头孢合成废水（精选八篇）
头孢合成废水 篇1
本工作采用浸渍法制备了负载型Mn/γ-Al2O3催化剂, 利用该催化剂与臭氧构成催化臭氧氧化体系。以某制药厂的头孢合成废水二级出水为研究对象, 对制备条件和工艺条件进行了优化, 考察了废水的处理效果, 以期为同类制药废水的达标排放提供技术参考。
1 实验部分
1.1 废水来源及水质
废水:某制药厂头孢合成废水处理站二级出水。该处理站采用“水解酸化+A/O”工艺。废水水质:p H 7.2~7.5, COD 220~250 mg/L, BOD58~10 mg/L, ρ (氨氮) 10~12 mg/L, 色度60~70倍, BOD5/COD 0.03。
1.2 试剂和仪器
Mn (NO3) 2, Ni (NO3) 2, Fe (NO3) 3, Cu (NO3) 2, γ-Al2O3:分析纯。实验用水为蒸馏水。
CF-G-3-010J型臭氧发生器:青岛国林有限公司;DELTA 320型p H计:梅特勒-多利托仪器有限公司;AB204-E型电子天平:北京联博永通科技有限公司;G8023CSL-K3型微波密封消解仪:北京瑞利分析仪器公司;722E型可见分光光度计:上海光谱仪器有限公司。S-4800-I型扫描电子显微镜:日本Hitachi公司;Mili-Q型纯水器:美国Millipore公司。
1.3 实验方法
1.3.1 催化剂的制备
将γ-Al2O3在p H=4的稀硫酸中浸泡24 h, 以蒸馏水洗涤至中性, 置于蒸馏水中煮沸3次, 再用蒸馏水洗涤至中性, 最后置于90℃烘箱中烘干2 h, 制得实验用γ-Al2O3载体。
为确定浸渍液种类, 分别配制0.05 mol/L的Mn (NO3) 2溶液、Ni (NO3) 2溶液、Fe (NO3) 3溶液、Cu (NO3) 2溶液, 将γ-Al2O3载体分别置于其中, 浸渍24 h, 过滤除去上清液, 置于90℃烘箱中烘干2 h, 再于马弗炉中500℃下焙烧2 h, 制得Mn/γ-Al2O3, Ni/γ-Al2O3, Fe/γ-Al2O3和Cu/γ-Al2O3催化剂。
选择Mn (NO3) 2溶液为活性组分浸渍液, 采用正交实验对催化剂的制备条件进行优化。
1.3.2 催化臭氧氧化
用H2SO4和Na OH调节废水p H, 将一定量催化剂和500 m L废水置于反应器中, 以一定流量通入臭氧, 在恒定搅拌转速 (20 r/min) 下, 反应一段时间后, 取样测定。
1.4 分析方法
采用p H计测定废水p H;采用重铬酸钾法测定废水COD[18];采用稀释倍数法测定废水色度[18];采用稀释接种法测定废水BOD5[18];采用纳氏试剂法测定废水ρ (氨氮) [18];采用碘量法测定废水中的臭氧质量浓度, 计算臭氧通量[19]。
采用扫描电子显微镜观察载体和催化剂的微观形貌。
2 结果与讨论
2.1 催化剂制备条件的优化
2.1.1 浸渍液种类
在反应时间为30 min、废水p H为9.0、臭氧通量为3.5 mg/min、催化剂加入量为4 g/L的条件下, 浸渍液种类对COD去除率的影响见图1。
由图1可见:Mn/γ-Al2O3, Ni/γ-Al2O3, Fe/γ-Al2O3, Cu/γ-Al2O 4种催化剂的COD去除率依次为39%, 31%, 35%, 36%, Mn/γ-Al2O3对废水COD的去除效果最好。因此, 选择Mn (NO3) 2溶液为活性组分浸渍液。
2.1.2 正交实验结果
在反应时间为30 min、废水p H为9.0、臭氧通量为3.5 mg/min、催化剂加入量为4 g/L的条件下, 以COD去除率为考察指标, 采用正交实验对以Mn (NO3) 2溶液为活性组分浸渍液的催化剂的制备条件进行优化。正交实验因素水平见表1, 正交实验结果见表2。
由表2可见, 在选定的参数范围内, 最优方案为A3B3C2D1, 即Mn/γ-Al2O3催化剂的最佳制备条件为:浸渍液浓度0.10 mol/L、浸渍时间9 h、焙烧温度400℃、焙烧时间2 h。选择最佳制备条件下制得的Mn/γ-Al2O3催化剂进行以下实验。
2.1.3 SEM表征结果
γ-Al2O3载体 (a) 和Mn/γ-Al2O3催化剂 (b) 的SEM照片见图2。由图2可见, γ-Al2O3载体表面比较光滑, 而负载催化剂的载体表面明显有一层涂层, 且可以看到锰氧化物的晶粒, 说明锰氧化物已负载在γ-Al2O3载体上。
2.2 不同氧化法的COD去除效果
在废水p H为9.0、臭氧通量为3.5 mg/min、催化剂加入量为4 g/L的条件下, 不同氧化法的COD去除率见图3。由图3可见:Mn/γ-Al2O3催化臭氧氧化对废水的处理效果优于单纯臭氧氧化, 如反应30 min时, 单纯臭氧氧化的COD去除率为22%, 而Mn/γ-Al2O3催化臭氧氧化的COD去除率为39%。
2.3 催化臭氧氧化工艺条件的优化
2.3.1 反应时间
在废水p H为9.0、臭氧通量为3.5 mg/min、催化剂加入量为4 g/L的条件下, 反应时间对COD去除效果的影响见图4。由图4可见, 反应时间越长, COD去除效果越好。这是因为, 随反应时间的延长, 废水中臭氧浓度增大, 且分解产生的·OH增多。但超过30 min后, COD去除率提高不明显, 并逐步趋于稳定。反应时间越长, 能源消耗越大, 相应运行成本增加。综合考虑, 确定反应时间为30 min。
2.3.2 废水p H
在反应时间为30 min、臭氧通量为3.5 mg/min、催化剂加入量为4 g/L的条件下, 废水p H对COD去除效果的影响见图5。由图5可见:当废水p H为3时, COD去除率仅为15%;随p H的增大, COD去除率明显提高, 当p H=9.0时, COD去除率达到39%, 增加了24个百分点;当p H>9.0时, COD去除率变化不明显。这可能是因为, 臭氧在反应过程中始终存在氧化有机物及自身分解两个反应, 而溶液p H对臭氧反应有重要影响。在酸性条件下以臭氧自身氧化为主, 而在碱性条件下OH-会促进臭氧分解产生氧化能力极强且无选择性的·OH。在碱性环境和催化剂存在的条件下, ·OH产生速率提高、数量增加, 臭氧氧化反应效率提高, COD去除率增大;但p H过高时, ·OH会发生猝灭反应, 导致COD去除率提高不明显。综合考虑, 确定废水p H为9.0。
2.3.3 臭氧通量
在反应时间为30 min、初始p H为9.0、催化剂加入量为4 g/L的条件下, 臭氧通量对COD去除效果的影响见图6。
由图6可见:随臭氧通量的增加, COD去除率增大;当臭氧通量为4.6 mg/min时, COD去除率达到44%;之后继续增加臭氧通量, COD去除率变化不大。这可能是因为:在臭氧通量较低时, 臭氧通量增加会提高液相臭氧浓度, 促进·OH生成, 从而有利于反应的进行, 致使废水COD去除率增大;但臭氧通量过大时, 臭氧也可与·OH等有效物质相互作用使反应速率降低, 且会导致气泡增大和运动加快, 臭氧在废水中的停留时间和与污染物的接触时间均缩短, 导致臭氧利用率降低, COD去除率无明显提高。综合考虑, 确定臭氧通量为4.6 mg/min。
2.3.4 催化剂加入量
在反应时间为30 min、废水p H为9.0、臭氧通量为4.6 mg/min的条件下, 催化剂加入量对COD去除效果的影响见图7。由图7可见:随催化剂加入量的增加, COD去除率增大;当催化剂加入量为5 g/L时, COD去除率达到53%, 出水COD为118 mg/L, 满足GB 21904—2008《化学合成类制药工业水污染物排放标准》[20]的要求;之后继续增加催化剂加入量, COD去除率提高不明显。说明催化剂在一定范围内对臭氧氧化产生较好的催化作用。综合考虑, 确定催化剂加入量为5 g/L。
2.4 Mn/γ-Al2O3催化臭氧氧化处理效果
为进一步考察处理效果的稳定性, 分别采集了3批水样进行平行实验。选择最佳制备条件下制得的Mn/γ-Al2O3催化剂, 在最佳催化臭氧氧化工艺条件下, 处理后出水的COD、BOD5、ρ (氨氮) 和色度分别为115~118 mg/L, 5~7 mg/L, 7~9 mg/L和3~5倍, 平均去除率分别为53%, 30%, 33%和93%, 出水水质满足GB 21904—2008的要求。
3 结论
a) 通过正交实验, 得到Mn/γ-Al2O3催化剂制备的最佳制备条件为:浸渍液浓度0.10 mol/L、浸渍时间9 h、焙烧温度400℃、焙烧时间2 h。
b) 在反应时间为30 min、废水p H为9.0、臭氧通量为4.6 mg/min、催化剂加入量为5 g/L的条件下, Mn/γ-Al2O3催化臭氧氧化处理后出水的COD、BOD5、ρ (氨氮) 和色度分别为115~118 mg/L, 5~7 mg/L, 7~9 mg/L和3~5倍, 平均去除率分别为53%, 30%, 33%和93%, 出水水质满足GB21904—2008的要求。
头孢抗生素制药废水处理工程设计 篇2
针对头孢类抗生素产品生产废水高浓度、高氨氮、高盐分的`特点,采用混凝、气浮、吹脱和蒸发等方法加强废水的预处理,然后采用A2/O工艺进行生化处理,最后采用BAF工艺进行强化处理.经检验,出水水质可达<上海污水综合排放标准>(DB 31/199-)二级标准.
作 者：赵艳 赵英武 陈晗 Zhao Yan Zhao Ying-wu Chen Han 作者单位：赵艳,Zhao Yan(同济大学环境科学与工程学院,上海,92)
赵英武,Zhao Ying-wu(上海天成环境保护有限公司,上海,200063)
陈晗,Chen Han(江苏省南通市环境监察支队,南通,226006)
头孢克肟的合成研究 篇3
关于头孢克肟的合成研究已经有诸多报道,以7-ACA为原料,在强碱性条件下水解、氯化,然后在酸性条件下脱除邻羟基苯亚胺侧链保护基,得到7-AVCA的二苯甲酯,与水杨醛缩合后经过水解、酯化、氯化等反应制得;以2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羟亚胺基乙酸为原料,与对硝基苄溴,溴乙酸叔丁酯反应水解而得到。这些方法普遍存在一些不足,主要表现在:
1)苯并噻唑叔丁基活性酯的价格昂贵;
2)合成过程中采用大量的强酸性物质进行水解,设备腐蚀性大,反应条件较为苛刻,且需要以1的酸式盐进行结晶提纯,分离难度较大;
3)合成路线长,操作繁杂,三废量大,收率不稳定等。
本研究以头孢克肟活性甲酯和7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸以乙酸乙酯取代传统的四氢呋喃、丙酮等充当溶剂,进行酰化反应得到头孢克肟酯,然后再经过水解反应得到头孢克肟,溶液经结晶、过滤、烘干后得到头孢克肟成品。这种方法既减少了溶剂的使用种类,又便于溶剂的回收再利用,对除去巯基苯并噻唑等反应副产物也是有利的。
1 实验部分
1.1 实验用仪器和试剂
岛津UV-2540紫外分光光度仪,日本;Nicolet IR200傅里叶变换红外光谱仪,Thermo Nicolet公司,美国;Agilent1100(HPLC)高效液相色谱分析仪,Agilent公司,美国;Hypersil2ODS柱(4.6m m×250 m m,5μm),大连依利特;梅特勒V20水分测定仪。
实验所用试剂除7-AVCA和头孢克肟活性甲酯(自制,含量97.6%)外,其他试剂均为市售分析纯试剂。
1.2 实验过程
1.2.1 头孢克肟活性酯的制备
在250m L四口烧瓶中加入乙酸乙酯100m L、水25m L,在缓慢搅拌下,加入10 g 7-AVCA和20 g头孢克肟活性甲酯,然后降温至10℃左右,采取滴加的方式加入5g三乙胺与10 m L乙酸乙酯预混液,滴加时间控制在1h左右,然后搅拌作用下恒温反应,反应10h后取水层样对7-AVCA的残留量进行检测,当残留量低于0.5%后反应停止,反应如(1)所示。
然后,加水50m L后搅拌40min,进行静置分层,取出水层。乙酸乙酯层用5%的氯化钠水溶液50m L进行萃取,并将萃取后的水层和一次水层合并。在水层中添加活性炭4 g、保险粉1 g和EDTA0.2 g对水层进行脱色,搅拌1h后,滤去溶液中的活性炭等固体颗粒,所得滤液在室温下用盐酸调节pH值至2.6左右,此时就会析出头孢克肟酯,在冰水浴中降温至5℃搅拌1h,静置1h,抽滤洗涤得到头孢克肟活性酯,然后在35℃下真空干燥。
1.2.2头孢克肟的制备
在500m L三口烧瓶中投入制得的头孢克肟活性酯,加3%的碳酸氢钠水溶液,搅拌溶解头孢克肟活性酯,然后降温至0℃左右,快速滴加0℃6%的氢氧化钠水溶液,滴加完成后水解5min,反应如(2)所示。得到的溶液用盐酸调pH值至5.0左右,加乙酸乙酯150 m L后搅拌30min进行萃取,静置分层后取出水层,加活性炭3g、保险粉0.4g和EDTA0.2 g进行脱色,过滤溶液中的固体颗粒,并用水洗涤滤饼。然后在所得的滤液中加入50m L乙醇和130m L异丙醇,升温至室温,用盐酸调pH值至2.6左右进行结晶操作,结晶30min后,用冰水缓慢降温至5℃继续结晶2 h,得到头孢克肟的结晶液,静置3 h后真空抽滤,滤饼用甲醇水1∶5的混合溶液50m L洗涤,最后将滤饼放入真空干燥器进行干燥,得到的类白色结晶性粉末,对粉末进行红外光谱及液相色谱分析,确定其结构及纯度。
1.3 结果与讨论
所得类白色结晶性粉末用Nicolet IR200傅里叶变换红外光谱仪进行测定其红外光谱,峰值如下:3291 1770 1718 1665 1046。用Agile nt1100(HPLC)高效液相色谱分析仪进行纯度检测,检测条件如下:紫外检测波长λ=254nm;色谱柱Hypersil2ODS柱(4.6 mm×250mm,5μm);进样量10μL;流速0.6m L/min;流动相0.25‰的氢氧化四丁基氨溶液,用稀磷酸调节pH值至6.5,取此溶液300m L,加入乙腈100 m L,摇匀作为流动相;溶剂pH7.0的磷酸盐缓冲液,分析得到其头孢克肟纯度大于99%,杂质的质量分数小于0.2%,符合中国药典要求。用梅特勒V20水分测定仪分析产品含水10.7%,总收率93.4%。
采用该方法合成头孢克肟与文献相比,操作简化,收率提高,同时用更为便宜的乙酸乙酯作为溶剂,减少了溶剂的使用种类,降低了溶剂分离的难度和成本,提高了头孢克肟活性酯及头孢克肟的质量,降低了杂质的含量,具有很好的市场开发前景。
摘要：采用头孢克肟活性甲酯和7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸(7-AVCA)在三乙胺催化下经酰化反应得到了头孢克肟酯,同时在碱性条件下经水解酸化得到头孢克肟。文章利用了价格更为便宜、且易于回收的乙酸乙酯代替了四氢呋喃、丙酮等充当反应溶剂,取得了良好的实验效果,其收率高于93%。
关键词：头孢克肟,抗生素,合成
参考文献
[1]丁金富,张诗海.头孢克肟原料药的生产,应用与市场[J].化工中间体,2003.
[2]付德才,刘立英等.头孢克肟的合成工艺研究[J].中国抗生素杂志,2010.
[3]Parthasaradhi R B,Rathnakar R K,Raji R R,et al.An improved process forthe preparation of cefixime[P].WO,2006/103686,2006.
[4]陈亮,任红阳等.头孢克肟的合成[J].中国医药工业杂志,2011.
头孢合成废水 篇4
关键词：头孢类抗生素,厌氧,缺氧,好氧,废水处理
抗生素生产废水是一类高浓度、含多种难降解有机物和生物毒性物质的有机废水。欧美等国从20世纪40年代生产青霉素时就开始处理其废水,但一直未能有良好的解决办法[1]。20世纪70年代起,发达国家将大宗常规药物生产向发展中国家转移,因此我国开始了有关抗生素生产废水处理技术的研究与应用。与其他抗生素相比,头孢类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、副作用小等特点,在抗感染类药品市场中占据重要地位。头孢类抗生素的生产是采用微生物发酵法得到头孢菌素,再采用化学合成进行中间体、原料药的生产,由此产生的合成废水具有COD高、成分复杂、可生化性差等特点。
1 头孢类抗生素生产废水的污染现状与特征
1.1 头孢类抗生素生产废水污染现状
(1)头孢类抗生素关键生产技术取得突破进展,但以高能耗、重污染为代价,环境治理压力增大。各制药厂生产工艺差异显著,废水水质水量变化大,对于高盐、难生物降解废水并没有良好的解决方法。
(2)头孢类抗生素生产企业规模不同,大型企业拥有资金和技术优势,走在环保治理前列。而中小企业因规模较小、产业结构及效益均不够理想,难以筹集到污染治理基金,由于监管困难,筹集的资金也难以专款专用,面临技术和经济双重困难。
(3)头孢类抗生素生产废水的防治以末端治理为主,清洁生产推行缓慢。目前国内头孢类抗生素制药企业技术创新能力弱,高附加值的制剂生产基本上为仿制药,产业调整缓慢,并不能通过工艺改进有效减少污染物排放。
1.2 头孢类抗生素生产废水来源与特征
国内头孢类抗生素工业主要着重于低附加值的原料药、中间体的生产,生产过程原材料投入量大,产率低,废弃物产生量大。在生产链上,主要涉及到基础原料、头孢类抗生素中间体、头孢类抗生素原料药及制剂的生产,由此产生的高浓度废水主要为发酵废水、化学合成废水,其他制剂废水及混合废水(冷却循环水、生活污水等)属于易生物降解的低浓度废水。基础原料主要通过生物发酵获得,发酵生产的一般工艺流程和排污节点如图1[2]所示,主要污染环节是发酵液的提取结晶过程。在头孢类抗生素中间体、原料药及制剂的生产过程中则主要是采用化学反应、溶解-结晶、杀菌消毒等步骤获得最终的产品,废水中含有二甲基甲酰胺(DMF)、
2 头孢类抗生素废水处理技术
2.1 物化处理技术
(1)絮凝沉淀。发酵废母液含大量菌丝体,采用絮凝剂可去除大量悬浮物(SS),并可在一定程度上降低COD。刘明华等[3]以改良木质素絮凝剂处理SS为690 mg/L的发酵废水,去除率最大可达96.7%;该法的缺点是,产生大量的化学污泥,且一般的絮凝剂去除率不高。合成高效的复合絮凝剂是未来的发展方向。
(2)铁炭内电解法。该法是在废水中投入铁屑与炭粒,形成无数微小原电池,发生氧化还原反应,同时产生Fe2+和Fe3+,形成胶体产生絮凝沉淀效果。陈婷婷等[4]和迟娟等[5]采用内电解法分别对头孢类抗生素合成废水和发酵废水进行了实验,均可有效去除COD,提高可生化性;但在实际工程中如何防止铁屑板结以及如何稳定控制工艺条件需要进一步研究。
(3)高级氧化技术。该法通过产生的羟基自由基与废水组分发生强氧化反应,使难生物降解物质发生结构改变,有效提高废水可生化性。在均相反应中,Balcioglu等[6]采用O3-H2O2氧化技术处理中低浓度废水,重点在于去除废水中微量头孢类抗生素残留物,保证饮用地表水安全。Martinez等[7]以Fenton试剂处理COD达32 600 mg/L的合成废水,在适当的反应条件下,COD去除率可达到56.4%,验证了高级氧化技术作为高浓度废水前处理工艺的可能性。在非均相体系,程沧沧等[8]以TiO2为催化剂,低压汞灯为光源,采用Fenton试剂,处理硝基苯废水,取得较好效果。但高级氧化技术降解高浓废水所需氧化剂量较大,经济性成为工程应用瓶颈。
(4)膜分离技术。膜技术因其在处理抗生素废水的同时可回收废水中的有用物质而受到重视。Li等[9]以反渗透-纳滤(RO-NF)系统处理土霉素废水,COD可从10 000 mg/L降低到200 mg/L,而土霉素回收率超过了60%。但若将膜技术应用在附加值较低的青霉素、头孢菌素发酵回收工艺中,则成本太高。
2.2 生物处理技术
(1)好氧处理法。20世纪70年代,传统活性污泥法已成为发达国家制药厂普遍采用的废水处理方法[10]。头孢类抗生素废水好氧处理工艺及参数见表1。由表1可见,活性污泥法、SBR及变形工艺(循环活性污泥法CASS等)、生物接触氧化法在工程实例中多有应用,但SBR在污泥膨胀的控制上须进一步研究。Inizan等[11]对好氧颗粒污泥在SBR中的形成进行了研究,发现好氧颗粒污泥的形成与丝状菌的结构和磷沉降有关。而接触氧化法兼具生物膜与活性污泥的优点,选择适宜的填料,具有良好的处理效果。MBR工艺具有超长的污泥龄和较高的污泥浓度,对于难生化降解物质有更好的驯化效果,反应器内微环境更利于脱氮除磷。但在工程应用中,膜污染控制参数及清洗手段还需探讨。
(2)厌氧处理法。好氧法较低的容积负荷和污泥浓度难以承受COD达10 000 mg/L以上的废水,对该类废水采用厌氧法更适宜。头孢类抗生素废水厌氧处理工艺及参数见表2。由表2可见,上流式厌氧污泥床(UASB)是较成熟的厌氧处理技术,颗粒污泥的形成,大大提高了处理效率。根据厌氧发酵两阶段,着重研究了厌氧折流反应器(ABR)酸化阶段的控制方法及对高硫酸盐头孢类抗生素废水的去除效果[23]。此外厌氧复合床(UBF)、膨胀污泥床(EGSB)、厌氧填充床[24]等经过实验研究后有所应用。厌氧处理工艺在处理高浓度抗生素废水领域应用广泛,但需开展厌氧毒性分析及毒性物质对厌氧过程的抑制等方面的研究,优化厌氧发酵工艺参数。
(3)厌氧(缺氧)一好氧组合工艺。采用单一生物处理已无法满足排放标准,大多数头孢类抗生素企业均采用厌氧(缺氧)一好氧组合工艺,以求达到更优质的处理效果。头孢类抗生素废水组合处理工艺的工程应用情况见表3。组合工艺应用的关键不仅在于单个工艺自身参数确定,还在于整个系统的有机结合。而头孢类抗生素废水中的高浓度硫酸盐对产甲烷菌有明显的抑制作用,且发酵后剩余的主要是难降解有机物,导致后续好氧处理难度增加。因此,近来研究者尝试采用水解酸化取代厌氧发酵,将复杂的不溶性有机物转化为简单的溶解性有机物,提高废水的可生化性。但对于水解酸化的水解途径、开环途径等至今仍不明确,检测手段和分析方法仍有待改进。在实验研究中,新型组合工艺仍在不断尝试,国内研究者希望将MBR与其他工艺相结合,应用到高浓度的头孢废水处理中[32],而在国外MBR只是用于去除废水中残留的头孢类抗生素药品,以消除此类痕量有机物对环境的影响[33],因此MBR处理头孢类抗生素生产废水的效果还需要实例来证明。
注:所列工艺在前处理或后续处理大都采用了物理化学方法。1) AADR为抗生素活性降解器。
3 进一步对策建议
(1)末端治理并不能从根本上解决头孢类抗生素废水的污染问题,需要从源头控制污染物的排放和流失,推行循环经济、清洁生产,进行产业结构调整。在这个过程中,需要从全企业的角度对物料平衡、水平衡进行全面评估,进行污染源调查,找出物料流失、资源浪费、废物产生的主要原因,并建立对清洁生产方案评价的体系,切实推行循环经济的实施。
(2) GB21904—2008《制药工业水污染物排放标准》的实施,使众多与头孢类抗生素生产相关的企业,在污水治理上困难重重。在现有处理技术发展状况下,较多企业并不能完全达到排放要求,因此在实行新标准的过程中,需要逐步引导、加强规范,加大对中小企业的监督力度,以合理的步骤实现达标排放,促进污水处理工艺的发展。
(3)对头孢类抗生素生产废水的处理,通常采用物化法对高浓度废水进行前处理,再与低浓度废水混合,进入生化处理单元。但是整个处理流程仍是一个“黑箱”模型,因此能否借助仪器分析手段认知废水组成,并采用分子生物学技术,从微生物群落结构特征认知反应器的降解机理,成为研究热点[42]。
4 结语
头孢呋辛合成工艺的优化研究 篇5
关键词：头孢呋辛钠,头孢呋辛酸,7-ACA,合成
头孢呋辛 (cefuroxime) 产生于英国, 1975年, Glaxo公司率先研制出第二代半合成头孢菌素, 即头孢呋辛, 头孢呋辛开始在临床医学中开始发挥着重要的作用。头孢呋辛为广谱抗生素, 针对于革兰氏阴性细菌及革兰氏阳性细菌, 头孢呋辛通过抑制患者细菌细胞壁, 使其难以合成, 或者使患者细菌细胞壁出现破坏及缺陷, 使菌体死亡, 从而达到抗菌的目的。
目前, 头孢呋辛在临床医学中有着广泛的应用, 其可用于泌尿生殖系统、骨骼、呼吸道、关节、软组织以及五官等多种疾病的感染或者术后感染的治疗中, 且具有显著的疗效。头孢呋辛从1975年上市以来, 一直为国际畅销药物之一, 是临床医学中主要的抗感染药物。
1 头孢呋辛的合成途径
头孢呋辛钠的合成有多条路线, 其原料主要为7-ACA, 通常先制成关键中间体3-脱乙酰基-7-氨基-头孢烷酸 (3-deacetyl-7-amino-cephalosporinacid, DACA) , 之后再通过相关途径获得产品, 一般需经过两个途径。
第一, 由7-DA CA C3-位羟甲基转换为氨甲酰氧甲基 (3-amino carbonyl ox ymethy l-7-aminocephalospo rin acid, AM ACA) , 同时选择于C7-位处引入相关的侧链化合物[顺式]-2-[2-呋喃基]-2-[甲氧亚氨基]乙酸 ([Z]-2 (2-fury l) -2- (metho xy imino) -acetic acid, SM IFA) , 由此获得头孢呋辛酸, 之后再通过相关的成盐剂反应制, 获取头孢呋辛钠。
第二, 选择7-DACA的C7-位, 将其引入侧链SMIFA, 取得3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸 (3-decarbamoyl cefurox ime, DCCF) , 之后选择3-位的羟基, 将其转换为氨甲酰氧甲基。由此取得头孢呋辛酸, 成盐结束后, 即可获取头孢呋辛钠。
2 头孢呋辛合成工艺的优化
2.1 所需试剂与仪器
所需的试剂主要为:[顺式]-2-[2-呋喃基]-2-[甲氧亚氨基], 为浙江永宁药厂生产, 其浓度必须大于98.00%;7-ACA, 其浓度必须大于95.00%, 其余试剂皆为工业级或者市售CP级。运用到的仪器主要有:BRUKERAC-P300核磁共振仪及CARLO-ERBA1106元素分析仪。
2.2 主要的合成方法
2.2.1 化合物DCCF的制备
选择68.00g的[顺式]-2-[2-呋喃基]-2-[甲氧亚氨基]乙酸, 将其置于一定量的CH2Cl2中, 同时需添加相关的化学试剂A, 将其置入冰浴进行搅拌, 冷至5℃, 之后再添加化合物B, 其质量通常选择122.6g, 使温度出现上升的趋势, 一般需上升到12℃, 使反应液慢慢转清, 通常需反应半个小时, 后进行冷却备用。在制备好的反应液中添加一定量的7-ACA, 同时添加79ml左右的Et3N, 使其继续反应, 当反应液慢慢转清后, 即可进行搅拌, 一般需搅拌半个小时以上, 之后可以选择适量的水与Na OH依次进行提取, 并合并水相, 当炭出现脱色, 即可滤去相关的炭渣, 同时需进行水洗, 水洗后必须保留相关水相。
将一定量的乙醇加入保留的水相中, 使溶液醇浓度保持在20%, 选择冰盐将其进行冷却, 其温度应控制在-10℃, 之后可缓慢地添加适量的Na OH, Na OH浓度应控制在20%, 反应液则应控制在-10℃左右实施水解, 同时采取TLC监控终点。反应完毕后, 可选择适量的水对上述水解液进行稀释, 保持醇浓度于10%左右, 同时添加2mol/LHCl, 对p H值为2.0的酸化结晶进行调制, 并进行过滤及真空干燥等多种措施, 获取104g的化合物DCCF, 其收率可达81.87%, 同时, 其HPLC归一法纯度可超过98%。
2.2.2 头孢呋辛酸的制备
选择一定量的DCCF, 并将其置于THF中, THF容量约为120ml, 当温度在-20℃时, 需添加适量的Cl SO2NCO/THF, 待冷至-15℃时, 即可进行搅拌, 时间约为半个小时, 同时可添加冰块45g, 在冰完全溶解后, 可添加Na HCO3/H2O34g, 其容量为100ml, p H出现相应的变化, 从极酸转为6.5, 溶液也慢慢变清。选择EA将上述溶液清洗3次, 同时需保留水相, 添加小部分的活性炭进行搅拌及过滤, 选择适量的水清洗滤渣, 同时合并洗液及滤液。选择2mol的LHCl对水相实施酸化, 直至析出结晶, 方可结束酸化, 并进行半个小时的搅拌处理, 搅拌结束后继续进行酸化, 直至p H值在2.0~2.5之内, 选择冰浴给予冷却, 其温度应控制在5℃以下, 半个小时后即可滤出晶体, 通过室温风干后, 再经过低温真空干燥直至恒重, 即可获取28.2g的头孢呋辛酸, 其收率为84.5%, 同时, 其HPLC归一法纯度可超过98%。
2.2.3 头孢呋辛钠的制备
选择一定量的头孢呋辛酸, 并将其置入含水丙酮中, 含水丙酮的容量可选择200ml, 溶解结束后, 添加适量的活性炭, 以达到脱色除菌的目的, 选择丙酮对炭渣进行清洗, 同时需合并滤洗液, 慢慢添加84ml的异辛酸钠/丙酮液, 其浓度为10%, 时间约为1h, 并进行10分钟的搅拌, 选择冰浴给予冷却, 其温度应控制在5℃左右, 即可成功滤出晶体。选择丙酮进行洗涤, 将p H控制在6.0左右, 真空干燥时, 其温度不得超过40℃。真空干燥后即可获取20.6g的头孢呋辛钠, 收率为91.1%, 同时, 其HPLC归一法纯度可超过86.0%。
3 结语
参照相关的文献报道, C-7缩合与C3位脱乙酰基的收率为76.0%及80.0%, 两步的总收率约在61.0%左右。本文通过相关的工艺优化, 不仅可以减少头孢呋辛的合成步骤, 而且可以最大限度地提高收率, 无论是7-ACA, 还是3-去氨甲酰基头孢呋辛, 其收率都可达到81.8%, 而HPLC归一法测定纯度则可达到98%以上。
参考文献
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头孢噻肟酸的THF合成工艺探索 篇6
头孢噻肟酸是临床上应用广泛的头孢噻肟钠的主要原料, 头孢噻肟酸的合成目前流行用活性酯方法。常用AE-活性酯和7-ACA在有机碱条件下合成,如下:
1.1 沉淀颗粒的大小,主要由聚集速度和定向速度相对大小所决定
聚集速度,构晶离子聚集成晶核,进一步成长为沉淀微粒,沉淀微粒进一步聚集成聚集体,这一过程的速度,称为聚集速度。聚集速度主要由沉淀时的条件所决定,其中最重要的是溶液中生成沉淀物质的过饱和度。聚集速度于溶液的过饱和度成正比,于所生成沉淀的溶解度成反比。
定向速度,在聚集的同时,构晶离子在沉淀微粒上按一定顺序排列于晶格内,晶体就继续长大,这种定向排列的速度称为定向速度。定向速度主要决定于沉淀的性质。一般极性强的盐,如BaSO4等,具有较大的定向排列速度,所以常生成晶型沉淀[1]。
在沉淀过程中,如果聚集速度大,而定向速度小,则生成的晶核数较多,却来不及进行晶格排列,得到的是疏松的聚集体,也就是无定形沉淀。如果定向速度大于聚集速度,则构晶离子在自己的晶核上有足够时间进行晶格排列,则得到颗粒较大的晶型沉淀。
1.2 晶形沉淀的沉淀条件
应在适当稀的溶液中进行沉淀。这样溶液的相对过饱和度不大,容易得到大颗粒晶形沉淀。这样的沉淀易过滤,洗涤。同时晶粒大,比表面小,吸附作用小。溶液稀时杂质浓度小,共沉淀现象减少,有利于沉淀纯净。
在热溶液中进行沉淀。这样既可提高沉淀的溶解度,减小相对过饱和度,以便得到大颗粒沉淀;又可减少沉淀对杂质的吸附,有利于得到纯净的沉淀。但对于热溶液中S较大的沉淀,应放冷后再过滤,以减少溶解的损失[2]。
应在不断搅拌下缓慢滴加沉淀剂。这样可防止局部过浓现象,保持沉淀不论在整体或局部溶液中的过饱和度不致过高,使得到的沉淀颗粒较大而且纯净。沉淀反应完毕后让其陈化。沉淀析出后,与母液共同放置一段时间,这一过程称为陈化。陈化过程能使细小结晶溶解而粗大的结晶更加长大,最后使沉淀颗粒变大。这是因为具有较大比表面的细小结晶的溶解度比具有细小比表面的粗大结晶的溶解度大。同时,原来被小晶体吸附或包藏的杂质,也可因进入溶液而减少。
2 实验部分
2.1 仪器
电热套,爱博特科技公司;50 mL三颈烧瓶,上海雅东玻璃制品有限公司;pH计,上海力琼电子有限公司;温度计,杭州美尼特公司;电动搅拌器,天津市恒奥科技发展有限公司;真空干燥机,常州市豪龙干燥设备有限公司;SHZ-3型水循环真空泵,淄博海宝真空设备有限公司。
2.2 试剂
AE-活性酯(工业级),山东金城医药化工股份有限公司;7-ACA(工业级),武汉驰飞化工原料厂;异丙醇(工业级),广州俱辉化工公司;丙酮(工业级),深圳金盛昌化工公司;二甲基乙酰胺(DMA)(工业级),浙江江山化工股份有限公司;浓盐酸(工业级),广州冠耀化工有限公司;纯化水,实验室制备[3]。
2.3 实验方法
在250 mL三颈烧瓶中加入二甲基乙酰胺13 mL,THF及水适量,搅拌片刻,加入20 g 7-ACA,搅拌至溶液由白色到棕红色,既7-ACA溶解,加入27 g AE-活性酯,控温在20 ℃以下.溶清后,再反应1.5 h,抽滤除去没反应的杂质,以浓盐酸:水=1:1 配成的溶液滴定。pH至4.5时,加入晶种,养晶0.5 h后,再缓慢滴加盐酸溶液至pH为2.9。调整搅拌速度,养晶1 h,使晶体进一步析出和长大。抽滤,用丙酮洗涤两次。于真空干燥器中,25 ℃干燥1 h,得头孢噻肟酸干品[4]。
3 结果与讨论
3.1 溶媒不同比例的影响
注: 重量收率:用头孢噻肟酸干品与7-ACA的比值称为重量收率,直接反映成本。 色泽:药典规定头孢噻肟酸干品的色泽小于五号,内部标准更严格小于三号。晶体质量:干燥后呈颗粒状较好;粉末状较差。均匀度:干燥后易粉碎,轻敲无明显分层较好。溶清速度:加入AE-活性酯后<30 min溶清好;>30 min,<60 min较好;>60 min差。
通过不断的改变溶媒的比例对产率的影响进行实验,得到的结果由表1可以知道THF:水=30:20 时,产率较高,但所得的产品晶型不好,流动性较差,不利于分装及进一步做成头孢噻肟钠。这需要进一步研究改善晶型,以适应大规模工业生产[5]。出现这样的情况主要原因是THF超强的溶解能力, 可与水混溶、在常温常压下有较小粘稠度的有机液体.在酸的环境下聚合成链状的聚四氢呋喃,聚合结晶的速度过快,时间短。因此不利于晶型的聚合,得到的晶体质量差。
3.2 异丙醇对晶型影响
由表1可知当水:THF 的比例增大时虽然产率可以提高,但是晶型不是很好,需要加入异丙醇来调整晶型,这需要确定一个合适的量。
通过改变异丙醇不同比例含量时对晶型的影响进行实验设计,从表2可知异丙醇/水/THF为10/20/30时,晶型能够符合生产要求,收率也较高[6]。其主要原因是在溶媒体系中加入异丙醇,增加溶媒的溶解度,降低溶液中生成沉淀物质的过饱和度,能显著的减慢体系的聚集速度,以使晶体有足够的时间生长。但是过量的异丙醇会使产品溶解在溶媒中,降低产率。
3.3 目前使用投产二氯甲烷工艺
根据实验设计使用二氯甲烷和THF所得含量进行对比,不难发现THF得到的产量明显高于二氯甲烷。其主要原因是二氯甲烷微溶于水(溶于约50倍的水),水含量过高不利于反应物溶解与反应的进行,收率偏低。但是目前THF的价格是二氯甲烷的三倍,但综合起来分析THF工艺还是明显优于二氯甲烷,但是THF比二氯甲烷难回收,对环境的污染较二氯甲烷大[7]。
3.4 热溶媒对晶型的影响
按照试验方法操作,选择不同的温度溶媒进行反应,实验结果见表4。由表4可知,热溶媒得的重量收率不变的同时,晶型质量颗粒均匀,而降温后得到的是粉末。其主要是热溶液可提高沉淀的溶解度,减小相对过饱和度,以便得到大颗粒沉淀;又可减少聚合物的形成,有利于得到纯净的结晶。
4 结 论
(1)使用THF工艺代替二氯甲烷工艺是完全可行的,THF工艺所得的产品不仅晶型好,色泽洁白,而且纯度含量比二氯甲烷稳定,更重要的是含量很高。只要提高THF的回收率及防护好对人和环境的毒害和污染,THF工艺还是可行的[8]。
(2)异丙醇可以明显改善头孢噻肟酸的晶型,也明显降低产量,但还是有应用价值的。它最重要是通过增加溶媒的溶解度,降低溶液中生成沉淀物质的过饱和度,减慢聚集速度来影响晶型的。另一方面,通过降低溶液的黏度,增加定向速度,使构晶离子在沉淀微粒上按一定顺序排列于晶格内的速度增加,晶体就长大得快,形成定形晶体。
(3)在热溶液中进行沉淀析晶。可以非常明显的提高晶型质量,合用异丙醇可进一步稳定晶型,增加可控性。这是因为热溶液可提高沉淀的溶解度,减小相对过饱和度,以便得到大颗粒沉淀;又可减少聚合物的形成,有利于得到纯净的结晶。且并不降低产率[9]。
总之,在THF工艺代替二氯甲烷工艺上,从以上四个表的数据可以看出产率、晶型质量优于传统的合成工艺。故采用THF工艺代替二氯甲烷合成头孢噻肟酸具有可行性。
参考文献
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[8]陈文华,郭丽梅.制药技术[M].北京:化学工业出版社;2003:68-72.
关于头孢唑肟钠的合成工艺的探讨 篇7
1 仪器设备
磨口三颈瓶、磨口四颈瓶、分液漏斗、酸度计、层析柱、量筒、温度计、电动搅拌器、电子天平、烧杯、G4沙氏漏斗、真空泵、搅拌桨和偏光显微镜等。
2 操作过程
2.1 头孢唑肟酸的制备
试验过程:在20-25℃条件下, 将7-ANCA加到异丙醇中, 搅拌5分钟后, 再加入AE-活性酯, 搅拌均匀, 滴加三乙胺, 反应液澄清后, 继续反应1h。反应液用纯化水提取三次, 提取液 (水层) 用异丙醇洗两次, 水层中加入活性炭, 搅拌反应15分钟, 过滤, 滤液采用Al2O3柱层析后水层中加入丙酮, 在10-15℃滴加3N盐酸, 结晶液浑浊时养晶30分钟, 继续加酸调节PH值至2.0-2.5。在5～8℃下, 搅拌结晶1h后过滤, 用乙酸乙酯洗涤, 40℃下干燥, 得到白色结晶性粉末。 (重量收率:158-168%)
质量标准:色级:<5#含量:≥90%水分:<2%
2.2 头孢唑肟钠的制备
试验过程:将头孢唑肟酸20.0g加入注射用水60ml, 在20～25℃下加入无水乙酸钠搅拌至溶液澄清, 加活性炭搅拌脱色30分钟, 过滤, 用注射用水洗炭饼, 滤液中加丙酮至结晶析出, 慢搅拌养晶1h, 继续加丙酮至总量1800ml, 大约加50～60分钟, 降温至10～15℃, 搅拌结晶反应1h, 抽滤, 滤饼用丙酮洗两次抽干后, 40℃真空干燥得白色结晶性粉末。 (重量收率:80-84%)
质量标准:色级:≤5#含量:≥88%相关物质总和:<1%水分:<8%
2.3 试验结果
经过试验发现各项质量标准均达到要求。试验结果 (见表1、2) :
3 正交试验
通过试验, 走通了头孢唑肟钠的合成工艺, 且各项指标均达到标准。但要实现工业化生产, 还有一系列的问题, 如结晶温度、溶媒滴加速度、搅拌速度等因素均对收率及晶型产生一定的影响。在生产过程中, 准确控制这三个参数, 以保证得到最高的收率的前提下取得最好的晶型, 是要重点研究的。为了便于考察这些参数, 引入了正交试验。
3.1 正交试验:对这三个参数分别进行试验,
并按正交试验所得的数据, 选出晶型状态最佳的工艺参数。
正交试验各因素水平汇总表: (见表3)
正交试验数据表:L9 (34) 实验: (见表4)
结果分析:在对各因素进行正交试验后, 把数据进行整理, 计算出极差值和综合平均值。上表包括试验数据、极差值和综合平均值。数据可看出, 搅拌速度的极差值最大的, 它对收率和晶型的影响最大, 根据极差值排序, 结晶温度影响次之, 最后是溶媒滴加速度的影响。在上表中, 虽然2号试验的收率最高, 但是, 不能说明2号试验中的因素是最优工艺参数, 应对综合平均值比较, 确定最优工艺参数, 生产出质量最好的晶型。
3.2 最优工艺参数选取
对试验中影响收率及晶型状态的因素逐个分析, 根据对数据的分析, 选取最优工艺参数。
3.3 检验所选取的工艺参数
通过以上数据的分析, A1B3C1为最优工艺参数, 是理论上的最优工艺参数, 还应在实际生产中检验。所以, 选择这三个最优工艺参数进行生产, 即结晶温度10-15℃, 溶媒滴加速度30ml/min, 搅拌速度30-22-30转/分。
在生产中进行了两批试验。 (见表5)
结果表明:因为使用更换轴密封, 由硅化石墨变为合金钢材质后的机器进行工业生产, 杜绝了搅拌速度由慢变快, 轴密封摩擦产生黑色异物, 影响质量的现象出现。实现产品收率合格, 澄明度符合标准。头孢唑肟钠实现了工业化生产。
结论:经过实践, 走通了头孢唑肟钠的合成工艺, 实现了工业化生产。在试验过程中, 遇到的一些问题和影响生产的一些因素进行了分析和解决。结果表明, 按选取的工艺参数进行试验、生产, 可以提高产品质量, 增加收率, 晶型好, 成本低。
参考文献
[1]应用生物统计[M].北京:科学出版社
头孢克肟侧链活性酯的合成 篇8
关键词：头孢克肟,侧链,研究
头孢克肟为第三代口服头孢菌素, 中文别名世伏素细粒, 英文别名Cefnixime、Oroken, 化学名为7-[[ (2-氨基4-噻唑基) (羧甲氧基) 亚胺]-乙酰基]氨基-3-乙烯基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂二环[4, 2, 0]-2-辛烯-2-羧酸。头孢克肟为白色至淡黄色结晶性粉末, 易溶于甲醇, 几不溶于水。头孢克肟由日本藤泽 (Fujisawa) 公司开发, 在40多个国家上市。头孢克肟适用于肾盂肾炎、膀胱炎、猩红热、中耳炎等。本文对头孢克肟侧链活性酯的合成进行研究并对其含量进行测定。
1 仪器与试剂
1.1 仪器:
AT-550色谱柱恒温箱 (天津奥特赛恩斯仪器有限公司) ;LC-5500型高效液相色谱仪 (北京东西分析仪器有限公司) ;FA电子分析天平 (上海舜宇恒平科学仪器有限公司) ;GMK-910T数字温度计 (北京中仪远大自动化技术有限公司) ;SL-D超声波清洗机 (南京顺流仪器有限公司) ;奥豪斯STARTER 300便携式p H计 (奥豪斯仪器 (上海) 有限公司) ;Chemvak无油真空泵 (北京桑翌实验仪器研究所) ;TG16MW小型台式高速离心机 (湖南赫西离心机仪器有限公司) ;WP-UP-Ⅱ-30分析型实验室专用超纯水机 (四川沃特尔水处理设备有限公司) ;OST 20 digital顶置式搅拌器 (上海洽姆仪器科技有限公司) 、FZG-4真空干燥箱 (南京神威制药设备有限公司) 。
1.2 色谱柱:奥特赛恩斯C18色谱柱 (250mm×4.6mm, 5μm) (天津市科器高新技术有限公司) 。
1.3 试药:
二氯甲烷 (上海德正化工有限公司) 、三乙胺 (天津星马克化学试剂厂) 、二甲亚砜 (上海德正化工有限公司) 、氯乙酸叔丁酯 (嘉兴市精博化学品有限公司) 、溴乙酸叔丁酯 (上海德正化工有限公司) 、三苯基磷 (嘉兴市精博化学品有限公司) 、盐酸 (武汉利天科技仪器有限公司) 、色谱级乙腈 (北京九和永泰科技有限公司) 、色谱级三乙胺 (北京九和永泰科技有限公司) 、色谱级磷酸二氢铵 (北京九和永泰科技有限公司) 、色谱级甲醇 (北京九和永泰科技有限公司) 。
2 色谱条件
依据查阅文献及考查的结果, 确定色谱条件如下。色谱柱为奥特赛恩斯C18色谱柱 (8μm, 7.8×300mm) ;乙腈-0.04%磷酸二氢铵溶液-三乙胺 (25:75:0.1) 为流动相, 流速0.9m L·min-1;柱温:35℃;检测波长为254nm。理论板数按头孢克肟峰计算应不得低于2000。
3 工艺设计
本文参照文献, 采用用碘乙酸叔丁酯对去甲基氨噻肟酸乙酯进行醚化, 在有机碱三乙胺存在下与促进剂DM缩合时以二氯甲烷作溶剂进行反应[1,2,3,4]。现有合成头孢克肟侧链活性硫酯工艺为将中间体醚化产物, 用碱性甲醇中水解, 乙酸乙酯萃取, 酸化水层得到头孢克肟侧链酸头孢克肟侧链酸, 有Ⅳ一甲基吗啉存在下与促进剂双二巯基苯并噻唑 (DM) , 进行缩合得到头孢克肟侧链酸活性酯头孢克肟侧链活性硫酯[5,6,7,8]。
4 醚化产物
将碘乙酸叔丁酯滴加到反应完全的去甲基氨噻肟酸乙酯、无水K2CO3和二甲亚砜悬浮液中室温搅拌8.5小时。搅拌液倒入水中, 加入硫代硫酸钠, 搅拌1.5小时后冷藏于0℃12小时, 过滤, 得滤饼。将滤饼先水洗1次, 再50%甲醇洗涤2次, 低温真空干燥, 得醚化产物。
5 头孢克肟侧链酸
将上步产物加入到50℃碱性甲醇溶液中, 保温搅拌八小时, 在室温条件下加入0.1mol HCL调至PH为6.0, 过滤, 再用0.1mol HCL调至PH为2.0。将溶液冷藏至0℃12小时, 过滤。将滤饼水洗涤后加入乙腈中, 室温搅拌2.0小时, 过滤, 滤饼低温真空干燥, 得头孢克肟侧链酸。
6 头孢克肟侧链活性硫酯
将头孢克肟侧链酸缓缓加入到混合均匀的三苯基磷、促进剂DM、三乙胺和二氯甲烷中, 室温搅拌6小时。搅拌后置于0℃冷藏6小时, 再置于-15℃冷冻3小时。-10℃以下过滤, 将滤饼用少量二氯甲烷和乙醚洗涤, 常温减压干燥, 得头孢克肟侧链活性硫酯。
7 讨论
本试验对头孢克肟侧链酸合成过程中滤饼洗涤溶剂进行了考察, 分别采用乙腈、氯仿、二氯甲烷, 以乙腈最高, 所以选择乙腈。本试验对头孢克肟侧链活性硫酯合成过程中促进剂进行了考察, 分别采用促进剂DM、促进剂CZ、不使用促进剂进行实验, 以促进剂DM最高, 所以选择促进剂DM。本试验对头孢克肟侧链活性酯含量测定中的流动相进行了考察。根据参考文献, 分别考察乙腈-0.04%磷酸二氢铵溶液-三乙胺 (25:75:0.1) , 乙腈-0.04%磷酸二氢铵溶液-三乙胺 (20:80:0.1) , 甲醇-水-磷酸 (47∶43∶0.1) 不同比例的流动相, 结果以乙腈-0.04%磷酸二氢铵溶液-三乙胺 (25:75:0.1) 为流动相, 供试品各峰分离效果最好, 故选用乙腈-0.04%磷酸二氢铵溶液-三乙胺 (25:75:0.1) 为流动相。本试验对头孢克肟侧链活性酯含量测定中的检测波长进行了考察。制备头孢克肟侧链活性酯对照品稀释液照紫外-可见分光光度法 (中国药典2010版一部附录ⅤA) , 于190~900nm波长范围内进行全波长光谱扫描, 记录吸收光谱。在254nm处有最大吸收峰, 故选用254nm为检测波长。本试验测定方法准确、重现性好;本工艺路线操作简便, 成本低, 反应时间短, 适合工业生产。
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