重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期乳腺癌临床观察

晚期乳腺癌因失去手术治疗机会, 药物治疗成为主要治疗方法, 因耐药性的产生, 晚期乳腺癌的治疗非常困难, 预后较差。抗血管生成药物的问世为晚期乳腺癌的治疗提供一条新途径。重组人血管内皮抑素 (恩度) 是我国自主研发的抗血管生成药物, 近年来逐渐应用到肺癌以外的其他恶性肿瘤治疗中。但在晚期乳腺癌治疗中的研究较少, 与NP方案联合治疗晚期乳腺癌的报道更为少见。为探讨应用重组人血管内皮抑素 (恩度) 联合长春瑞滨+顺铂 (NP) 方案治疗晚期乳腺癌的疗效, 2009年2月—2012年8月期间, 该院应用恩度联合NP方案治疗晚期乳腺癌, 取得较好近期治疗效果, 现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

该院收治晚期乳腺癌患者36例, 全部病例均经病理学确诊, 浸润性导管癌29例, 粘液腺癌3例, 髓样癌4例。ER/或PR阳性19例, ER、PR阴性17例, HER2阳性15例, HER2阴性21例。入组患者均为女性。年龄38~65岁, 中位年龄50岁。KPS评分70~90分。局部晚期3例, 肝脏转移12例、肺转移7例、锁骨上、纵膈淋巴结转移5例、软组织转移3例、盆腔转移3例、肾上腺转移3例。每例患者至少有一处可测量病灶。

1.2 治疗方法及治疗计划

16例应用恩度 (国药准字S20050088) 联合NP (盖诺, 国药准字H19990278;顺铂, 国药准字H20040813) 方案治疗, 20例单纯NP方案化疗。恩度15 mg加生理盐水500 m L匀速缓慢静脉滴注3 h, d 1~14;长春瑞滨:25 mg/m2, d1、8;顺铂:25 mg/m2, d 2~4。3周重复。治疗过程监测血液学及肝肾功能变化, 观察病人身体、饮食情况。2周期后评价疗效及毒副反应。

1.3 近期疗效及不良反应评价标准

可测量病灶近期疗效按照RECIST1.1标准评价, 分为完全缓解 (CR) 、部分缓解 (PR) 、稳定 (SD) 及进展 (PD) 。CR+PR为有效率, CR+PR+SD为疾病控制率。按照NCI.CTC3.0版标准评价毒性反应。

1.4 统计方法

采用SPSS13统计软件对数据进行分析, 计数资料进行χ2检验。

2 结果

2.1 近期疗效

36例患者均完成至少2周期治疗, 可评价疗效。恩度联合NP组:CR 3例、PR 6例、SD 5例、PD 2例。客观有效率 (RR) 56.3%, 疾病控制率 (DCR) 87.5%。NP治疗组:CR 2例、PR 6例、SD 6例、PD 6例。客观有效率 (RR) 40%, 疾病控制率 (DCR) 70%。两组之间RR及DCR差异有统计学意义 (P<0.05) 。

2.2 疗效与转移部位

两组疗效与转移部位, 见表1。

2.3 疗效与HER2表达

两组疗效与HERZ表达, 见表2。

2.4 不良反应

36例患者全部可评价不良反应, C3/4级毒性:恩度+NP组:中性粒细胞下降4例 (25%) , 血小板下降1例 (6.25%) , 恶心、呕吐1例 (6.25%) 。NP治疗组:中性粒细胞下降5例 (25%) , 血小板下降2例 (10%) , 恶心、呕吐2例 (10%) 。两组病人均未见心脏毒副反应出现, 无3/4级肝肾功能损害。

3 讨论

晚期乳腺癌目前仍以药物治疗为主, 患者在多疗程化疗后常出现耐药现象, 疗效欠佳, 预后较差, 成为乳腺癌治疗中的一个难点。因此积极寻找高效低毒且与以往药物无交叉耐药的新的治疗方案, 成为进一步提高晚期乳腺癌治疗效果的关键。NP方案较早用于晚期乳腺癌治疗, 因长春瑞滨与顺铂具有协同作用[1], 在蒽环类及紫杉类耐药的患者中取得较好治疗效果, 文献报道有效率在60%左右[2,3]。目前, 抗血管生成药物的问世, 为晚期乳腺癌的治疗提供一条新途径, 有研究表明与化疗联合可进一步提高疗效。

血管内皮抑制素 (恩度) 通过作用于新生血管的内皮细胞并抑制其转移, 直接发挥抗血管生成作用, 显著影响血管的成熟[4], 还可通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生长因子 (VEGF) 的表达及蛋白水解酶的活性, 多靶点地发挥抗血管生成的作用, 间接导致肿瘤休眠或退缩[5]。有基础研究表明, 恩度可导致细胞G1期阻滞, 化疗药物可导致肿瘤细胞G2期阻滞, 从而产生G1期堆积, 此时使用恩度能增强抑制效果, 证实二者具有协同作用[6]。在晚期非小细胞肺癌的临床研究中表明, YH-16与NP联合具有协同作用, 且不明显增加化疗的不良反应[7]。目前, 恩度在肺癌以外其他恶性肿瘤中的应用逐渐增多, 但在晚期乳腺癌中的应用较少, 联合NP治疗晚期乳腺癌报道更为少见。该研究选择36例晚期乳腺癌患者, 均为二线或三线治疗, 应用NP方案治疗20例, 客观有效率 (RR) 40%, 疾病控制率 (DCR) 70%, 要低于已有报道, 可能与病人多为二线或三线治疗, 存在耐药性相关。但加入恩度治疗的16例患者, 客观有效率 (RR) 56.3%, 疾病控制率 (DCR) 87.5%, 明显高于NP组, 两组之间具差异有统计学意义 (P<0.05) 。恩度联合NP方案可以提高治疗疗效。从转移部位分析, 肝脏及淋巴结转移疗效更为显著, 但两组之间差异无统计学意义。HER2的表达状况与疗效无明显相关, 两组之间差异无统计学意义。两组方案对晚期乳腺癌患者生存期的影响, 还有待于进一步观察。两组毒副反应主要是骨髓抑制及胃肠道反应, C3/4级毒性:恩度+NP组:中性粒细胞下降4例 (25%) , 血小板下降1例 (6.25%) , 恶心、呕吐1例 (6.25%) 。NP治疗组:中性粒细胞下降5例 (25%) , 血小板下降2例 (10%) , 恶心、呕吐2例 (10%) 。两组之间差异无统计学意义。两组病人均未见心脏毒副反应出现, 无3/4级肝肾功能损害。恩度联合NP方案治疗并未增加化疗药物的毒副反应, 耐受性良好。因此, 对于机体功能状态良好的晚期乳腺癌患者, 经过多疗程化疗后疾病进展, 恩度联合NP方案具有一定的应用价值, 值得进一步研究推广。

摘要：目的 应用重组人血管内皮抑素 (恩度) 联合长春瑞滨+顺铂 (NP) 方案治疗晚期乳腺癌, 与单纯长春瑞滨+顺铂方案相比较, 探讨其疗效、安全性及耐受性。方法 选择2009年2月—2012年8月该院收治的36例经病理证实的晚期乳腺癌患者, 其中16例应用恩度联合NP方案治疗, 20例单纯NP方案化疗。恩度15 mg加生理盐水500 mL匀速缓慢静脉滴注3 h, d 114;长春瑞滨:25 mg/m2, d1、8;顺铂:25 mg/m2, d 24。3周重复。按照RECIST1.1标准评价近期疗效, 按照NCI.CTC3.0版标准评价毒性反应, 用药2周期后评价疗效及毒性。结果 36例患者均完成至少2周期治疗, 可评价疗效。恩度联合NP组:CR 3例、PR 6例、SD 5例、PD 2例。客观有效率 (RR) 56.3%, 疾病控制率 (DCR) 87.5%。C3/4级毒性:中性粒细胞下降4例 (25%) , 血小板下降1例 (6.25%) , 恶心、呕吐1例 (6.25%) 。NP治疗组:CR 2例、PR 6例、SD 6例、PD 6例。客观有效率 (RR) 40%, 疾病控制率 (DCR) 70%。C3/4级毒性:中性粒细胞下降5例 (25%) , 血小板下降2例 (10%) , 恶心、呕吐2例 (10%) 。两组之间RR及DCR差异有统计学意义 (P<0.05) 。结论 恩度联合NP方案治疗晚期乳腺癌可提高NP方案疗效, 未增加毒性反应, 安全性好, 并可改善患者的生活质量, 值得临床推广应用。

关键词：重组人血管内皮抑素 (恩度) ,晚期乳腺癌,化疗

参考文献

[1] 孙晓峰, 吴罕莉, 冯继锋.NVB与DDP联合治疗晚期非小细胞肺癌临床观察[J].肿瘤防治研究, 1997, 24 (6) :385-387.

[2] 孙燕.去甲长春花碱Ⅲ期临床试用结果[J].中国新药杂志, 1998, 7 (40) :262-265.

[3] 徐兵河.去甲长春花碱联合治疗晚期乳腺癌的临床疗效[J].中华肿瘤杂志, 2001, 23 (6) :521.

[4] 汪力慧.血管内皮抑素对lewis肺癌细胞系影响的研究[J].临床肿瘤学杂志, 2008, 13 (2) :168-169.

[5] Folkman J.Anti-angiogenesis in cancertherapy-endostatin and its mechanisms of action[J].Expt Cell Res, 2006, 312:594-607.

[6] 游震宇.重组人内皮抑素对肺鳞癌细胞抑制作用的体外实验[J].肿瘤防治研究, 2009, 36 (1) :5-8.

[7] 王金万, 孙燕, 刘永煜, 等.恩度联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌随机、双盲对照、多中心Ⅲ期临床研究[J].中国肺癌杂志, 2005 (4) :283-290.