免疫学教学论文提纲

2022-11-15

论文题目：细菌感染在乙肝肝硬化失代偿期诱发慢加急性肝衰竭临床及免疫学特征的研究

摘要：目的:探讨细菌感染在肝硬化失代偿期患者中的患病率、临床、微生物、免疫学特征、多耐药分布、经验性抗生素选择及其对预后转归的影响。聚焦乙肝肝硬化失代偿人群,对比分析乙肝急性发作及细菌感染诱发慢加急性肝衰竭（Acute-on-chronic liver failure,ACLF）的临床和免疫学差异。方法:回顾性队列研究分析上海地区两家三级甲等教学医院2005～2010年乙肝肝硬化失代偿人群细菌感染的患病率及其对临床转归的影响并于2016～2018年构建前瞻性队列进行验证。进一步探讨当前多耐药流行率以及经验性抗生素治疗选择对临床转归的影响。通过电化学发光法、酶联免疫吸附试验对患者外周血21个免疫细胞因子进行检测。生存分析采用竞争风险模型将肝移植作为死亡的竞争事件进行分析。结果:在1281例乙肝肝硬化失代偿患者,细菌感染的总体发生率为28.1%,以医护相关性和院内感染为主分别占总体感染的35.0%和45.5%,肺部感染（40.3%）为最常见的感染类型,其次为自发性腹膜炎（20.4%）、尿路感染（9.4%）、菌血症（5.9%）、皮肤/软组织感染（2.8%）及其他部位或部位不明感染（21.2%）。细菌感染可诱发各类器官衰竭,其中肝脏和凝血衰竭均较无感染者上升2.4倍,而肝外脏器受累更重,如肾、脑、循环和呼吸系统分别是无感染者的3.8、3.7、4.2和4.2倍。细菌感染与无感染者相比,总体ACLF的发生率上升约5倍（60%vs 21.7%,p＜0.001）。相对应的细菌感染的患者院内总体存活率（68.61%vs 92.73%,p＜0.001）、90天非移植存活和出院后5年非移植存活均显著低于非感染患者（Gray test,p＜0.001）。基于回顾性研究结果的基础上,在前瞻性队列中,进一步验证了细菌感染的发生率、感染来源、感染类型的分布以及感染显著影响预后等特点,并发现,多重耐药菌的流行率为38.8%,其中超广谱β-内酰胺酶阳性肠杆菌为14.5%、耐碳青霉烯类菌7.2%、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌1.4%、肠球菌5.8%（均为万古霉素敏感）以及嗜麦芽寡养窄食单胞菌1.4%。多耐药菌感染的经验性抗生素临床疗效显著弱于非多耐药菌感染（26.3%vs70.4%,p＜0.01）,ACLF的发生率显著增高（60%vs 12.5%,p＜0.01）、28天（57.9%vs 92.6%,p＜0.05）和90天（33.3%vs 84.6%,p＜0.01）非移植存活率显著降低。经验性抗生素治疗的选择是否符合目前国内或国际的指南并没有显著影响患者预后,而是经验性治疗的临床有效性与临床结局密切相关。经验性抗生素治疗的临床有效性（sub-distributional hazard ratio（s HR）,95%confidence interval（CI）:0.09,0.02-0.36,p＜0.001）、脓毒症感染（s HR,95%CI:4.65,2.41-8.99,p＜0.001）、感染时ACLF（s HR,95%CI:5.06,2.57-9.97,p＜0.001）是肝硬化失代偿合并细菌感染患者28天死亡的独立风险因素。除了细菌感染,乙肝急性发作同样是乙肝肝硬化失代偿期患者器官衰竭的主要诱因,在回顾性队列中360例细菌感染合并乙肝急性发作的患者中,肝衰竭（93.3%vs 48.8%,p＜0.001）和凝血衰竭（64%vs 39.6%,p＜0.001）的发生率显著升高,ACLF（85.3%vs 53.3%,p＜0.001）尤其是ACLF-3级（52%vs 27%,p＜0.001）的发生率显著升高,90天非移植存活显著降低（Gray test,p＜0.001）。这一现象在前瞻性队列中进一步得到论证。基于二个队列的临床现象,我们通过免疫学技术进一步分析此类人群宿主的免疫微环境状态,发现无论患者合并细菌感染还是乙肝急性发作,外周血细胞因子的水平均显著高于没有发生这两个事件的患者。但两者诱导的炎症反应不完全一样,乙肝急性发作患者的细胞死亡标志物（K18及其剪切片段c K18）和外周血趋化因子显著高于其在单纯细菌感染的患者中的水平,包括monocyte chemotactic protein-1（p＜0.01）、macrophage inflammatory proteins-3α（p＜0.01）、interferon-inducible protein-10（p＜0.01）和interleukin-8（p＜0.01）。而细菌感染患者外周血的interleukin-6（p＜0.05）和interleukin-17A（p＜0.01）显著高于其在乙肝急性发作患者中的水平。多数细胞因子水平在两个事件合并发生的患者中高于仅有单一事件的患者。而当疾病发展至ACLF阶段,患者呈现强烈的系统性炎症反应状态,表现为外周血免疫细胞计数,包括白细胞、中性粒细胞、单核细胞以及所大量细胞因子（21种中的14种）显著高于单纯急性失代偿的患者。这其中基线白细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数、interleukin-6、interleukin-10和soulable CD163水平升高是ACLF患者28天死亡的预测指标。结论:近30%乙肝肝硬化失代偿期住院患者合并细菌感染,且多耐药菌感染呈现流行趋势,高达38.8%。经验性抗生素方案的选择能否获得临床疗效是预后转归的独立保护因素,若有效,将显著增加存活率。失代偿期细菌感染患者可同时伴有乙肝急性发作,两者均可独立诱发ACLF,且重叠发生时显著增加ACLF的发生与进展风险。外周血显著升高的免疫学标志物是两个事件的共同特点,但所诱发的炎症反应类型有明显差异,且器官衰竭的类型也不同。免疫学标志物的检测可帮助评估系统性炎症反应的程度,特定的标志物可预测ACLF患者临床转归。未来的研究应通过多中心临床队列进一步优化细菌感染的临床管理、通过免疫学机制研究进一步探索潜在干预靶点。

关键词：肝硬化失代偿;细菌感染;乙肝急性发作;慢加急性肝衰竭;免疫

学科专业：内科学（传染病学）

中文摘要

abstract

英文缩写索引

绪论

第一部分细菌感染在乙肝肝硬化失代偿期的患病率、特征及其对临床结局的影响:一项双中心回顾性队列研究的发现

前言

病人与方法

结果

讨论

第二部分多重耐药菌在肝硬化失代偿期的发生率及经验性抗生素选择对临床结局的影响:一项单中心前瞻性队列研究的发现