生理药动学模型在中药药动学中的应用

1 PBPK model的概述

生理药动学模型 (Physiologically—Based Pharmacokinetic model PBPK model) [1]可反映各器官或组织中药物浓度的经时过程, 能较直观的看出药物在体内的分布。P B P K model是建立在机体的生理、生化、解剖和药物热力学性质基础上的一种整体模型, 它将每个相应的组织器官单独看作一个隔室 (房室) , 隔室间借助于血液循环连接。每一隔室代表一种或一组特殊的器官或组织, 每一器官或组织在实际血流速度、组织/血液分配系数及化合物性质的控制下, 遵循物质平衡原理进行药物转运[2]。因此, PBPK model可以描述任何器官或组织内药物及其代谢物浓度的经时变化, 提供药物体内分布的资料。本文就PBPK model的特点、国内研究概况及中药药动学中的应用前景做一综述。

1.1 PBPK model的建立

建立一个整体的PBPK model, 必需根据研究的目的和实际需要解决的问题来确定模型中的组织隔室。

1.1.1 收集资料

确定组织模型后, 必需查阅确定或实验测得相关模型参数: (1) 解剖学参数:组织器官的大小及容积等; (2) 生理、生化参数:血流灌注速率、酶促反应参数; (3) 热力学参数:药物与蛋白结合的等温线; (4) 转运与转化:膜通透性、药物转运基质及特点、药物生物转化速度和程度等; (5) 药物的理化性质:脂溶性、电荷性、分配系数等。

1.1.2 建立物质平衡方程

根据质量守恒原理建立相应的物质平衡方程, 根据组织性质不同, 建立不同的微分方程。

1.1.3 组织中药物浓度的预测

对上述微分方程求解, 即可得到组织中药物浓度—时间曲线, 从而观察血液浓度时间过程, 以便于实测值验证。求解方法有相应的程序包, 多采用四阶龙格库塔方法, 也有用线性梯形面积法或卷积法[3]。

1.1.4 模型的验证与修订

模型是否成功关系到实测值与预测值是否吻合及吻合程度, 即模型的验证是通过对模型实际应用和考察来实现的。如吻合程度高则说明模型合理, 反之则要对模型进行修订, 找出原因, 如药物对血流灌注速率是否影响, 是血流限制模型还是膜限制模型。

2 生理药代动力学的国内研究概况

PBPK model方法是一种迅速发展的方法, PBPK研究在毒理领域较为成熟, 在药物研发方面的应用相对落后, 同时中药领域的应用极少。但是在医学领域, 也涉及数十种化合物, 包括药物、毒物、工业污染物等。国内PBPK model的药动学研究始于上世纪90年代, 杜建平等应用血流限速PBPK model考察了月见草油乳剂中?—亚麻酸在大鼠体内的分布和消除过程, 实测结果与模拟结果比较接近, 说明?—亚麻酸在大鼠体内分布和消除用P B P K m o d e l描述是可行的。刘晓东等用P B P K model对iv普鲁卡因胺 (PA) 及其代谢产物乙酰普鲁卡因胺 (NAPA) 在大鼠体内处置动力学进行了预报, 结果大多数组织中浓度预报值与观察值基本一致, 同时对PA及其N A P A在人血浆中浓度进行了预报。丁勇等通过研究发现对于血流PBPK model, 一次静脉给药注射后的A U C数据即可估计R值的简便公式, 后来利用多次给药解决了关于平均稳态浓度几个问题。胡一中等建立了槐定碱在动物体内PBPK model, 预报其在大鼠血浆, 组织和器官中的浓度—时间过程。微机拟合结果表明:大鼠iv20mg/kg槐定碱, 组织器官药物浓度理论值和实验值趋向一致。

3 中药PBPK model的应用前景

3.1 探索中药复方配伍的科学内涵

近年来随着中药现代化研究的深入, 对多个成分药代动力学的单个和协同作用的研究已经成为中药现代化的主要研究内容之一。PBPK model已被证明是研究药物在体内分布、代谢的有效手段之一。

3.2 指导新中药制剂的开发研究

PBPK model可以帮助正确掌握某些中药成份的特殊药动学性质, 如非线性动力学, 脂质体和微粒体的药动学性质等。通过PBPK model的敏感性分析则可掌握对药代动力学最有意义的参数, 极有利于新药的开发。

3.3 更好的指导中医临床用药

应用PBPK model研究可以模拟药物在体内的药动学过程, 并将模拟结果与实验比较以验证其正确性, 提供实验难以或无法测定的药动学参数, 如药物在人体器官内代谢速率常数、进入器官的弥散系数等, 有助于正确掌握某些药物及在各组织器官内的转运、分布、消除规律及药物作用位点的浓度, 从而更好的指导中医临床合理用药。

4 结语

相对于其它房室模型来说, PBPK mode不但可以在以上研究中应用, 同时也可以在中药代谢组学和中药化学成分的定量构效关系等诸多方面应用。当前PBPK mode仍处于发展阶段, 自身也有很多需要完善的地方, 比如参数需要过多, 多数靠经验获得, 导致实验结果精确性降低;计算复杂需要扎实的数学功底, 导致很多研究者望而却步;建模和模型解析的复杂程度较高等等。但是, 随着新方法、新技术, 特别是计算机技术的发展, PBPK mode将日益得到人们的认识和采用, 将在中药药动学的研究中起到越来越重要的作用。

摘要：本文对生理药动学模型的特点做了概述, 对国内研究概况进行综述, 分析了生理药动学模型在中药药动学中应用的优势。结果表明, 当前生理药动学模型仍处于发展阶段, 自身也有很多需要完善的地方, 但日益得到人们的认识和采用, 将在中药药动学的研究中起到越来越重要的作用。

关键词：药动学,中药,生理模型

参考文献

[1] 刘昌孝.中药药代动力学研究的难点和热点[J].药学学报, 2005, 40 (5) :395～401.

[2] 丁焕中, 曾振灵.生理药动学模型及其在兽医药理学研究中的应用[J].动物医学进展, 2007, 28 (9) :55～59.

[3] Alberto B, Malcolm R.Physiological modeling of cyclosprin kinetics in rat and man[J].J Pharmacokin Biopharm, 1991, 19 (1) :21～51.

[4] Krishnan G, Andersen F.A Physiologi-cal based description of ethylene～ox-ide dosimet ry in the rat[J].Toxicol-ogy and Industrial Health, 1993, 8 (3) :121～140.

[5] 陆亚松, Raymond S, Yang H.以1.1, 1-三氯乙烷为例介绍生理药代动力学模型的建立[J].环境与职业医学, 2006, 23 (4) :330～338.