[摘要]处方是中医药临床辨证施治的智慧结晶，同时也是中成药二次开发的基础。对处方进行深入研究有助于了解其药效物质基础、药理作用机制，是中药现代化的重要保障。目前，尚未有关于中成药二次开发中处方基础研究的方法与体系的系统论述。今天小编为大家推荐《疾病结构理论论文(精选3篇)》仅供参考，希望能够帮助到大家。
疾病结构理论论文 篇1：
利用布鲁纳结构理论提高少数民族地区生物化学教学效果
[摘要] 生物化学作为我院农、牧、林等专业的专业基础课，课程学习难度大，教学效果很难保障。本文针对生物化学的知识结构特点和我院学生的学习特点，从布鲁纳学科结构理论的应用、通过发现式学习学会解决身边的问题及体验成功、爱好学习等几方面探讨布鲁纳结构教学理论在提高生物化学教学效果方面的应用。
[关键词] 布鲁纳结构理论 生物化学 教学效果
生物化学是我院动物科学、动物医学、草学、园艺、园林、食品科学、生物技术等专业的专业基础课，我院学生来源复杂，有区内的藏族、汉族；区外的汉族，有本科班、专科班。不同的基础教育条件使他们的知识基础差异很大，生物化学课程的学习又有很大难度，针对这种现象，改进教学方法，提高教学效果是任课教师面临的严峻挑战。本人在该课程教学过程中，应用布鲁纳的结构教学关于学习方法、学习方式、学科结构等理论，在系统讲授的同时，指导学生学会自学和理论联系实际，使教学效果有了明显提升。
1 生物化学的学科特点
1．1研究范围广生物化学的研究范围涉及整个生物界。生物化学涉及生物的生长、发育、分化、遗传、变异等各个方面。
1．2专业基础课生物化学与动物科学、动物医学、草业科学、园艺学、园林学、食品科学、生物技术的发展关系密切。也是学习农学、林学、园艺、畜牧、兽医等专业的专业基础课。
1．3与其它学科的关系生物化学在20世纪才发展成为一门独立的学科，它与有机化学、生理学、细胞学、遗传学、分子生物学等学科关系密切。而分子生物学被看成使生命科学以全新的面目进入21世纪的带头学科，它要从生物大分子和生物膜的结构、性质、功能的关系来阐明生命过程的一些基本问题，如生物进化、遗传变异、细胞增殖、分化、转移，个体发育，衰老等。这些问题都十分复杂，需要多种学科、多种技术的协同配合，生物化学是其基础和核心。
1．4本身的知识结构特点生物化学涉及的内容较多，大体包括生物分子的结构与功能，物质代谢与调节，遗传信息的存储、传送、表达与调控三大部分，此外还涉及一些与动物科学、动物医学、食品科学、生物技术等相关的专题研究。在每个大部分中又涉及到许多小的知识体系，如在生物大分子的结构和功能中涉及了蛋白质、核酸及酶的结构与功能及脂类与生物膜的结构与特点，在物质代谢与调节中涉及到糖、脂类、蛋白质、核酸的代谢与调控，所以说每个大部分中又包含了小的部分，而且每个大部分和每个小部分之间及每个小部分之间又不是相互孤立的，他们之间存在着非常密切的联系，生物大分子的结构是进行物质代谢和遗传信息表达的基础，物质代谢和遗传信息的表达又是形成分子结构的条件。生物体内各种物质代谢过程都受到酶的调控等。所以生物化学本身的知识结构复杂，互相之间关联性很强。
2 我院学生的学习特点和现状
2．1学生是教学的对象，也是学习的主体教师的教学效果最后都要落实到主体之上，教学的一切安排都必须从学生的实际出发，所以掌握学生的实际情况是保证教学效果的前提。我院生物化学课程面对不同层次（本科、专科）、不同专业（动物科学、动物医学、食品科学、生物技术、农学、林学、草学、园艺学等）、不同族别（藏族、汉族）的学生，而藏族同学又有内地中学毕业的和区内毕业，汉族同学也有区内中学毕业和区外毕业的汉族，由于所接受的基础教育条件不一样，所以他们的文化基础差别很大，特别是数理化课程的差别，而生物化学是在《普通化学》、《有机化学》、《分析化学》的基础上开设的课程。加之学生目前的学习方法和学习状态欠佳，课堂教学效果的加强及学生整体学习效果的提升是值得我们研究的问题。
2．2 缺乏交流和表达的机会在教学过程中，大部分藏族学生特别不善于表达，课堂提问甚至被认为是不认真听课的惩罚，大多数学生课堂回答问题声音小的几乎听不到或者低头不回答即使问题他能明白。所以提供交流和培养他们的自信心也是教学中应该关注的问题。
2．3 部分藏族学生的学习方法需要改变部分区内藏族学生都是文科生源考到我院来的，学习生物化学、生理学、遗传学等理科课程仍然喜欢用高中的习惯——死记硬背。另外，在上课过程中很多藏族学生缺乏辨别与思考，老师在黑板上写什么，他们就在笔记上抄什么。若用多媒体教学，他们只会把PPT上所有的内容一字不漏抄下来，根本不去顾及老师的讲解。所以，在教学中教会他们合理记笔记，让他们知道那些内容需要记录，那些更需要理解，需要听老师讲解，而不仅仅是把老师的教案搬到自己的笔记本上，课后再仅凭背诵去记忆。这样只会投入过多的精力而收获甚微，自然会产生厌倦心理，所以改变他们的学习方式，让他们学会学习是提高教学效果的关键。
3布鲁纳结构教学理论的基本思想
3．1 学科结构理论：布鲁纳认为知识本身是有结构的，一个学生只有掌握了一个学科的知识结构，才能掌握认识结构，从而形成学习的迁移。对教师而言：“不论我们选做什么学科，务必使学生理解该学科的基本结构”。所谓学科结构就是一门给定的学科中的基本概念、基本原理及其相互关系。知识结构的基本价值在于简化信息，产生新命题，促进知识的迁移。最佳的知识结构是以一定学科现代发展水平而确定的基本原理为基础，把该学科的大量知识加以组织，使之系统化、结构化、并与学习者的认识水平相适应。而学习的实质在于主动地形成认识结构。学科的基本结构具有三个方面的效能：（1）简约化，使学生易于理解，有助于记忆。（2）领会基本的原理和观念。能实现知识技能的迁移、举一反三、触类旁通；（3）可缩小“高级知识”和“低级知识”之间的差距。
3．2 发现学习（Discovering Learning）布鲁纳主张发现学习，他认为使学生建立认知结构的最有效的方法就是发现学习。“发现包括着用自己的头脑亲自获得知识的一切形式。”发现是学生掌握知识的最佳方式，能培养学生的抽象思维能力，发挥学生的智慧潜能，促使外部动机向内部动机转化，鼓励学生亲自发现所学知识的规律。主张假设式教学，由教师提供课题、提供材料，引导学生自己去分析、综合、抽象、概括结论和原理。布鲁纳从学科的结构出发提出发现學习，并认为学科结构和发现学习有必然联系，学生学习和掌握学科基本结构，必须要由学生自己去发现、自己去组织。
3．3 内部动机是学习的真正动机学生的学习受内部动机和外部动机的影响。所谓内部动机是学生在学习本身中发现学习的源泉和报偿。外部动机是外界因素作用的结果，体现的是“他律性”。
4布鲁纳结构教学理论在生物化学教学中的应用
4．1布鲁纳学科结构理论的应用生物化学所涉及的各种概念、原理很多，相互之间存在着紧密的联系。教师在授课过程中统揽教材，把握知识的整体框架，编写完整系统的结构提纲，在绪论中就可以把该门学科的结构呈现给学生。让学生明白哪些内容是重点，哪些内容是难点，并且对生物化学的知识框架有了初步的了解，后面的学习就能做到有的放矢，掌握起来也会更容易些。
4．2通过发现式学习，学会解决身边的问题布鲁纳认为使学生建立认知结构的最有效的方法就是发现学习。在生物化学的教学过程中，我们结合西藏的实际——海拔高，空气稀薄，卫生教育发展不够，有些疾病的产生和传染较内地更容易等。在讲述生物化学的基本原理的基础上，我们采用专题的方式介绍“生物化学与生活”，引导学生去搜集资料，应用自己组建的知识去解决遇到的问题。例如，我院所在的地区——林芝是乙肝的高发区，针对这种现象，为了激发学生探究为什么乙肝在我区是高发病。把学生随机或自由组合分成小组，学生通过自己搜集资料，结合课程内容来探讨和交流自己查找的资料内容。有的学生从西藏的气候特点出发，海拔高，空气稀薄，开水的温度才90℃左右，而乙肝病毒在60℃水温中仍能存活几小时，加上我们日常生活中不注意消毒和卫生，所以传播速度快。有些同学从藏族人们的生活习惯出发，认为乙肝的高发与人们在日常生活中共用酒杯、茶杯等有关系。部分同学结合核酸的化学结构或遗传信息的表达与调控中学到的内容，乙型肝炎病毒的基因组是一个带缺口的环状DNA分子，其复制周期中需要经过逆转录步骤等问题探讨乙型肝炎的高发问题。通过这样的交流和探讨，学生反应非常好，认为不但学会了生物化学的知识，也学会了疾病的预防，还为他们提供了表达和交流的机会。
4．3 体验成功，爱好学习学生在成功探究乙型肝炎病毒的特点后，因为自己获得知识的成功感，使他们想进一步证实自己的实力，结合西藏自治区和学院组织的AIDS病的宣传，我们又设立了AIDS专题，学生分组查找资料，从世界AIDS的现状，我们国家AIDS流行和防治的情况、HIV病毒的特点、HIV病毒的传播途径、AIDS病的预防等方面交流和探讨，使学生对AIDS有了正确和全面的认识。通过上述教学，使学生在探究的同时进一步学习了生物化学的基本知识和基本理论，并用理论知识解决实际问题，形成了自己的认识。也锻炼了学生自学的能力和对知识的探索精神。树立了学生学习的自信心，也培养了他们交流和表达的能力，从而对生物化学的学习由被动转为主动学习。
布鲁纳结构教学理论对于生物化学庞杂知识的掌握和藏族学生学习方法的改变都有着重要的指导意义，是行之有效的教学方法。
参考文献
[1] 刘恩山.生物学教学研究方法与案例[M].北京:高等教育出版社,2006.
[2] 裴娣娜.教育研究方法导论[M].合肥:安徽教育出版社,1995.
[3] 刘恩山.中学生物学教学方法[M].北京:高等教育出版社,2004.
[4] 布鲁纳.教育过程[M].北京：文化教育出版社，1982.
[5] 郭蔼光.基础生物化学[M].北京：高等教育出版社，2000.
[6] 周顺伍.动物生物化学[M].北京：中国农业出版社，1999.
[7] 刘占杰，王玉明等.布鲁纳结构理论在医学院校生物化学教学中的应用〔J〕.高教研究，2004，22（3）：1－8.
[8] 侯彩霞.“布鲁纳”结构理论在生化教学中的应用[J].新课程（教师版），2006，9.
[9] 杨晓梅.浅谈民族地区生物化学教学[J].西藏教育，2003，7：41.
作者：杨晓梅 李高峰
疾病结构理论论文 篇2：
基于组分结构的中成药二次开发组方研究技术体系构建
[摘要] 处方是中医药临床辨证施治的智慧结晶，同时也是中成药二次开发的基础。对处方进行深入研究有助于了解其药效物质基础、药理作用机制，是中药现代化的重要保障。目前，尚未有关于中成药二次开发中处方基础研究的方法与体系的系统论述。该文围绕如何构建有效的组方研究技术体系，以中药“组分结构理论”为基本指导思想，提出“处方分析、物质基础筛选、物质基础解析以及物质基础优化与验证”4步处方研究技术体系，系统分析了中药组方饮片、组分、成分3个层次上符合整体药效的物质基础的研究方法，并引入了组方优化、重构的理念。该技术体系是在已有研究基础上结合新的技术与方法探寻符合中医药整体观的组方物质基础、处方重构研究思路，为中药复方二次开发以及产业提升提供参考。
[关键词] 中成药；二次开发；组分结构；处方；技术体系
中成药二次开发是中医药现代化发展的必然诉求，是提升中医药产业结构的有效途径，是国家中医药战略的重要组成部分[1]。中成药二次开发是涉及多学科的系统工程，其中研究中药复方的组方，明确物质基础是中成药二次开发系统工程“5个明确”的重要组成部分[2]。通过中药组方研究，阐明药效组分、药理作用及机制，并进一步优化，为现代中药深层次开发、工艺改进和剂型革新、中药内在质量提升、提高临床疗效提供直接可靠的依据。本文以中药“组分结构理论”为基本指导思想，探讨中药复方组方优化、重构研究思路，为中成药二次开发提供参考。
1 中药组方研究现状及组分结构理论
中药复方多成分、多靶点、多途径的作用特点，决定了揭开中药组方药效物质基础的难度和复杂性。目前中药复方物质基础研究方法分为传统化学成分分离法、拆方研究法、血清药理学/药物化学法、谱效关系结合法、代谢组学研究法。这些研究方法对中药组方物质基础的揭示起到非常重要的作用但依然存在局限[3]。
随着中药组方物质基础现代化研究的逐步深入，不断有中医药学者提出新的理论和研究方法，如证治药动学假说、药物能量理论、疾病缩减效应假说、霰弹理论、“一个结合、两个基本讲清、三个化学层次、四个药理水平”的理论研究体系、中药体内直接物质基础研究思路等。这些理论观点从不同角度对中药组方物质基础进行理解，为中药组方物质基础研究提供了参考[4]。
中药复方成分虽然复杂，其具有一定的规律性。笔者课题组对中药中所含的化学成分体系进行研究，提出“组分结构理论”，认为中药复方物质基础从大到小分为药材（饮片）、组分、成分3个层次构成。每个层次上物质及之间固定的量的关系称为“结构”，中药复方的整体作用依赖于“三个层次多维结构”共同作用[5-6]。中成药二次开发组方物质基础的研究关键是找到关键的“结构”，并进一步优化。
2 中成药二次开发组方研究技术体系
中成药二次开发组方研究技术体系其核心思想是基于组分结构理论的中药复方物质基础解析、优化与再评价。该体系主要包括以下4个层次内容：首先，处方解析，分析处方在饮片、组分、成分3层次的物质组成及相互之间的比例结构关系；其次，选择合适评价方法，从3个层次上对中成药中固有“结构”进行药效学筛选；再次，选择合适的组分解析手段，对所筛选的组分进行解析；最后，对筛选的组分进行组分内以及组分间比例结构进行优化，并利用药效评价体系对比原中成药，进行再验证，最终获得疗效更优的中药新的组方结构，为进一步产品开发及产品质量控制提供依据（图1）。
2.1 基于组分结构的中成药处方解析
对构成中成药的药物进行化学物质组成研究有助于进一步理解组方机制及相互之间的关系。中成药大多由复方组成，遵循君臣佐使的组方原则，不同药材之间具有固定的比例结构。同时，处方中每味药材均是复杂的整体，含有不同类型的化合物。基于组分结构理论，对中成药处方拆解、分析以及归纳，有助于从饮片、组分、成分3个层次更直观地了解。
以中成药当归补血丸为例进行组分结构解析。当归补血丸源自补血名方当归补血汤。饮片层次上，当归补血丸由当归和黄芪2味药材组成，当归和黄芪剂量比为1∶5；组分层次上，黄芪主要含有黄酮类组分、皂苷类组分、多糖类组分，黄芪中黄酮类组分、皂苷类组分、多糖类组分含量分别约为0.53∶0.99∶16.86[7]；当归含有苯酞类、有机酸类、多糖类组分，同理通过含量测定可以了解当归中不同组分的含量[8]。化学成分层次，黄芪含有120多种化合物，其中主要的化学成分有黄酮类成分毛蕊异黄酮、毛蕊异黄酮-7-O-β-D-葡萄吡喃糖苷、芒柄花素、芒柄花素-7-O-β-D-葡萄糖苷、（6αR，11αR）-9，10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D葡萄糖苷、2′-羟基-3′-，4′-二甲氧基异黄烷-7-O-β-D-葡萄糖苷等，对黄酮成分进行HPLC含量分析，结果表明毛蕊异黄酮-7-O-β-D-葡萄吡喃糖苷在黄酮中的含量最高约为毛蕊异黄酮含量的2倍，高于其他黄酮类成分含量，并且不同产地的黄芪药材其所含的黄酮成分具有显著差别，不同的黄酮类化学成分组成了黄芪的黄酮组分，其相互之间的相对含量的变化构成了黄酮组分内结构的差异[9-10]。同样，黄芪中构成皂苷类组分的化学成分主要包括黄芪甲苷、黄芪皂苷Ⅰ、黄芪皂苷Ⅱ和黄芪皂苷Ⅲ等，对黄芪皂苷成分含量测定可以看出，黄芪皂苷中黄芪皂苷Ⅰ>黄芪皂苷Ⅱ>黄芪甲苷>黄芪皂苷Ⅲ，不同产地黄芪4种皂苷成分相对含量也大不相同[11]；黄芪中多糖组分主要含3个相对分子质量范围分布的黄芪多糖asp1，asp2，asp3[12]。
基于组分结构理论，从中成药组方到组分到化学成分3个层次对中成药的处方进行解析可以详细了解其中的成分、类别以及可能存在的作用机制，为进一步研究奠定基础。目前中药成分各层次的解析工作有待进一步深入，对组分进行全成分定量可以更精确地了解其中不同组分的组成、含量比例。
2.2 基于“组分结构理论”三层次物质基础筛选
2.2.1 筛选方法的建立 建立合适的体内外筛选方法可以从不同角度清晰地了解中成药的作用物质基础。不同的筛选方法可以反映出中成药不同方面的作用。综合多个筛选模型筛选结果才能对全方的药效有全面的认知。贾晓斌等[13]采用A549细胞模型对9个产地夏枯草属药材进行活性筛选，运用HPLC分析不同产地夏枯草属药材各组分间及各组分内部主要活性成分的含量。在组分结构理论指导下通过对含量测定结果的分析，探索各组分结构比与防治肺癌活性间的关系。结果药效最好的江苏山菠菜和安徽夏枯草虽6种成分含量均较低，但两者酚酸、黄酮、三萜3组分的结构比及6种主要成分（咖啡酸、迷迭香酸、芦丁、槲皮素、熊果酸、齐墩果酸）的结构比相似，夏枯草属药材防治肺癌的物质基础具有稳定、有序的整体性结构。李芳等[14]以海带粗多糖为原料，KM小鼠皮下注射氢化可的松造成免疫低下模型后灌胃海带岩藻聚糖硫酸酯组分F-2，Fa和Fb。海带岩藻聚糖硫酸酯组分F-2，Fa和Fb组均能显著提高免疫低下小鼠的脾脏质量/体质量比值，提高血清溶血素含量和提高腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞能力，海带岩藻聚糖硫酸酯对免疫低下小鼠具有较好的免疫调节作用。韩洁等[15]研究黄芪等8味中药的多糖组份体外与小鼠腹腔巨噬细胞共同孵育，观察黄芪等中药的多糖对巨噬细胞释放细胞因子的影响，探索巨噬细胞甘露糖受体在中药多糖免疫干预效应中的作用。结果表明，黄芪、枸杞、当归、香菇和蒲公英等5味中药多糖组份一定浓度组TNF-α，IL-1β，IL-6，IL-8中一个或多个细胞因子水平明显升高，且具有浓度差异性提示黄芪等5味中药多糖组分刺激巨噬细胞释放细胞因子是他们干预机体免疫功能的部分机制。筛选方法的合适与否直接关系到研究的结论，因此在筛选方法应选择多个公认的具有代表性的模型与方法从不同角度进行全方位评价才能获得全面、客观的结论。
2.2.2 饮片层次物质基础筛选 中成药拆方配伍研究拆方研究是中药物质基础研究重要技术手段之一，同时通过拆方重组精简药味可以得到更为精炼的复方，我国科学家对中药复方拆方研究得出一大批科学研究成果。
对中成药处方进行拆方药效筛选分析可以研究以下2方面问题：①处方中哪些药材起着主要作用，哪些起辅助作用，哪些不起作用？②处方中起辅助作用或不起作用的药材与起主要作用的药材之间是否存在协同增效或增溶、助溶等相互作用？ 确定了中成药中药材与疗效及药材相互之间影响关系对于进一步组分分析有着重大帮助。Zheng等[16]研究中药复方当归补血汤中主要成分的吸收过程，发现当归提取物尤其是阿魏酸，可以提高黄芪中主要黄酮类物质如毛蕊异黄酮、芒柄花素的Caco-2实验中的渗透系数，提高其吸收利用，而黄芪提取物不能促进当归中的阿魏酸、藁本内酯吸收的作用。因此，在当归补血汤中存在不同药物化学成分促进吸收，起到协同增效的作用。
2.2.3 组分层次物质基础筛选 组分之间的组合筛选根据拆方研究的结果，对采用符合数学统计原理的组分药效试验设计，比较因不同组分相互组合时对原方不同作用方面的影响。或采用敲入/敲出组分试验设计研究组分组合情况对于效果的影响。王燕平等[17]研究当归补血汤中不同组分对血虚模型及正常小鼠的免疫调节作用，结果表明当归补血汤中多个组分具有不同程度的双向免疫调节作用。复方中不同组分在不同的模型以及剂量下表现的作用具有显著的差别。郁丹红等[18]根据体外药效实验结果，结合腹腔注射盐酸异丙肾上腺素（ISO）诱导的大鼠急性心肌缺血模型，从心电图（J点的变化）、酶学指标（SOD，MDA，CK，LDH）以及病理学（心肌组织形态学变化）3个方面筛选出能够代表丹参二萜醌组分。结果丹参二萜醌组分高剂量组和主成分B高剂量组对ISO诱导的心肌缺血具有一定的治疗作用，且疗效相当，初步认为主成分B组中4个成分能够作为丹参二萜醌组分的代表性成分。范晨怡等[19]采用缩宫素致大鼠离体子宫痉挛模型，观察痛经宝优化方总组分组及9个缺组分组对离体大鼠子宫收缩的影响并与痛经宝颗粒比较。结果优化方总组分组对缩宫素所致大鼠离体子宫的收缩幅度的抑制作用均优于痛经宝颗粒组，其中总挥发油和生物碱组分是抑制大鼠离体子宫收缩的物质基础关键组分。
2.2.4 化合物层次物质基础筛选 以制备液相色谱技术为代表的现代高效分离系统极大地提高了中药化学成分分离的精度与速度，为全面而准确地研究复方化学层次物质基础奠定了良好的基础。屠鹏飞等[20]提出了基于二维高通量制备液相色谱（2D-pHPLC）技术的中药化学成分高效分离技术。该色谱系统由2组分离柱和2组俘获柱系统组成，中药提取复杂样品进样，一次进样，运行约24 h，可分离成为多达600个流分，其中很多流分都已达到质量分数超过90%的单体化合物；对于混合流分，再采用普通的pHPLC进行进一步纯化。该系统大大提高化合物分离效率，特别适合于化合物或化学组分的快速、高效制备和天然产物高通量筛选。
2.3 物质基础组分解析
2.3.1 基于组分的全成分识别 以中成药有效组分及其中所含化学成分为研究对象，运用色谱技术（如HPLC，GC，CE等）及其联用技术（如与Q-TOF-MS，NMR等的联用），开展多维多模式色谱识别，结合质谱及各类光谱表征，以及中药全成分免疫分析技术，获取丰富的化学成分信息，深入地研究中药的物质基础。施洁瑕等[21]采用UPLC-Q-TOF-MS对芫花提取物及与人肝细胞L02亲和后胞内化学成分进行定性分析。结果芫花提取物亲和的L02细胞中鉴定出3′-羟基芫花素、芫花素、5，4′-二羟基-7，3′-二甲氧基黄酮、芫花酯戊、芫花烯、芫花酯丁、芫花酯乙、芫花酯甲。其中二萜原酸酯类成分芫花酯甲作用L02细胞IC50为（29.57±2.01） mg·L-1，黄酮类成分芫花素（0.1～100 mg·L-1）未发现对L02有显著的细胞毒作用。说明芫花提取物中二萜原酸酯类成分与细胞有明显的亲和作用，并具显著的细胞毒作用，是芫花提取物中主要的活性物质。闫利利等[22]采利用超高效液相色谱与串联四极杆飞行时间质谱仪联用技术（UPLC-Q-TOF-MSE）在相同实验条件下对半夏泻心汤及其组方各单味药的色谱图进行比对分析，归属了色谱峰来源，并根据高分辨质谱数据和对照品信息对色谱峰进行指认。从半夏泻心汤色谱图中共鉴定了74个色谱峰，主要成分包括黄酮类、三萜皂苷类、生物碱类、糖苷类等。比较全面地阐明了半夏泻心汤的化学组成，为半夏泻心汤的药效物质基础研究和质量控制奠定了基础。
组分中化学全成分识别是物质基础解析的重要环节，为后续研究提供了最直接的依据，现代分析技术的飞速发展为中药复杂组分的全成分识别提供了便利条件。
2.3.2 “组分结构”中量比关系的确定 现代定量分析技术的快速发展，LC-MS/MS，GC-MS等多种分析技术在现代中药复杂成分定量中的应用，以及指纹图谱、一测多评等分析方法的建立为中药组分中多成分定量提供了良好的基础。沈岚等[23]通过建立大川芎方效应组分指纹图谱，将其复杂的化学成分表征出来，并采用HPLC-DAD-MSn联用技术对各化学成分进行结构鉴定和推测，推断出川芎效应组分中的3个化学成分和天麻效应组分中的8个化学成分，有助于阐明其效应物质基础并完善其质量标准。
2.3.3 物质基础组分谱效关系建立 中药谱效关系研究是将中药指纹图谱与药效综合研究的一种研究方法，能够揭示中药成分变化与疗效改变之间的相互关系，常用于中药活性物质基础筛选研究。刘艳杰等[24]建立一种基于谱效-构效结合的高效天然化合物活性筛选体系，筛选大黄中酪氨酸酶抑制剂。获得大黄中大黄素、藜芦酚-4′-O-β-D-葡萄糖苷等9种具有间二羟基苯酚、邻三羟基苯酚结构的化合物可能具有酪氨酸酶活性抑制作用。成功构建大黄中大黄素和藜芦酚衍生物对酪氨酸酶活性的谱效关系。
在中成药原处方组分结构筛选的基础上进一步研究其内部成分谱变化对药效的影响有助于发现新的、更优的处方组合。中成药成分谱改变集中于以下2个方面：其一是组分内结构变化对药效影响；其二是组分间结构变化对药效影响。
2.4 结构优化
再了解现有的组方物质基础“结构”的基础上，需要对其可能存在的更优的条件进行优化，对结构进一步调整，达到能最大程度提高临床疗效的目的。该结构优化包括两方面的内容：其一是原组方物质基础内部结构比例的进一步优化；其二是引入新的组分，组成新的结构体系，并对该结构体系进行优化。
2.4.1 组分内结构优化对药效的影响 由于中药组分由多种同类别化合物组成，各成分之间可能存在协同作用或者竞争性抑制作用。因此，研究中成药组分内结构变化有助于理解组分内部相互之间交互关系。刘丹等[25]对银杏内酯组分中4个报道成分进行配比研究不同的内酯组合物对血浆凝血酶原时间（PT）、活化的部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白酶（FIB）的影响，结果银杏内酯组分结构配比范围是GA-GB为1∶2～1∶9。邱玲玲等[26]以流感病毒神经氨酸酶（NA）活性抑制率为指标，采用Box-Behnken响应曲面设计法，对双黄连注射液（SHL）中主要指标成分进行抑制NA活性筛选，探讨其活性组分间的相互作用关系，并以SHL为参照，预测组合成分的最佳配比。结果表明，原方中绿原酸、隐绿原酸、咖啡酸和黄芩苷有较强的NA活性抑制作用，且绿原酸与隐绿原酸间存在拮抗作用，咖啡酸对其他组分具有协同增效作用；连翘酯苷A、连翘苷等未见明显（或协同）NA活性抑制作用；拟合的模型预测组分最佳配比为绿原酸-隐绿原酸-咖啡酸-黄芩苷（107∶279∶7.99∶92），经实验验证，其NA活性抑制作用强于SHL（P<0.05）。
文献结果表明，对中药组分内结构进行优化可对中药整体的药理作用产生明显的影响，进一步说明中药作用的物质基础存在量的“结构”关系。
2.4.2 组分间结构优化对药效的影响 复方不同组分之间可能存在交互作用，研究中成药组分间结构变化有助于进一步理解组分之间交互关系。贾晓斌等[27]研究三草方（Sancaofang，SCF）不同组分及其配伍体内外抗肺癌的作用，黄酮类（D）、萜类（E）及其他类组分（A+B+C）；体外实验采用两种人肺癌细胞株SPC-A-1和A549，以MTT法测定不同组分及其配伍对细胞增殖活性的影响；体内实验采用接种Lewis肺癌细胞的C57BL/6J小黑鼠，作为药效的动物模型，以抑瘤率、脾指数、胸腺指数为指标进行药效评价。黄酮类、萜类组分配伍后具有明显的协同抑瘤活性。SCF黄酮类、萜类组分间优化配伍为SCF有效组分在抗肺癌应用中提供了理论依据。
2.4.3 引入新组分结构优化对药效的影响 研究中药复方得到的明确物质基础的组分不一定能够达到临床提高临床疗效的目的，因此可能需要引入具有实验需要的功能的药物组分，进一步研究新的组方结构下的药效作用的提高，开发出全新的符合临床需要，具有更好临床疗效的产品。张建永等[28]建立脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）大鼠模型。对丹参水溶性组分（DSA）、山楂水溶性组分（SZA）及丹参脂溶性组分（DSL），以3个剂量水平（大-中-小，1-2-3）进行正交实验，观察不同配伍对AS大鼠血脂水平、氧化应激、内皮功能及炎症反应的影响。采用主成分分析、聚类分析对试验结果进行多目标优化。结果各配伍样品均显示了降脂、抗氧化、改善内皮功能及抗炎等作用，方差分析表明DSA2-SZA2-DSL1，DSA3-SZA2-DSL1，DSA3-SZA3-DSL3，DSA3-SZA1-DSL1分别为降脂、抗氧化、内皮保护、抗炎作用的较优组合；多目标优化结果显示DSA2-SZA1-DSL2是抗AS的较优组合。提示山楂有效组分不同配伍均可在一定程度上干预大鼠AS的进程，不同配伍作用方式的侧重不同。
3 结语
中药组方物质基础结构解析研究是中药现代化的重要组成部分，本文以组分结构理论为指导思想，以中成药为模型药物，探讨中药复方物质基础研究的新模式。中药复方经过多个筛选、解析、优化后可以获知清晰的组方物质基础及其结构特征，并可能在原有基础上进一步优化形成新的组合，为下一步工艺提升，提高产品质量奠定坚实的基础。
由于中药复方成分复杂，且多数含量很低，因此中药组方研究仍面临巨大挑战。中药组方物质基础应在中医药理论指导下，结合医学、化学、药学、生物学、数学等多学科，拓展研究思路、创新研究方法、更新研究手段，不断探索、揭示中药复方物质基础，提升中医药产业层次，实现中药的现代化与国际化。
[参考文献]
[1] 成旭东，贾晓斌，封亮，等.基于系统论的中药大品种二次开发研究思路[J].中国中药杂志，2013，38（24）：4369.
[2] 张伯礼，范骁辉，刘洋，等. 中成药二次开发战略及其核心技术体系[J].中国中药杂志，2013，38（22）：3797.
[3] 成旭东，贾晓斌，封亮，等. 基于体内外相结合的中药大品种二次开发物质基础研究思路[J].中国中药杂志，2013，38（23）：4174.
[4] 张伟，邓常青.中药复方药效物质基础的研究进展[J].湖南中医药大学学报，2007，27（6）：74.
[5] 刘丹，贾晓斌，郁丹红.基于“组分构成”理论的中药质量控制新思路[J].中国中药杂志，2012，37（6）：865.
[6] 贾晓斌，陈彦，李霞，等.中药复方物质基础研究新思路和方法[J].中华中医药杂志，2008，23（5）：420.
[7] 张善玉，朴惠顺，宋成岩.不同生长年限黄芪中总皂苷、黄芪甲苷、总黄酮及多糖含量比较[J]. 延边大学医学学报，2005，28（2）：87.
[8] 刘雪东，李伟东，蔡宝昌. 当归化学成分及对心脑血管系统作用研究进展[J]. 南京中医药大学学报，2010，26（2）：155.
[9] 程海燕， 陈晓辉， 李清，等. RP-HPLC法同时测定黄芪药材中6个黄酮类成分的含量[J].药物分析杂志，2009， 29（7）：1115.
[10] 王晓辉， 刘涛， 李清，等. 高效液相色谱法同时测定黄芪中的五种异黄酮类成分[J].色谱，2006，24（5）：486.
[11] 覃红萍，鲁静，林瑞超. HPLC-ELSD法测定黄芪药材中黄芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ[J].中草药，2009，40（3）：471.
[12] 颜军，易勇，邬晓勇，等.黄芪多糖的相对分子量测定及单糖成分析[J].食品科技， 2012，37（12）：278.
[13] 贾晓斌，刘光敏，陈彦，等.基于中药组分结构理论的夏枯草属药材防治肺癌物质基础研究[J].中药材，2010，33（7）：1105.
[14] 李芳，李八方，王景峰，等.海带岩藻聚糖硫酸酯对小鼠的免疫调节作用[J].食品科学，2012，33（5）：238.
[15] 韩洁，岳文鹏，何光志，等.八种中药多糖对小鼠巨噬细胞释放细胞因子的影响[J].现代免疫学，2011，31（6）：495.
[16] Zheng K Y，Choi R C，Guo A J，et al.The membrane permeability of Astragali Radix-derived formononetin and calycosin is increased by Angelicae Sinensis Radix in Caco-2 cells： a synergistic action of an ancient herbal decoction Danggui Buxue Tang[J]. J Pharm Biomed Anal， 2012， 70（5）： 671.
[17] 王燕平，李晓玉，宋纯清，等.当归补血汤中不同组分对正常及血虚小鼠免疫功能的影响[J].中草药，2002，33（2）：135.
[18] 郁丹红，贾晓斌，宋捷，等.药效学筛选表征丹参二萜醌组分整体性质的代表性成分的研究[J].中国中药杂志，2013，38（12）：1851.
[19] 范晨怡，曹伟，王绪颖，等.痛经宝优化方组分敲除对其解痉效应的影响及分析[J].时珍国医国药，2012，23（12）：3022.
[20] 屠鹏飞，史社坡，姜勇.中药物质基础研究思路与方法[J].中草药，2012，43（2）：209.
[21] 施洁瑕，马宏跃，段金廒，等.UPLC-QTOF/MS分析芫花诱导人肝细胞L02损伤的毒性物质基础[J].中国实验方剂学杂志，2013，19（7）：278.
[22] 闫利利，史家文，王金芳，等.基于UPLC/Q-TOF-MSE方法分析半夏泻心汤的化学成分[J].药学学报，2013，48（4）：526.
[23] 沈岚，林晓，梁爽，等.HPLC-DAD-MSn联用技术表征大川芎方效应组分中主要化学成分[J].中国实验方剂学杂志，2012，18（7）：128.
[24] 刘艳杰，王倩，姜民，等.基于谱效-构效关系筛选大黄中酪氨酸酶活性抑制成分的方法研究[J].中草药，2012，43（11）：2120.
[25] 刘丹，贾晓斌，萧伟.银杏内酯组分结构优化实验研究[J].中国中药杂志，2013，38（12）：1856.
[26] 邱玲玲，陈龙虎，鄢丹，等.基于响应曲面设计的抑制流感病毒神经氨酸酶活性的组分中药筛选——以双黄连注射液为例[J].药学学报，2012，47（4）：466.
[27] 贾晓斌，施峰，黄洋，等.三草方组分及其配伍体内外抗肺癌作用研究[J].中草药，2010，41（4）：592.
[28] 张建永，晏仁义，王岚，等.丹参山楂有效组分配伍抗动脉粥样硬化的实验研究[J].中国中药杂志，2013，38（12）：1897.
Establishment of prescription research technology system in Chinese medicine
secondary exploitation based on ″component structure″ theory
CHENG Xu-dong1，2，3， FENG Liang1， GU Jun-fei1，2， ZHANG Ming-hua1 ， JIA Xiao-bin1*
（1.Key Laboratory of New Drug Delivery System of Chinese Materia Medica， Jiangsu Provincial Academy of
Chinese Medicine， Nanjing 210028， China； 2. Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210046， China ；
3. Suzhou ALG Bioscience Co.， Ltd.， Suzhou 215123， China ）
[Key words] traditional Chinese medicine； secondary exploitation； component structure； prescription； technology system
doi：10.4268/cjcmm20142136
[责任编辑 马超一]
作者：成旭东 封亮 顾俊菲 张明华 贾晓斌
疾病结构理论论文 篇3：
基于组分结构理论的中成药二次开发产业提升技术体系的构建
[摘要]中成药的二次开发目的在于提高现有中成药产品内在质量，提升核心竞争力，更好地运用于临床实践，切实解决患者疾苦。中成药二次开发产业化提升涉及到中药生产整个过程中从药材、提取、分离、制剂、质量控制等各个环节。只有实现全过程工艺优化，质量把控，整体提升才能实现真正意义上中成药二次开发产品质量提升，从而提升中药产业的整体质量。因此，该文在基于“组分结构理论”及“多维结构过程动态质量控制技术体系”，从中药系统性和整体性出发，论述影响产品质量的全过程，提出构建中成药二次开发产业提升技术体系，为提高中药二次开发产品的质量与疗效提供理论依据。
[关键词]中药二次开发；产业提升；技术体系
中成药是现代中医药体系的重要组成部分。随着人们对自身健康的重视程度不断提高，对相关医药产品的需求逐步扩大，医药产业长期以来一直保持较快的增速。中成药行业也得到迅速发展。2012年，我国中成药制造行业销售收入达4 079.16亿元，同比增长20.73%。预计到2018年，我国中成药行业销售收入达到9 000亿元左右。中成药产业迅速发展的同时也暴露出严重的问题，如：中药资源过度开发、生产管理粗放、中药自主创新能力偏低、专利保护不完善、中成药质量标准化滞后。因此，中成药二次开发过程亟需应用新的技术与方法，提高药品制备工艺水平，提升产品质量控制，从而带动中药整体产业水平提升。
《中医药事业发展“十二五”规划》明确指出，“十二五”将重点发展中成药二次开发。名优中成药的二次开发是中药创新药物研发的重要组成部分，它不是简单的改变剂型或改变工艺，而是应该在“精、新、效、优”4个字上做文章。“精”是指精制，提高有效成分的含量，降低服用剂量，尽可能地将其研制成为有效部位的新药；“新”是指剂型新，即根据疾病治疗的需要，提高中药的制剂水平；“效”是指通过二次开发应提高药物的疗效；“优”是指质量优，即极大提高药物的质量标准，所建立的质量标准能够有效地控制产品的质量，保障药品稳定性和批次间的一致性。
本文就中成药二次开发的原药材、精制纯化、制备工艺、中间体以及成品等多个环节进行探讨，并对全过程质量控制保证体系进行分析，构建中成药二次开发产业提升技术框架体系，为中成药二次开发提供参考。
1 中药二次开发产业化提升技术体系构建思路
中成药的二次开发的总体思想是通过基础研究明确临床定位、明确药效物质、明确毒性物质、明确药效机制、明确主要成分体内过程，从而实现中药制药工艺品质、制药过程质量控制水平、药品质量标准、药品生产管理效力、临床美誉度、药品质量风险管控能力以及药品可持续发展潜力七大方面的提升，最终大幅度提升中成药科技含量和药品质量与安全性，增强市场竞争力[1-2]。中成药二次开发产业化提升涉及到中药生产整个过程中从药材、提取、分离、制剂、质量控制等各个环节（图1）。只有实现全过程工艺优化，质量把控，整体提升才能实现真正意义上中成药二次开发产品质量提升，从而提升中药产业的整体质量。因此，笔者基于课题组曾提出的“组分结构理论”及“多维结构过程动态质量控制技术体系” ，从中药系统性和整体性出发，围绕中成药二次开发药材、工艺、质量控制因素进行论述。其核心技术包括：中成药物质基础组分结构保障体系；基于中成药组分结构的制备工艺体系； “多维结构过程动态质量控制”体系。
2 中药二次开发产业化提升技术体系解析
2.1 中成药物质基础组分结构保障体系
2.1.1 中成药药材品种保障体系 中药中很多药材存在多基源现象。药典收载药材如黄芪、甘草等常用药材的生物来源可以来自不同的品种、变型、亚种，也可以包括不同种，它们之间的遗传物质是不同的。而中药成方制剂中的最基本单位是药材，而不是某一具体来源物种或变种。同一种药材可能来自较多的物种，不同物种的药材其有效物质的组分结构存在很大的差异，如膜荚黄芪与蒙古黄芪的液质联用色谱图可以看出，2种黄芪在化学成分组成上具有明显的不同[3]。有些药材不同品种间的组分结构差异较大。因此，确定药材品种是二次开发产业化提升成功与否的前提及基础。
目前，药材品种鉴别技术在原有药材外观、显微鉴别的基础上，发展了生物学鉴别的技术，其中DNA条形码技术在中药材品种鉴定及标准化建设方面发展迅速。李栎等[4]利用DNA条形码技术通过ITS2序列对海南茜草科黎药植物进行快速鉴定，结果，茜草科黎族药用植物11个种16 个样品，构建的系统树各个种不同样本均分别聚在一起，表现出单系性；各ITS2二级结构种内无明显差异；种间存在明显差异；基于ITS2序列显示种内变异和种间变异存在明显的差异。欧阳铖人等[5]利用条形码技术对中国金合欢属物种的序列（psbA-trnH，matK，rbcL，ITS） 及其不同组合进行比较，通过计算种内和种间变异进行barcoding gap 分析，结果4 个片段均存在barcoding gap，ITS 序列种间变异率较psbA-trnH，rbcL，matK 序列有明显优势，单片段ITS正确鉴定率最高，ITS+rbcL片段联合条码的正确鉴定率最高，因此ITS片段或条形码组合ITS+rbcL是金合欢属的快速鉴别最理想的条码。
2.1.2 中成药药材产地及生产加工规范化体系 中药材的形成是一个缓慢的此生代谢产物积聚的过程，除了需要良好的种源外，还受到自然环境因素，人为加工因素的影响。
药材产地规范。中药材中品质佳、疗效好、为世所公认的道地药材均生长于特定自然条件、生态环境的地域内。地域的差别导致同种药材中有效组分的种类及比例结构表现程度不等的差异。贾晓斌等[6]在“组分结构”指导下，研究夏枯草药材中各组分结构比与防治肺癌活性之间的关系。研究表明，江西和四川产夏枯草单类活性成分含量较高但抑制A549细胞的活性较差，而江苏和安徽的药材虽然成分含量较低，但是酚酸、黄酮、三萜3组分的结构比相似。Feng等[7]进一步研究具有良好抗肺癌活性的安徽亳州和江苏南京夏枯草时，发现两者疗效活性物质咖啡酸，迷迭香酸，芦丁，槲皮素，齐墩果酸和熊果酸的组分结构也具有相似的结构特征。
药材生产管理。药材生长环节受到外界环境等诸多因素的影响。药材的生产管理应严格按照国家《中药材生产质量管理规范》（good agricultural practice，GAP）的要求实施。避免由于人工催肥、异地栽培等手段导致的药材中药效成分含量下降，同时，避免农药滥用导致的产品质量不合格。加强药材储存养护管理，保证药材质量。刘贤旺等[8]研究江西道地药材车前的高产优质栽培技术，对生物学特性与生长发育特性进行观测，同时对车前子产量及质量进行测定，结果表明按照研究建立的优质高产栽培技术生产体系所收获的车前子较传统栽培增产50%～60%；车前子质量符合《中国药典》要求，农药残留和重金属符合符合药用植物及制剂进出口绿色行业标准。
药材炮制加工。药材饮片是中药生产投产的原料形式。中药饮片炮制加工过程中收到加热、辅料等因素的影响，一定程度上改变药材中的组分结构，提高了饮片药效，降低了不良反应，提高其临床顺应性。生远志具有一定的不良反应，因此药用远志多为炮制品，且以制远志（甘草制）和蜜远志为主。采用代谢组学技术对远志不同炮制品与生品进行了比较研究，PCA 分析结果显示，生品、蜜制品和甘草制品分别聚为一类，说明其代谢组成明显不同，即炮制会对远志的代谢组成产生一定影响。蜜制会使远志中tenuifolise I 和onjisaponin A 的量升高，而3，6′-二芥子酰基糖酯，tenuifoliside A，tenuifoliside H和远志呫吨酮IV 的量降低；甘草制使远志中tenuifolise I，tenuifolise H 及onjisaponin K 的量升高，而3，6′-二芥子酰基糖酯、远志呫吨酮IV 和tenuifoliside H 的量下降。此外，远志蜜制品和甘草制品之间代谢组学也存在差异，与蜜制品相比，甘草制品中α-葡萄糖、甲酸和3，6′-二芥子酰基糖酯的量较低，说明不同炮制方法会对生品化学组成产生较大影响[9]。
2.2 基于中成药组分结构的制备工艺体系
2.2.1 中成药组分结构提取体系 合理的组分提取工艺根据每味药材中组分自身的理化性质，优化中药组分提取条件，最大程度获取组分，是对中成药物质基础进行全面研究的前提基础[10]。中药组方中含有具有提高免疫功能的多糖类组分，可采取水液提取工艺，而具有功效的黄酮类成分适合采用醇提取的方式，而极性较大在醇与水中均具有较好溶解度的组分如皂苷类既可以用醇提取，也可以用水提取，根据工艺合理、易于分离原则选择合适的提取方法。随着提取技术发展，超临界流体萃取技术、微波萃取技术、超声波提取技术、半仿生提取技术等新的技术均可应用于中药复方组分提取中。
王思思等[11]以麦冬皂苷组分为指标，采用正交设计对提取过程中溶媒量、提取时间、提取次数3个因素进行估选研究，优选工艺条件，并采用心肌细胞Na2 S2O4缺氧/复氧模型，考察细胞存活率，结果表明最优提取条件为2倍量的50%乙醇提取3次，每次1 h，通过药效学试验和相关性分析，表明两者呈显著相关性，证明了麦冬总皂苷为麦冬治疗冠心病的主要成分。
贾晓斌等[12]在考察通脉颗粒水提液和醇提液的药效的基础上，进一步通过正交试验的方法，以葛根素、阿魏酸、丹酚酸B和丹参酮ⅡA的含量为指标，多指标综合评分法处理数据，优化乙醇浓度、溶剂倍数、提取时间、提取次数4个因素。结果优选出最佳提取工艺为8倍量70%乙醇，回流提取3次，每次1.5 h。同时研究提出以乙醇等其他有机溶剂来提取，尽管可能提高某些活性成分的提取率，但是有可能会破坏中药复方的组分结构，影响到药效。
2.2.2 中成药组分结构纯化体系 合理的组分分离、纯化工艺利用现代药物分离、纯化新的设备，选择合适的分离、纯化工艺，制备稳定、可靠、可重复的组分样品。随着分离技术的发展，从最初的水提液醇沉工艺主要分离水提物中醇溶性的成分与水溶性大分子如多糖、蛋白等物质，到膜分离技术按照中药提取液中组分相对分子质量大小进行分离，到大孔树脂、聚酰胺等根据中药提取液中化学成分的结构特征进行分离，适用于中药组分分离的方法与技术不断涌现。钟玲等[13]研究了EtOH/K2HPO4双水相体系对黄芪黄酮的分离和纯化。分离纯化黄芪黄酮的最佳条件为：ωEtOH为36.05%，ωK2HPO4为18.20%的EtOH/K2HPO4体系。黄芪黄酮在体系中的分配系数为10.33，萃取率高达96.6%，同时对该体系萃取后上下相中黄芪皂苷和多糖含量进行测定，上相中黄芪皂苷去除率达到92.01%；黄芪多糖全部富集在下相水相，即去除率高达100%。
2.2.3 符合中成药组分结构特点的制剂成型体系 由于中药复方成分复杂性，传统中药制剂包括大部分名优中成药均缺乏详尽的制剂学研究。当中药制剂进一步发展为中药复方组分结构，就需要进一步研究组分的性质、制剂辅料与组分之间的相互作用、剂型对药物释放的影响以及该制剂条件下的药物稳定性。
中药组分原料的溶解性、渗透性、解离度、肝肠吸收代谢特性等制剂学性质是制剂研究的重点，该研究为进一步的剂型设计、辅料的选择奠定了基础。刘丹等提出中药组分性质研究应该根据组分是由结构类似的多个成分构成，区别于国际上的生物药剂学分类系统，因此需要建立适合中药组分的生物药剂学系统：①由于结构相似，各成分性质也类似，无显著性差异，可以简单的数学拟合各成分性质来表征组分性质，进一步考察其生物药剂学性质；②组分中各成分的生物药剂学性质差异明显，不能简单的数学拟合各成分性质来表征组分性质有必要将该复杂组分中多个成分通过性质聚类分析按其相似程度分为若干个亚组分，再进一步对其亚组分性质进行研究归类。根据研究所得的不同情况分别采取合适的制剂学手段进行改善。
中药组分制剂研究过程中秉承中医药理论整体观念和辩证施论的价值核心，针对疾病的表里虚实，轻重缓急，以中药多组分协同作用，速释与缓释相结合，构成一个有序的、有机的整体释药过程，即中药多组分的程序释放，从而达到标本兼治的目的。各药组分释药单元的比例完全遵照中医药基础理论，基于科学的中药物质基础实验进行合理优化，使中药各组分释药单元合理量化整合、协同发挥最优治疗作用[14]。
2.3 “多维过程动态质量控制”体系
2.3.1 中成药组分结构质量控制体系 狭义的中成药质量控制主要指中成药质量标准，包括三大体系：中药活性组分的定性定量；药剂学性质的评价体系；生物药剂学性质评价体系。
目前，学者对中药质量控制不能局限于某1个或2个成分的含量测定或定性鉴别已经达成共识。根据组分结构理论，控制产品质量需要控制影响药效的最重要的组分结构，因此在产业提升之前进行中成药物质基础解析具有重要而现实的意义。在物质基础解析基础上借助高灵敏度的分析手段（UPLC-Q-TOF-MS，HPLC-ELSD，HPLC-DAD）对产品质量展开多组分评价[15]。
在药剂学评价上，近年来多组分的体外释药特性评价，在药典收载的桨法、篮法和小杯法的基础上，Kobayashi等[16]建立了连续动态的药物溶出/吸收仿生系统（ DDASS） ，同时考察药物的体外释放及吸收特点。DDASS系统进行了完善，建立了几种不同胃酸模型，阐明不同生理状况对药物释放度和吸收率的影响[17-19]。用DDASS评价各组分单元体外释药特性以及多单元间的相互相互影响时，既可以解决释药特性的评价又可以同时考察其在体吸收。
生物药剂学性质评价包含生物利用度实验和PK-PD模型试验。传统药代动力学评价体系在组分中药多元释药系统的生物利用度评价过程中逐步显现出其一定的局限性。在传统生物利用度评价模式下获得的某一成分的生物利用度参数，缺乏整体性及系统性，也不能给后续的临床给药方案带来实质性的指导。组分中药多元释药系统在生物利用度评价研究过程中除了研究单个代表性成分的吸收特性，还应该注意组分内多成分共存时各代表性成分的吸收特性。
药动学-药效学（PK-PD）结合模型是综合研究药物在体内的动态变化过程与其药效消长之间关系的一种有力工具，其借助数学方法定量表述浓度（或剂量）、时间和效应三者之间的内在关系，对药物的研究开发及合理使用具有普遍的指导意义。 中药复方多组分、多途径、多靶点、多效应的作用特点，使得研究中药复方物质基础、体内过程、生物效应及其相互关系相当复杂。建立中药多组分网络靶点PK-PD结合模型，首先应该选择合适的药效物质基础，建立合理的网络靶点效应指标体系，综合运用智能计算方法、代谢组学、系统生物学等现代生物技术和方法，揭示中药复方的作用机制和科学内涵，设计及优选中药复方给药方案，促进中药复方新药开发和药物再评价。由于中药组分中化学成分的复杂多样，研究时存在局限性，其主要表现在： 代表组分整体作用效果的成分难以确定； 符合中医证候并且具有确切的评价标准和观察指标的模型难以选择； 灵敏性好、专属性强的药效学指标难以筛选，所选择的有限药理效应指标综合评价也难以全面地模拟中药（ 复方） 在临床疗效中所引起的机体多种生理活动的综合作用结果；PK-PD数据难以拟合[20]。
2.3.2 中成药“多维过程动态质量控制”体系 中药制剂形成过程区别于其他制剂的重要特征是其包含了药材生产、炮制、提取、制剂等多环节，每个环节均受到多个因素的影响。按照目前的产品质量控制均仅对最终产品进行指标检测，而对中间环节因素未加控制，最终导致产品质量差异，失去质量控制的意义。因此，建立符合中药复方多组分特点的“多维结构过程动态质量控制”技术体系，实现从药材、饮片、制剂环节、工艺关键点、中间体、成品等全过程的质量控制，提升产品质量的均一性、稳定性、可控性；
中药“多维结构过程动态质量控制”的核心技术包括：①与临床防治疾病相关的物质基础组分结构的多维特性，其是一个有序的整体，具有“三个层次多维结构”；②与安全性相关的物质基础特性，中药（制剂）产品质量还与安全性密切相关，因此，控制与安全性相关的物质基础是中药（制剂）产品质量控制的重要组成部分；③剂型特征的质量控制特性，临床用药都以一定剂型形式，剂型是临床防治疾病功效和安全性的重要因素，因此针对剂型特征的质量控制具有重要意义；④过程多层次动态质量控制：药品是生产出来而不是检验出来的，进行生产过程中过程动态质量控制尤为关键，因此，从原料到产品即药材、制剂全部环节、工艺关键点、中间体（中药制剂原料）、成品，进行的多层次动态过程进行质量控制，以获得质量稳定均一的终成品[21-23]。
封亮等[24]结合丹参滴注液本身特点，对功效相关的物质基础进行定量丹参素、原儿茶醛、迷迭香酸、丹酚酸B和丹酚酸A 5种酚酸，半定量丹酚酸D，并计算其他酚酸成分、和多糖含量；安全性相关的物质基础方面采用膜分离和pH稳定技术，保留丹参有效成分的同时截留去除制剂中的细菌、微粒、大分子物质以及热原；严格控制滴注液制剂工艺多环节中pH和缓冲盐对产品质量的影响。多层次过程动态地进行表征，实现符合丹参滴注液特点的质量控制，有效保证临床使用的疗效和安全性，降低不良反应的发生率至百万分之七，远低于同类产品。
3 结语
提高现有中成药产品内在质量，提升核心竞争力，更好地运用于临床实践，切实解决患者疾苦。中药产业化提升是中药现代化和国际化的重要组成部分，是实现中药安全、有效的重要保证。中成药二次开发产业化提升涉及到中药生产整个过程中从药材、提取、分离、制剂、质量控制等各个环节。只有在明确的中药物质基础“组分结构”的基础上，对中药开发全过程实施“多维结构过程动态质量控制”技术体系才能实现全过程工艺优化，质量提升，中药产业整体提升才能实现。因此，以“组分结构”为基础，推动全过程“多维结构过程动态质量控制”体系建立，有助于实现中药标准化、国际化，促进名优中成药基础上的现代创新中药的研发，开发出高效、安全、成分结构明确的具有自主知识产权的组分创新中药。
[参考文献]
[1] 张伯礼，范骁辉，刘洋，等. 中成药二次开发战略及其核心技术体系[J].中国中药杂志，2013，38（22）：3797.
[2] 高月，马增春，张伯礼. 中药大品种二次开发的安全性关注及再评价意义[J].中国中药杂志，2012，37（1）：1.
[3] 李锐，付铁军，及元乔，等.膜荚黄芪与蒙古黄芪化学成分的高效液相色谱-质谱研究[J].分析化学，2005，33（12）：1676.
[4] 李栎，肖憬，苏振宇，等.ITS2条形码序列对茜草科黎药植物的鉴定[J].中草药，2013，43（13）：1814.
[5] 欧阳铖人，孙摇航，李志敏，等.DNA条形码在中国金合欢属中的应用[J].植物分类与资源学报，2013，35（5）：547.
[6] 贾晓斌，刘光敏，陈彦，等.基于中药组分结构理论的夏枯草属药材防治肺癌物质基础研究[J].中药材，2010，33（7）：1105.
[7] Feng L，Jia X B，Jiang J，et al. Combination of active components enhances the efficacy of Prunella in prevention and treatment of lung cancer[J].Molecules，2010，15： 7893.
[8] 刘贤旺，张寿文，胡生福，等.江西道地药材车前高产优质栽培技术研究[J].中国中药杂志，2004，29（10）：941.
[9] 王雪洁，李震宇，薛水玉，等.基于植物代谢组学技术的远志不同炮制品质量控制研究[J].中草药，2012，43（9）：1727.
[10] 蔡文智，潘永毅，刘志刚，等. 密闭性中药复合敷料的提取工艺优选[J]. 中国实验方剂学杂志，2013，19（24）：28.
[11] 王思思，包永睿，孟宪生，等.麦冬有效组分的提取工艺及组分与药效相关性分析[J].时珍国医国药，2013，24（3）：559.
[12] 贾晓斌，黄洋，陈斌，等.药效学结合正交试验优选通脉颗粒抗心肌缺血成分的提取工艺研究[J].中国中药杂志，2011，36（2）：154.
[13] 钟玲，张越非，李小菊，等.乙醇/无机盐双水相体系分离纯化黄芪总黄酮的研究[J].中国中药杂志，2012，37（22）：3395.
[14] 刘丹，贾晓斌，郁丹红，等.基于中药组分的中药多元释药系统的构建[J].中国中药杂志，2012，37（15）：2338.
[15] 郁丹红，刘丹，贾晓斌，等.基于组分层次的中药多元释药系统评价体系的构建[J].中国中药杂志，2012，37（17）：2667.
[16] Kobayashi M，Sada N，Sugawara M，et al. Development of a new system for prediction of drug absorption that takes into account drug dissolution and pH change in the gastro-intestinal tract[J]. Int J Pharm，2001，221： 87.
[17] He X，Sugawara M，Kobayashi M，et al. An in vitro system for prediction of oral absorption of relatively water-soluble drugs and ester prodrugs[J]. Int J Pharm，2003，263： 35.
[18] He X，Kadomura S，Takekuma Y，et al. A new system for the prediction of drug absorption using a pH-controlled Caco-2 model： evaluation of pH-dependent soluble drug absorption and pH-related changes in absorption[J]. J Pharm Sci，2004，93 （1） ： 71.
[19] He X，Sugawara M，Takekuma Y，et al. Absorption ofester prodrugs in Caco-2 and rat intestine models[J]. Antimicrob Agents Chemother，2004，48 （7） ： 2604.
[20] 田乐，狄留庆，周伟，等.中药多组分网络靶点效应PK-PD结合模型应用研究与思考[J].世界科学技术——中医药现代化，2012，14（4）：1824.
[21] 张明华，顾俊菲，封亮，等.中药“多维结构过程动态质量控制体系”的研究策略和实践[J].中国中药杂志，2013，38（21）：3608.
[22] 顾俊菲，封亮，张明华，等.中药产品“多维结构过程动态质量控制技术体系”构建与应用（Ⅰ）[J].中国中药杂志，2013，38（21）：3613.
[23] 顾俊菲，张明华，封亮，等.中药产品“多维结构过程动态质量控制技术体系”构建与应用（Ⅱ）[J].中国中药杂志，2013，38（21）：3618.
[24] 封亮，张明华，顾俊菲，等.基于组分结构理论的丹参滴注液的多维结构过程动态质量控制研究[J].中国中药杂志，2013，38（21）：3622.
Establishment of industry promotion technology system in Chinese medicine
secondary exploitation based on ″component structure theory″
CHENG Xu-dong1，2，3，FENG Liang1，ZHANG Ming-hua1 ，GU Jun-fei1，2，JIA Xiao-bin1*
（1. Key Laboratory of New Drug Delivery System of Chinese Materia Medica，Jiangsu Provincial Academy of
Chinese Medicine，Nanjing 210028，China； 2. Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210046，China；
3. Suzhou ALG Bioscience Co. Ltd.，Suzhou 215123，China）
[Key words] secondary exploitation； industry promotion； technology systems
doi：10.4268/cjcmm20142031
[责任编辑 马超一]
作者：成旭东 封亮 张明华 顾俊菲 贾晓斌
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