序贯法测定地佐辛在下肢骨折内固定术后静脉镇痛的EC50、EC95

1 资料与方法

1.1 一般资料

经院医学伦理委员会批准, 随机取胫/腓骨骨折, 美国麻醉医师协会 (ASA) 分级I~II级, 无异常肥胖, 无高血压病、糖尿病、心血管疾病, 无地佐辛使用禁忌症, 行切复内固定术患者28例[男13例, 女15例, 性别差异无统计学意义 (P>0.05) ], 对患者进行告知并签字同意, 使用地佐辛 (批号:13013121, 扬子江药业集团有限公司) 术后静脉镇痛。

1.2 麻醉方法

患者入室给予林格氏液500 m L预输注后, 取患侧卧位, 于L3/4间隙穿刺, 盐酸罗哌卡因 (批号:20121001, 广东华润顺峰药业有限公司) 以脑脊液稀释至0.5%浓度, 取2.5 m L行蛛网膜下腔阻滞, 15 s完成注药, 注药完成至患者平卧时间不超过2 min。于手术结束前30 min给予地佐辛负荷量静脉注射 (0.1 mg/kg) , 注射后监测患者生命体征, 并记录注射前 (T0) 、注射后30 s (T1) 、注射后1 min (T2) 、注射后2 min (T3) 、注射后3 min (T4) 、注射后4 min (T5) 、注射后5 min (T6) 呼吸频率 (RR) 、血氧饱和度 (Sp O2) 、心率 (HR) 、平均动脉压 (MAP) 数据。患者术毕链接静脉PCA泵 (奥格兰一次性使用输注泵, 容量100 m L, 流量2.0 m L/h, 自控剂量0.5 m L, 自控间隔时间15 min) 。

1.3 观测指标

记录麻醉开始时间, 在麻醉开始后6 h、8 h、12 h、24 h时间点对患者进行随访。记录布氏舒适评分 (BCS) 及视觉模拟评分 (VAS) 。如BCS≥2、VAS<3时, 认为镇痛有效;在随访的任一时间点出现BCS<2、VAS≥3, 则认为镇痛不佳, 并给予相应处理。随访中观察并记录患者不良反应, 并给予相应处理。

1.4 统计方法

采用SPSS19.0软件包, 用Dixon and Massey序贯分配实验法公式计算地佐辛的半数有效量 (ED50) 、95%有效量 (EC95) , 及其对应的95%置信区间 (95%CI) 。计量资料以均数±标准差 (x±s) 表示, 采用t检验, 计数资料采用χ2检验, 组内比较采用单因素方差分析。

2 结果

2.1 所得数据绘制散点图

使用地佐辛患者达到镇痛满意时, 其EC50为0.58 mg/kg·100m L[95%CI (0.50~0.61 mg/kg-1·100 m L-1) ];EC95为0.68 mg/kg-1·100 m L-1[95%CI (0.64~0.96 mg/kg-1·100 m L-1) ]。见图1。

2.2 患者不良反应

在所有使用地佐辛镇痛的患者中, 未发生严重呼吸抑制或镇静过度, 常见的不良反应为恶心呕吐。随机选择了48例患者使用EC95剂量, 以随机数字表分为对照组、预防组 (地塞米松5mg、氟哌利多1.25 mg静脉注射) , 两组患者一般情况无统计学意义 (P>0.05) , 预防组恶心呕吐明显减少, 差异具有统计学意义 (P<0.001) (见表1) 。地佐辛0.1 mg/kg静脉注射后, 可出现短暂的轻度呼吸抑制, 其表现为RR降低, 在给药后30 sec即可出现, 4min内表现较为显著 (P<0.001) ;患者吸氧, Sp O2、MAP、HR改变对照给药前差异无统计学意义 (P>0.05) (见表2) 。

注:与未预防组对照:VP<0.001

注:各时点与T0相比:T1-T5 RP<0.001;T6 RP<0.05

3 讨论

Dixon and Massey序贯法是一种确定ED50的经典方法, 其特点是将受试对象逐个序贯的进行试验, 根据前一例受试者的反应, 决定后一例采用的剂量, 使剂量进程集中在最有效的反应率EC50附近, 避免出现效率不高的反应率。其优点在于充分利用数据提供的信息, 观察例数较其他方法降低30%~40%, 是研究EC50的简单有效的方法。

地佐辛是一种新型桥环氨基四氢萘, 为阿片受体混合激动—拮抗镇痛药物。地佐辛对μ受体具有激动和拮抗双重作用, 其对μ受体的亲和力小于芬太尼, 而与布托啡诺相似[1];对μ受体的激动效力低于布托啡诺, 而与环佐辛接近;对μ受体的效能大于布托啡诺、芬太尼、吗啡[2]。地佐辛对κ受体具有激动作用, 与κ受体的亲和力小于烯丙吗啡, 而大于芬太尼[3], 通过激动分布于大脑、脑干和脊髓的κ受体而产生中枢性镇痛效应和轻度镇静作用[4]。地佐辛对δ阿片受体活性极弱。地佐辛对Δ受体具有与μ受体相似的激动效应, 该激动效应可被选择性的μ拮抗剂所反转, 并且该反转效率并不受到μ、κ、Δ受体活性影响[1]。地佐辛成人单次静脉注射地佐辛用于预防全麻苏醒期不良反应的常用剂量为0.1 mg/kg[5,6], 可作为术后镇痛的负荷剂量。

实验室大鼠模型研究发现, 地佐辛、布托啡诺、丁丙诺啡这些“低效能的阿片类药物”对于男性具有更强的镇痛作用[7];年老者对κ受体激动引起的镇痛效果较年轻者更敏感[8]。

在临床观察中, 地佐辛达到有效镇痛时, 常见的不良反应为恶性呕吐, 发生率与药物说明接近 (恶心、呕吐发生率为3%~9%) 。1.25 mg氟哌利多是预防术后恶心呕吐 (PONV) 效价最好的一线用药, 其预防恶心的效果甚至优于昂丹司琼4 mg[9];地塞米松对迟发的PONV尤其有效[10]。联合使用以上2种药物, 减少PONV的发生率及成本效益的优势是显而易见的。

相关研究显示, 地佐辛对于呼吸功能具有剂量相关的抑制作用[11,12]。该研究中, 地佐辛0.1 mg/kg静脉注射后, 出现短暂的轻度呼吸抑制, 表现为RR减慢, 但在吸氧的情况下, 并不引起Sp O2显著下降。在临床麻醉中, 给药后对Sp O2监测及吸氧是非常必要的, 尤其是针对呼吸功能减退的患者。

在我们的观察中, 当地佐辛浓度达到0.68 mg/kg·100 m L-1时, 患者能基本达到临床满意的镇痛效果。但是, 需要重视的是, 基于当前的药品定价, 单独使用地佐辛达到有效镇痛时, 患者花费是相当惊人的 (￥890.19±184.57) , 并不具有成本效益优势。其优势或许仅在于其对μ受体的低效及部分拮抗作用, 发生呼吸抑制及成瘾性较低。

综上, 单一使用地佐辛0.68 mg/kg-1·100 m L-1可基本达到有效的术后镇痛;0.58 mg/kg-1·100 m L-1则宜与其他镇痛药物联合镇痛;预防性的使用止吐药是非常必要的;地佐辛对呼吸的抑制仍需引起重视, 给氧可有效保障Sp O2稳定。该研究中, 单一使用地佐辛0.68 mg/kg-1·100 m L-1, 辅以地塞米松、氟哌利多预防性治疗的高龄 (最高龄:78岁, 男, BMI 19.05) 患者及低体重 (最低BMI:65岁, 男, BMI 17.51) 患者均得到了有效、安全的镇痛效果。由于地佐辛对μ受体的低效及部分拮抗作用, 对于高龄和/或低体重患者, 较单纯的μ受体激动剂 (如吗啡) 可能是更安全的选择。

摘要：目的 通过序贯法测定地佐辛下肢骨折内固定术后镇痛的EC50、EC95。方法 随机取胫/腓骨骨折内固定术后需镇痛治疗患者, ASA I～II级, 无地佐辛使用禁忌症, 使用静脉PCA持续镇痛。初始地佐辛配置剂量0.8 mg/kg-1·100 ml-1, 根据序贯法, 以0.05 mg/kg·100 ml阶梯增减配置剂量, 以上一例患者的镇痛效果确定下一例患者所用的地佐辛配置剂量。序贯给药后记录相应观察指标, 以BCS舒适评分评价镇痛效果, 并以视觉模拟评分评价疼痛强度, 当BCS≥2、VAS<3时, 认为镇痛满意。按Dixon and Massey序贯分配实验公式, 计算地佐辛EC50、EC95及其对应的95%CI。结果 使用地佐辛达到患者镇痛满意时, 其EC50为0.58 mg/kg·100 mL-1[95%CI (0.50～0.61 mg/kg-1·100 mL-1) ];EC95为0.68 mg/kg-1·100 m-1[95%CI (0.64～0.96mg/kg 100 mL-1) ]。结论 单一使用地佐辛可得到满意的镇痛效果, 但患者的费用较高;恶心呕吐是较常见的不良反应, 预防性镇吐措施是非常必要的;所有患者, 均未出现镇静过度及显著呼吸抑制, 对于高龄和/或低体重的患者可能是一种更适合的镇痛药物选择。

关键词：序贯法,地佐辛,EC50,EC95

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