术前经髂内动脉介入化疗栓塞治疗Ⅰb2-Ⅱb期宫颈癌的临床研究

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤, 在全球女性恶性肿瘤中其发病率仅次于乳腺癌。近年来, 宫颈癌的发病率有增高和年轻化的趋势[1]。宫颈癌手术适应证主要为Ⅱa期及Ⅱa期以下, 其中巨块型肿瘤治愈率低、转移率高与盆腔复发密切相关[2]。因此, 针对局部晚期宫颈癌, 国内外有不少学者采用新辅助化疗 (neoadjuvant chemotherapy, NACT) 的治疗策略, 术前NACT可使巨块型肿瘤缩小, 降低肿瘤的临床分期[3], 使原来不能手术的患者获得手术机会, 可提高生存率, 改善预后[4～5]。本文回顾性分析我院2004年2月至2008年11月的54例Ⅰb2-Ⅱb期宫颈癌术前行动脉介入化疗的临床资料, 并与43例单纯手术的宫颈癌患者进行比较, 探讨经髂内动脉介入化疗栓塞的临床价值, 报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2002年2月至2008年11月在本院就诊的宫颈癌Ⅰb2-Ⅱb期患者97例, 符合国际妇产科联盟 (FIGO) 分期, 病理类型鳞癌72例, 腺癌25例。均为初次就诊, 未在外院行放疗、化疗和手术。其中术前介入化疗栓塞54例 (栓塞组) , 年龄33～69岁, Ⅰb218例, Ⅱa21例, Ⅱb15例;单纯手术43例 (对照组) , 年龄29～67岁, Ⅰb212例, Ⅱa18例, Ⅱb13例。术前围手术血常规、凝血功能、心、肝、肾、肺功能等检查均正常。2组患者年龄、肿瘤大小、组织学类型等差别无统计学意义, 具有可比性。

1.2 药物及仪器设备

卡铂600mg (山东齐鲁制药有限公司生产) , 5-FU1500mg (上海旭东海普药业有限公司生产) ;数字减影血管造影机 (DFP-60A, TOSHIBA公司) 。

1.3 介入方法

采用Seldinger’s技术, 局麻下经右侧股动脉穿刺插管, 透视下引入5F导管分别选择性插入双侧髂内动脉后行血管造影 (digital subtraction angiography, DSA) , 以了解子宫动脉开口、癌灶供血血管分布及侧支循环等情况, 再在导丝的辅助下超选择插至子宫动脉行化疗灌注, 两侧髂内动脉一次性注入顺铂 (DDP) 100mg、表阿霉素 (E-ADM) 50mg, 灌注化疗药物后, 再以明胶海绵颗粒栓塞子宫动脉主干水平以下分支血管。间隔2～3周再行下一个周期治疗, 每例患者均行1～2个周期的化疗, 其中1个周期者16例, 2个周期者38例。

1.4 介入术后处理

拔出导管后压迫穿刺点15min, 并用沙袋加压包扎6h, 以防穿刺部位出血, 形成血肿。穿刺侧下肢绝对制动6h, 平卧12h;留置导尿24h, 观察穿刺部位渗血情况、足背皮肤温度及足背动脉搏动情况。

1.5 手术情况及术后处理

栓塞组于化疗栓塞后2～3周后行宫颈癌根治手术, 方式为子宫广泛切除术+盆腔淋巴结清扫术。对照组择期行宫颈癌根治术。观察2组肿瘤切除率、术中出血量及临床疗效。2组患者术后均按其相应的适应证进行定期化疗或放疗。

1.6 疗效判定标准

参照国际抗癌联盟 (UICC) 疗效判定标准[6], 完全缓解 (CR) 及部分缓解 (PR) 为有效, 病情稳定 (SD) 及病情进展 (PD) 为无效。化疗期间每周2次检测血常规, 每周检测血生物化学指标, 观察化疗毒性反应并对症处理。术后每3个月随访1次, 包括妇科检查、阴道脱落细胞学检查及相关影像学检查。

1.7 统计学处理

计量资料以表示, 组间比较采用t检验。计数资料采用率表示, 比较采用χ2检验, 所有数据应用SPSS 11.5软件进行统计分析, 以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 栓塞组与对照组患者治疗结果比较

栓塞组54例均于介入治疗后2～3周行子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术, 手术成功率100%, 术中可见肿块与周围黏连较轻, 容易剥离, 出血较少, 手术时间2.5～3.5h, 出血量300～600mL, 术后膀胱功能恢复时间<15d, 术后病理检查各切缘及盆腔各组淋巴结均未见癌细胞。2组患者的手术时间、术中出血量、术后留置尿管时间、术中术后并发症、宫旁切缘残留、阴道切缘残留差异均无统计学意义 (P>0.05) , 结果见表1。

2.2 栓塞组与对照组治疗效果的近期及远期比较

栓塞组54例患者共行介入化疗54次。化疗后肿瘤明显缩小, 宫旁组织均有不同程度的变软或阴道浸润软化, 临床总有效 (CR+PR) 率为88.9% (48/54) , 见表2。

栓塞组与对照组病例均获得较完整随访资料, 2组1、3及5年的存活总例数及存活率比较见表3。

2.3 介入化疗的不良反应和并发症

常见的不良反应有恶心及食欲下降等胃肠道反应38例, 经对症处理2d后基本好转;白细胞计数下降4例, 经用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 治疗3d后恢复正常, 无严重并发症发生。

3 讨论

近20年来, 宫颈癌的发病率出现年轻化趋势, 其治疗原则虽然仍以手术和 (或) 放射治疗, 但局部进展期患者采用传统的治疗方法, 易出现肿瘤复发和转移。对于中晚期的宫颈癌患者, 传统的理论认为宫颈癌对化疗不敏感, 其主要治疗手段是手术和放疗[7]。近年来宫颈癌术前辅助化疗取得了较好的近期疗效, 得到了普遍认可。其意义在于: (1) 减小肿瘤体积和负荷, 提高手术的切除率及提高生存率[8]; (2) 消灭亚临床微转移灶, 尤其是抑制盆腔淋巴结转移, 降低复发率[9]。 (3) 应用术前动脉化疗可使临床分期降期, 分化降级, 从而使患者获得手术机会, 有利于提高患者的生存质量, 尤其在年轻的患者更为重要。FIGO推荐的处理模式之一:先期化疗之后再进行根治性子宫切除术加盆腔淋巴结清扫术[10]。

顺铂在宫颈癌化疗中显示出较高疗效。理论上通过介入技术进行两侧髂内动脉灌注抗癌药物, 可提高药物在肿瘤局部的浓度 (比同等剂量静脉用药高几倍) 。有研究提示, 动脉灌注后癌组织中即刻铂类浓度为外周血的2.8倍, 即刻至注药后20min的药时曲线下面积是静脉化疗的1.7倍[12]。在一项宫颈癌放化疗的荟萃分析中, Green等指出应用顺铂化疗可分别降低局部和远处复发的相对危险度40%和50%, 明显改善患者的生存率[11]。美国癌症研究所已将顺铂为基础的化疗列为局部晚期宫颈癌和早期高危宫颈癌的标准治疗[11]。

我们认为以顺铂为基础的髂内动脉灌注化疗加栓塞术应用于宫颈癌具有以下优越性: (1) 短期内消灭大量肿瘤细胞, 使肿块明显缩小, 对巨块型癌其价值更为明显[13], 栓塞后由于肿瘤周围组织变软水肿, 盆腔浸润减轻, 为手术一刨造了条件, 术中易操作, 肿瘤易于剥离、切除更彻底, 降低了手术难度, 提高肿瘤的切除率。本组治疗后无1例因瘤组织脱落而发生出血, Ib2～Ⅱb期所有患者均达到了手术治愈。 (2) 预防肿瘤细胞扩散:通过髂内动脉注入高浓度联合化疗药物, 既保证了药物较为集中的分布于整个盆腔, 又可以使肿瘤细胞生长和转移部位获得高浓度药物灌注, 可以最大限度遏制肿瘤细胞进一步转移扩散;能减少淋巴结和脉管内的亚临床转移灶, 降低影响宫颈癌预后的病理危险因素[14];栓塞也使术中出血减少, 手术野清晰, 并可控制术中癌细胞的播散和转移。

本组资料采用以顺铂为基础的髂内动脉灌注化疗加栓塞术治疗宫颈癌, 不仅最大程度减轻化疗全身反应, 且化疗药物直接进入肿瘤组织, 有效提高病变部位药物浓度, 最大程度发挥了抗肿瘤药物的治疗作用, 同期阻断了肿瘤的营养供应, 使肿瘤缺血、坏死、缩小直至消失, 1、3及5年生存率分别为100%、90.7%及72.2%, 其中3年和5年生存率较对照组明显提高, 治疗结果充分显示了这一方法的优越性。

本文回顾分析了本院54例Ⅰb2～Ⅱb期宫颈癌行新辅助动脉介入化疗的资料, 临床总有效率达88.9%, 与文献报道相似。54例患者均未发生与穿刺和插管有关的并发症, 化疗后最常见的反应是胃肠道反应如恶心、呕吐, 但程度均较轻。骨髓抑制多数亦为轻度。表明新辅助动脉介入化疗不但可行、有效, 而且化疗反应小, 易于被患者接受。应用新辅助动脉介入化疗可使临床分期降低, 从而使期别较晚的患者获得手术机会, 有利于提高患者的生存质量, 尤其是对年轻患者更为重要。局部控制率明显提高利于手术切净, 控制远处转移, 且设备简单, 易于推广, 有较大的应用前景。

注:与对照组比较, △P<0.05

摘要：目的 探讨Ⅰb2-Ⅱb期宫颈癌患者术前经髂内动脉介入化疗栓塞的临床应用价值。方法 54例宫颈癌Ⅰb2-Ⅱb期患者, 术前行超选择性插管化疗栓塞, 10～14d后行宫颈癌根治术, 分析其手术切除率、术中出血量及疗效, 并与43例单纯手术病人进行对照。结果 2组患者的手术时间、术中出血量、术后留置尿管时间、术中术后并发症、宫旁切缘残留、阴道切缘残留差异均无统计学意义 (P>0.05) 。化疗栓塞组临床总有效率为88.9%, 其3年和5年生存率分别为90.7%和72.2%, 明显高于对照组 (79.1%和46.5%) 。栓塞组常见的不良反应有恶心及食欲下降等胃肠道反应。无严重并发症发生。结论 Ⅰb2-Ⅱb宫颈癌术前行动脉介入化疗, 能缩小宫颈癌病灶, 提高手术切除率, 减少临床转移复发, 明显提高宫颈癌患者的生存率。

关键词：宫颈癌,血管造影术,化疗栓塞

参考文献

[1] Parkin DM, Pisani P, Ferlay J.Global cancer statistic[J].CA Cancer J Clin, 1999, 49 (1) :33～64.

[2] Kodama J, Seki N, Nakamura K, et al.Prognostic factors in patho-logic parametrium-positive patients with stage IB-IIB cervical cancer treated by radical surgery and adjuvant therapy[J].Gynecol Oncol, 2007, 105 (3) :757～761.

[3] Mandic A, Novakovic P, Mihajlovic O, et al.Clinical staging and histopathological findings after radical hysterectomy in FIGO stage IIB cervical cancer[J].J BUON, 2008, 13 (1) :51～54.

[4] 谢梦珍.经动脉新辅助化疗治疗宫颈癌24例临床观察[J].实用妇产科杂志, 2007, 23 (11) :696～697.

[5] 刘丽, 石红.宫颈癌15例术前新辅助化疗的临床应用[J].中国现代医药杂志, 2007, 9 (10) :16～18.

[6] 于月成, 汪海丹, 辛晓燕, 等.术前介入化疗治疗巨块型宫颈癌52例疗效分析[J].第四军医大学学报, 2004, 25 (6) :557～559.

[7] 曹泽毅.中华妇产科学 (下册) [M].第2版.北京:人民卫生出版社, 2004:2012～2081.

[8] Strecker EP, Heber R, Boos I, et a1.Preliminary experience with locoregional intraarterial chemotherapy of uterine cervical or en-dometrial cancer using the peripheral implantable port system (PIPs) :a feasibility study[J].Cardiovasc Intervent Radiol, 2003, 26 (2) :118.

[9] Sardi JE, Boixadera MA, Sardi JJ.Neoadjuvant chemotherapy in cer-vical cancer:A new trend[J].Curt Opin Obsmt Gynecol, 2005, 17 (1) :4347.

[10] Benedet JL, Bender H, Jones H3rd, et al.FIGO staging classifica-tions and clinical practice guidelines in the management of gyne-cologic cancers.FIGO Committee on Gynecologic Oncology[J].Int J Gynaecol Obstet, 2000, 70 (2) :209～262.

[11] Green JA, Kirwan JM, Tierney JF, et al.Survival and recurrence af-ter concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer of the uterine cervix:a systematic review and meta-analysis[J].Lancet, 2001, 358 (9284) :781～786.

[12] 陈春林, 谭道彩, 梁立治.动静脉灌注化疗子宫颈癌组织药物浓度的比较[J].中华妇产科杂志, 1995, 30 (5) :298.

[13] 王华英, 陆洪芬, 施达仁.巨块型宫颈癌术前介入化疗及预后相关因素分析[J].介入放射学杂志, 2002, 11 (6) :427～430.

[14] Yamakawa Y, Fujimura M, Hidaka T, et al.Neoadjuvant intra-arte-rial infusion chemotherapy in patients with stageⅠB2-ⅢB cervi-cal cancer[J].Gynecol Oncol, 2000, 77 (2) :264～270.