头孢地尼特定杂质的研究与制备

2022-09-10

头孢地尼是第三代抗菌素产品, 通过影响细菌细胞壁的形成实现治疗目的。产品主要制剂有胶囊剂、颗粒剂、分散片等, 近年, 出现了较高溶解性的头孢地尼钠化合物, 其向注射剂发展的可能性很大。该药由日本藤泽公司原研, 1991年首次在日本上市, 1997年12月美国上市, 2001年获准在中国上市。该药抗菌谱广、临床疗效高、过敏反应少、药物稳定性高;与头孢克肟、头孢丙烯等药物相比, 对葡萄球菌的抗菌活性更强, 对β—内酰胺酶更稳定。头孢地尼在引进国内后一直是安全用药的优选产品, 广泛应用于儿童抗生素产品。

目前, 头孢地尼产品的杂质控制在中国药典标准中有关物质项下, 所列出的控制指标有最大单个杂质、总杂质、E-异构体杂质。而USP标准中在有关物质控制方面采用先定性分析杂质, 后取校正因子计算杂质量。中国药典则没有对各单个杂质进行其他控制。纵观国内原料厂家, 存在质量不均匀, 有优有劣的态势。这和头孢地尼有关物质中杂质对照品的制备方法和研究的不完善有很大关系。本文针对其特定杂质C的制备和分析进行了论述。

1 讨论与研究

目前头孢地尼合成路线是由7-AVCA和活性侧链经过缩合反应得到产品, 头孢地尼杂质C的主体结构, 则是由7-AVCA母核去掉3位的乙烯基后的结构构成。因此, 使用化合物7-ADCA和侧链活性酯进行缩合反应, 碱化脱除保护基, 调节酸碱度结晶得到目标头孢地尼杂质C。根据母核7-ADCA结构特点, 制备过程降低了四氢呋喃的使用。同时, 针对由于溶解性好, 目标物很难从水中析晶得到的问题, 将反应体系缩减至三分之一后进行制备, 并在结晶液中加入丙酮, 结晶温度升高至30℃, 最终得到纯净的结晶。

2 仪器与试剂

RW20数字搅拌器;分析天平;Agilent1260色谱仪;梅特勒FE20p H检测仪。甲醇、乙腈由Merck公司提供;二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、丙酮等其它试剂选用化学纯试剂。7-ADCA选用华北制药河北华民药业有限责任公司产品;头孢地尼活性新酯选用浙江华方药业有限责任公司的产品。

3 制备过程

四氢呋喃300ml中, 加入头孢地尼活性新酯 (CAEM) 9.8g, 7-ADCA5g, 水25ml, 三乙胺2.6g, 在15~20℃反应6h。向反应液加入二氯甲烷200ml, 搅拌分相。将水层的p H调整为8~9, 其中加入碳酸钾溶液18ml, 氯化铵3.5g, 搅拌反应十分钟。体系升温至30℃, 向其中加入丙酮25ml。调节p H至1.5, 得到固体。降温至10℃养晶半小时过滤, 得到白色固体3.82g。收率76.4%, 反应收率较高。

4 检测分析

按照中国药典2010版收载的头孢地尼有关物质检定法, 检测产物纯度为99.7%, 可以作为对照品标定和使用。使用自制样品分别进行紫外吸收光谱、溴化钾法红外吸收光谱、元素测定、HNMR和CNMR核磁共振谱等的检测。样品元素数据显示 (元素组成/样品平均值%/理论值%) :N, 18.28, 18.27;C, 40.73, 40.72;S, 16.71, 16.73;H, 3.40, 3.42。

结合样品质谱检测结果, 与样品与理论值383.4一致。通过结构解析, 头孢地尼杂质C为 (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-氨基噻唑-4-基) -2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基-5-硫杂-1-氮杂双环[4, 2, 0]辛-2-烯-2-羧酸, 分子式为C13H13N5O5S2, 分子量为383.4。