端粒酶与肿瘤的发生发展

T L M A和端粒与细胞的永生有着密切的关系, 其中, 端粒具有保护染色体和防止染色体的降解以及融合或者重组的重要作用。TLMA主要是一种核糖核蛋白反转录酶, 能够有效的合成端粒。其中, TLMA主要是由酶蛋白质和RNA成份所组成的。在多数的正常体细胞中, TLMA能够有效的延长细胞的分裂, 从而有效的维持细胞的生成。因此, 生殖细胞和多数的细胞系以及肿瘤细胞的表现T L M A活性将直接的关系到其稳定性, 从而使得细胞能够永生[1]。因此, 本文对TLMA与肿瘤的发生进行深入的探究, 具体的分析如下。

1 TLMA的结构、功能的描述

TLMA主要是由核心与TLMA相关的蛋白组成。其中, 核心主要包括TLMA RNA与TLM A反转录酶。目前, 在临床研究中, 很多的物种中发现了TLM ARNA。其中, 人类TLMARNA模板主要是位于在3q26.3上, 且产物R NA的长度为450个碱基。并且T LMA主要是以TR作为模板, 并利用逆转录酶的活性进行延长端粒。而且在核酸的一级结构上, TR具有一定的种属差异, 而且TR是TLMA的重要组成部分。TLMA相关的蛋白主要是在纤毛虫TLMA中进行纯化而得到的, 而且与TLMARNA和单链端粒DNA发生交联。而且这种蛋白在种属间具有较高的保守性。TLMA反转录酶主要是采取TLMA阳性的细胞中得的表达, 而且在其他的细胞组织中不表达或者活性降低。TLMA的主要功能为有效的维持端粒的长度, 并进行有效的修复断裂的染色体末端。同时, 能够有效的纠正端粒合成过程中的错误, 并且有效的促进细胞的存活和抗应激, 提高细胞对病毒因子的耐受力[2]。

2 TLMA在细胞生长中的作用

临床资料显示, 在5 0种的正常人类体细胞中未测到有TLMA的活性, 而且在98.0%的细胞系细胞与90.0%的肿瘤细胞中均可检测到TLMA的活性。相关的资料显示, TLMA在小细胞癌组织中具有较好的表达, TLMA的活化与肺癌的发生有密切的联系[3], 且在一些动物模型以及人类非小细胞肺癌中T ERTmRNA和TLMA逆转录蛋白的过度表达和肺癌细胞有明显差异[4]

另外有资料研究显示[5], TLMA的活性和胃癌有着密切的关系, 多数的胃癌组织中能够测得T L MA的活性, 而在邻近的正常粘膜组织中检测的TLMA阳性率比较低。由此分析, TLMA在胃癌组织中也可大量的生长。而且临床中还有资料显示[6], 在慢性肝炎和肝硬变为肝癌的过程中其TLMA的阳性率也在不断的递增。进一步的说明, TLMA在肝癌组织中也可存在。在膀胱癌患者的组织中, TLMA的活性也在不断的增加。而且相关的数据显示, TLMA的激活可能和肿瘤的发生发展及恶性的程度增加过程有着联系。在肿瘤组织和术前膀胱冲洗液中, TLMA能够大量的存在, 而在正常的膀胱组织中检测到TLM A的活性较低。由此分析, TLMA在膀胱癌中生长。另外, 在临床中研究观察[7], 肾细胞癌患者中检测TLMA的活性均高于对照情况。由此分析, TLMA能够在肾细胞癌中大量的表达与生长。通过相关的资料分析, TLMA在肿瘤组织内能够大量的表达, 而在正常对照的组织中几乎不能够表达。

3 TLMA与肿瘤的关系

3.1 在肿瘤发展中的作用

TLMA在肿瘤中的活性明显的升高, 主要是进行有效的稳定肿瘤细胞严重的缩短, 将过度增值的细胞进行变为永生化。而且在临床研究中, TLMA的活性是众多肿瘤能够无限生长的重要途径。相关的资料显示, 肺癌手术患者中其TLMA的活性表达为80.0%, 而肝细胞肝癌患者中其TLMA的活性表达为84.8%, 在胃癌患者中其TLMA的活性表达为85.0%。相关研究发现肿瘤的发展过程中, 即便出现了端粒长度变短的情况, TLMA活性在一定程度上有所升高, 表明细胞在经过多次的分裂过程以后, 端粒缩短到一定的程度后可激活TLMA。处于这一时期细胞大部分已经死亡, 然而激活的TLMA可以造成部分细胞脱离死亡危象 (crisis) , 继而出现永生化 (immor ta l) 。由此分析, TLMA和癌细胞之间存在着比较特殊的关系与联系, 很有可能是激活肿瘤组织的重要基因, 永生化细胞株若出现分化过程, 将会影响T LMA的活性, 且TLMA活性出现可能不是细胞永生唯一条件, 引起细胞永生化的还有其他的途径, 例如免疫兴奋、环境因子等, 因而端粒酶成为治疗癌症的新方向[8]。

3.2 在肿瘤早期鉴别中的作用

由于TLMA的活化和相关的恶性肿瘤之间存在着密切的联系, 临床中常常可以将TLMA的活动作为诊断某些肿瘤的重要标志物。资料显示, 结肠多发腺瘤的检测中未见有TLMA的活性表达, 而在结肠癌中发现有TLMA的活性表达。在胃癌患者的癌组织中检测分析, TLMA的活性能够大量的表达, 且有多数的患者为早期肿瘤。同时, 临床中有资料显示, TLMA能够作为区分良性和恶性甲状腺滤泡肿瘤的重要诊断标志物, mi R-138在甲状腺乳头状癌 (P TC) 肿瘤中的低表达[9]。通过相关的文献显示, 在肝癌和胰腺癌以及乳腺癌与卵巢癌等的组织中, 均能够大量的检测TLMA的活性。因此, 在肿瘤的早期诊断过程中可将TLMA活性作为诊断的标志物, 特异性与敏感度均比较高[10]。

3.3 在肿瘤恶性程度、侵袭性判断的作用

资料显示, TLMA的活性和某些肿瘤恶性程度以及侵袭性均有一定的关系, 且呈现正相关性, TLMA的活性越高, 其肿瘤的恶性程度也比较高, 出现的侵袭也比较严重。TLMA的活化常常表现在晚期的浸润性肿瘤之中, 而且在有些早期的肿瘤中TLMA的活性表达比较低。但是在早期的肿瘤表达中, TLMA的活性能够有效的提示出现恶性发展的可能, 从而能够有效的预防。另外, TLMA的活性表达与肿瘤的侵袭性也具有一定的关系。出现有淋巴结转移的恶性肿瘤中其TLMA的活性表达率明显的高于无淋巴结转移的恶性肿瘤中其TLMA的活性表达率。进一步的分析, TLMA的活性表达率能够有效的判断恶性肿瘤的程度和侵袭性情况, TLMA的活性越高, 则表示恶性肿瘤的分化程度越高, 其侵袭也越强[11]。

3.4 在化疗中肿瘤耐药方面的作用

文蕾等[12]研究显示, 在多药耐药肿瘤细胞中其TLMA的线粒体转位也在不断的增加, 而且线粒体T L M A能够有效的发挥保护线粒体的重要作用。其中, 肿瘤细胞主要是通过TLM A的线粒体保护功能而进行抵抗凋亡。因此, T L MA酶很有可能是化疗中肿瘤耐药性的一个重要机制。而且临床中常常采取TLMA抑制剂进行治疗肿瘤的一种新方法。由于TLMA抑制剂治疗肿瘤处于发展的初级阶段, 在治疗中很有可能出现肿瘤耐药性反应的情况发生。一旦肿瘤细胞发生耐药反应, 其TLMA的活性将也发生较大的该变。反之, TLMA的活性发生改变, 很容易导致肿瘤耐药性反应的情况发生。相关的资料显示, 在TLMA的反义治疗过程中能够有效的帮助逆转录肿瘤细胞对化疗药物的耐药性反应。化疗中肿瘤耐药一直以来是治疗该病的重点, 有效的重视TLMA活性能够对该病治疗起到一定的作用, 降低肿瘤细胞的耐药性反应[13]。

4 TLMA与其他癌症因子的关系、作用

在成人的身体中, T L MA主要在增殖活跃的细胞中得到大量的表达, 常见的主要有干细胞和生殖细胞等。p53是身体内的一个重要的转录调控基因, 而且在正常的情况下p53的含量也处于不稳定的状况[14]。一旦应激DNA损伤激活时, 核内的p53含量也会大大的增加。一般的情况下, 端粒功能异常很有可能造成够应激DNA的双链断裂, 并且激活DNA损伤检查点, 从而激活p53的信号途径, 并有效的引发细胞的衰老。因此, T L M A的活性与p53因子之间具有紧密的联系, TLMA的缺失很容易引起p53的激活。同时, 可以起始细胞的衰老, 并有效地抑制肿瘤的发生发展[15]。

5 总结

TLMA一般在肿瘤的早期可以进行有效的表达, 临床中可以进行检测T L M A活性进行判断肿瘤情况。并且通过分析, T L M A的活性表达率与恶性肿瘤的程度有着密切的联系, 而且轻度与重度的恶性肿瘤组织中的TLMA活性比较具有明显的差异。而且在大多数正常体内细胞中TLMA的活性不表达。因此, 临床中可以通过检测TLMA的活性进行诊断肿瘤情况。

摘要：端粒酶 (telomerase, TLMA) 是基本的核蛋白的逆转录酶, 而且端粒能够在不同的物种细胞中进行保持染色体的稳定性与细胞的活性。在肿瘤组织中, TLMA是否能够正常的表达一直是医师们关注的重点。因此, 该文对TLMA与肿瘤的关系进行深入的探究, 从而明了TLMA与肿瘤发生、发展、判断及其他肿瘤因子间的关系, 具体的综述如下。

关键词：端粒酶 (TLMA) ,肿瘤发生,发展,判断,肿瘤因子

参考文献

[1] 陈玉华.TLMA与肿瘤的研究进展[J].黄石理工学院学报, 2010, 26 (4) :43-45.

[2] Zhu Limin, Xu Zhenye.Research progress of telomere telomerase and tumor[J].Journal of traditional Chinese medicine, 2006, 24 (2) :311-312.

[3] Lantuejoul S, Salon C, Soria JC, et al.Telomerase expression in lung preneoplasia and neoplasia[J].Int J Cancer, 2007, 120:1835–1841.

[4] Ignacio Fernandez-Garcia, Carlos Ortiz-de-Solorzano, Luis M.Montuenga.Telomeres and Telomerase in Lung Cancer[J].Path Way Of The Month, 2008, 3 (10) :1085-1088.

[5] Sun Ying, Zou Yaxue, Zheng Meizhu, et al.Research progress of telomere, telomerase and cell senescence and tumor (review) [J].Journal of Hebei Normal University of Science and Technology, 2007, 22 (2) :332-333.

[6] Yang Chunhua, Mao Lijun.Study progress in the treatment of telomerase and tumor[J].medical review, 2007, 22 (16) :443-445.

[7] Chen Bifang, Zhang Shuqin, Xu Huimin.Detection of telomerase activity in ovarian tumors diagnosis value[J].Journal of Soochow University (Medical Science Edition) , 2006, 33 (1) :34-35.

[8] Shay J W, Wright W E.Telomerase therapeutics for cancer:challenges andnew directions[J].Nat Rev Drug Discov, 2006, 5:577-584.

[9] Mitomo S, Maesawa C, Ogasawara S, et al.Downregulation of miR-138 isassociated with overexpression of humantelomerase reverse transcriptase protein inhuman anaplastic thyroid carcinoma celllines[J].Cancer Sci, 2008, 99:280-286.

[10] 马鹏程, 张石生, 万江厚, 等.TLMA活性检测在膀胱肿瘤早期诊断中的应用[J].中国肿瘤临床, 2006, 22 (2) :71-73.

[11] Zhu Limin, Xu Zhenye.Research progress of telomere telomerase and tumor[J].Journal of traditional Chinese medicine, 2006, 22 (2) :443-444.

[12] 文蕾, 凌贤龙, 周源.TLMA线粒体转位与肝癌细胞多药耐药的相关性研究[J].肿瘤, 2012, 2 (1) :56-57.

[13] 陈取, 赵力挽, 杜志成.TLMA抑制剂在恶性肿瘤治疗中的作用[J].中国实用医药, 2011, 22 (28) :563-564.

[14] Perera SA, Maser RS, Xia H, et al.Telomere dysfunction promotes genome instability and metastatic potential in a K-ras p53 mouse model of lung cancer[J].Carcinogenesis, 2008, 29:747–753.

[15] 张秀峰, 唐文如, 罗瑛.衰老或肿瘤:TLMA和p53的相互作用[J].综述, 2009, 31 (5) :451-456.