小剂量利妥昔单抗在治疗系统性红斑狼疮中的作用分析

系统性红斑狼疮 (Systemic Lupus Erythematosus, SLE) 是一种临床表现有多器官、多系统损害的慢性系统性自身免疫病, 其病因未明, 发病机制复杂, B细胞在其中发挥重要作用。传统的治疗方法是以糖皮质激素和细胞毒药物为主, 对部分难治性、重症SLE患者疗效不佳。B细胞清除治疗是近年新兴的自身免疫病靶向治疗手段[1], 利妥昔单抗 (Rituximab, RTX) 可以特异性结合于B细胞膜表面的CD20抗原, 通过抗体依赖细胞介导或补体介导的细胞毒作用、诱导凋亡等途径使B细胞被清除, 而达到免疫抑制的效果[2]。为探讨小剂量利妥昔单抗 (RTX) 治疗系统性红斑狼疮 (SLE) 的疗效及安全性, 该研究使用小剂量RTX对该院2012年4—10月期间收治的27例SLE患者进行治疗, 初步评估其疗效和安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为该院风湿内科住院的27例SLE患者, 均符合1997年美国风湿病学会 (ACR) 推荐的SLE诊断分类标准。纳入研究的SLE, 包括5例神经精神狼疮 (NPSLE) , 14例狼疮肾炎 (LN) , 8例免疫性血小板减少性紫癜 (ITP) , 其中男5例, 女22例;年龄15~50岁, 病程2个月~7年。所有患者用RTX前均有严重的、活动性发作病史, 传统的泼尼松及细胞毒药物治疗效果不佳。

1.2 方法

RTX用法为静脉滴注100 mg/次, 1次/周, 连续使用4周。每次给药前静脉推注甲泼尼龙40 mg。合并用药主要包括糖皮质激素 (视病情调整用量) 和/或其他细胞毒药物。对患者进行临床症状及体征, 血、尿常规, 肝肾功能, 红细胞沉降率, 体液免疫和自身抗体的检查。全部患者在用药前后定期 (0、1、2、3、6、12个月, 或随访终点) 采用BILAG和SLEDAI积分进行评分。外周血B细胞水平采用流式细胞术检测CD19+B细胞。

1.3 疗效判断

随访终点行疗效评价。临床完全缓解:肾功能恢复正常, 尿蛋白消失, 狼疮肾炎活动控制或精神神经症状消失, 或血小板、红细胞、白细胞恢复到正常范围, SLEDAI评分<5分。临床部分缓解:上述临床症状得到控制, 尿蛋白<3 g/d, SLEDAI评分5~14分。临床无效:症状仍未控制或加重、死亡、退出, SLEDAI评分>14分[3,4]。

1.4 统计方法

应用SPSS17.0统计学软件进行统计学分析, 计量资料用均数±标准差 (±s) 表示, 组间比较采用t检验。

2 结果

2.1 临床疗效

该组27例患者有1例LN患者在治疗第3周发生严重肺部感染, 只行2次的RTX治疗, 其余患者均完成4周的RTX输注。随访时间:2~16个月。在随访终点, 完全缓解13例, 占48.1% (NPSLE3例, LN 7例, ITP3例) , 部分缓解9例, 占33.3% (NPSLE 1例, LN 3例, ITP 5例) , 无效5例占18.5% (NPSLE 1例, LN 4例) 。用药前后BILAG和SLEDAI积分比较整体明显下降, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。见表1。

2.2 外周B淋巴细胞含量的变化

25例患者接受了外周血B细胞水平检测, 治疗前25例患者B细胞数多数正常, 少数稍高于或低于正常范围 (120~380×106/L) , 首剂RTX治疗后2月, B细胞清除率达92% (B细胞<10×106/L为B细胞清除) 。25例患者在10~14月复查时18例B细胞重建, 恢复正常水平, 7例病情复发。

2.3 不良反应

有1例患者在第一次RTX输注过程中发生寒战和发热, 给予甲强龙输注后缓解, 其他患者耐受良好, 无不良反应发生。随访中3例患者合并感染, 其中1例在治疗后3周时发生严重肺部感染, 为细菌和曲霉菌合并感染, 经积极抗感染和呼吸机治疗痊愈。1例在治疗第6月发生单纯疱疹, 在门诊予阿昔洛韦治疗可缓解, 1例在治疗第10个月发生急性肾盂肾炎, 住院抗炎治疗后痊愈。

3 讨论

系统性红斑狼疮传统常规治疗首选肾上腺皮质激素和免疫抑制剂, 虽然在控制病情、阻止疾病发展中有明显作用, 但其不良反应大, 且对部分患者疗效不佳。目前, 国外报道应用RTX治疗SLE的研究日渐增多, 其有效性和安全性得到大多数的肯定。国内却罕见报道, 仅有的报道病例数也很少, 且安全性较差[3]。国外文献报道了小剂量RTX (100 mg/周, 连续4周) 治疗AITP, 取得较好疗效, 但不良反应明显减少。故我们亦选用小剂量RTX联合免疫抑制剂这一治疗方案。该研究的27例使用RTX的患者, 均为传统方法难以起效的难治性重症SLE, 包括了国外报道较集中的NPSLE, LN和ITP三类亚型。

对27例SLE的临床治疗和随访发现, 使用RTX后, LN患者有10例尿蛋白均有明显改善;血浆Cr和BUN升高者用药后5~6个月恢复正常。ITP患者3例血小板均升至正常, 5例升至80×109/L以上。NPSLE患者有4例精神神经症状基本控制。治疗前后由SLEDAI和BILAG评分显示的疾病活动度降低差异有统计学意义 (P<0.05) 。至随访终点, 临床完全缓解, 部分缓解和无效分别占总例数的48.1%, 33.3%和18.5%, 显示了较好的总体疗效。该研究结果显示, RTX对SLE能够有效地缓解病情, 改善实验室指标, 降低疾病的活动性。

在治疗过程中, 3例患者发生了感染, 或许是潜在的疾病及先前用药的影响。原因为:3例患者在治疗前都接受了大量的激素及免疫抑制剂的治疗, 加之疾病本身容易感染;1例患者接受RTX治疗前已曾多次发生单纯疱疹病毒感染, 而另1例第10个月感染时复查B细胞已重建。于第3周发生严重肺部感染的患者为难治性LN, 采用的是RTX合并大剂量激素以及环磷酰胺治疗方案, 使患者的B细胞、T细胞均受到明显抑制。这提示我们对处于B细胞耗竭期间合并应用针对T淋巴细胞免疫抑制剂的患者, RTX及合并用药的剂量需要调整, 同时应严密随诊, 警惕感染的发生。但从总体上看, 小剂量RTX在治疗难治性SLE中的安全性还是较好的, 而联用细胞毒药物时需警惕继发感染问题。

既往研究发现RTX治疗2个月时, B细胞的清除率达高峰[5]。该研究中, 在两个月时B细胞的清除率达92%, 说明小剂量的RTX对B细胞的清除率是肯定的。然而, 随着时间的推移, B细胞重建。Merrill等[6]使用RTX治疗中至重度肾外受累SLE的大型随机双盲对照研究结果显示, RTX和安慰剂在预防或延缓中至重度SLE复发上差异无统计学意义。该研究中在14个月内复查的25例患者, 11例B细胞重建, 且7例复发, 可见RTX治疗SLE的疾病复发仍是一个主要问题。然而, 许多学者仍坚持认为RTX不失为顽固性SLE的药物选择[7]。此外, 尽管研究终点结果为阴性, 在分析发生SLE重度复发时, RTX组仍优于安慰剂组。

综上, RTX作为一种新型生物制剂, 小剂量使用对SLE的疗效显著, 安全性较好, 但对于它的用量用法、作用机制、疗效、复发以及安全性等方面, 还需要更多大样本的随机双盲对照研究来探索和证实, 期望以最小的剂量, 合适的周期, 达到缓解及减少复发的目的。

摘要：目的 探讨小剂量利妥昔单抗 (RTX) 治疗系统性红斑狼疮 (SLE) 的疗效及安全性, 为传统治疗不能耐受和疗效不佳者提供新的治疗途径。方法 对该院收治的27例抗对传统方法治疗效果不佳的SLE患者, 给予静脉滴注RTX100 mg, 使用4次, 同时依病情联用糖皮质激素和/或其他细胞毒药物。采用英国狼疮评估小组 (BILAG) 和SLE疾病活动指数 (SLEDAI) 积分对病情进行评估, 观察疗效和监测不良反应。结果 27例使用RTX的SLE患者, 至随访终点临床完全缓解、部分缓解和无效分别占总例数的48.1%, 33.3%和18.5%, BILAG和SLEDAI明显改善, 差异有统计学意义。研究期间共发生3例感染, 其中只有1例为严重感染。结论 小剂量利妥昔单抗对传统方法治疗效果不佳的SLE效果显著, 安全性较好, 但与细胞毒药物联用时需警惕继发严重感染。

关键词：利妥昔单抗,系统性红斑狼疮,治疗效果,不良反应

参考文献

[1] Levesque MC, Clair EW St.B cell directed therapies for autoimmune disease and correlates of disease response and relapse[J].J Allergy Clin Immunol, 2008 (1) :13-21.

[2] Virgolini L, Marzocchi V.Rituximab in autoimmune disease[J].Biom Pharma, 2004 (58) :299-309.

[3] 樊贞瑜, 蔡宇波, 顾越英, 等.利妥昔单抗治疗难治性重症系统性红斑狼疮的临床初步观察[J].中国药物与临床, 2009, 9 (8) :675-678.

[4] 王新云, 王学彬.成功抢救27例狼疮危象患者的治疗分析[J].中国学术电子期刊杂志, 2013:119-121.

[5] Looner RJ, Anolik JH, Campbell D, et al.B Cell Depletion as a Novel Treatment for Systemic Lupus Erythematosus[J].Arthritis Rheum, 2004 (50) :2580-2589.

[6] Merrill J, Buyon J, Furie R, et al.Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER) [J].Lupus, 2011 (20) :709-716.

[7] Coca A, Anolik JH.Two negative randomized controlled trials in lupus:now what F1000[J].Med Rep, 2009 (1) :28.