肝移植术后原发性硬化性胆管炎复发

原发性硬化性胆管炎是一种原因未知的肝脏自身免疫疾病。不幸的是, 它可以发展为胆汁性肝硬化, 并最终进展为终末期肝硬化。在美国和欧洲, 4%~5%的患者需要肝移植。移植后五年生存率为80%, 但疾病复发率在10%~27%, 发生在移植术后6个月~5年。

1 复发性原发性硬化性胆管炎的诊断标准

复发性原发性硬化性胆管炎的诊断依据Graziadei等人制定的诊断标准[1]。具体如下: (1) 明确肝移植术的原因为原发性硬化性胆管炎; (2) 胆道造影显示肝内非吻合口胆道狭窄, 和/或肝外非吻合口胆道狭窄在术后90d以上; (3) 病理显示纤维性胆管炎和 (或) 大胆管纤维闭塞性损害, 伴或不伴胆管发育不良及胆汁性肝硬化。除以下情况外: (1) 肝动脉血栓形成或肝动脉狭窄。 (2) 胆管性排斥反应。 (3) ABO血型不合。 (4) 胆道吻合口狭窄。 (5) 术后90d内发生非吻合口胆道狭窄。然而, 肝移植术后复发疾病的诊断是很困难的。应该有病理学家, 放射学家, 外科医生和肝病专家共同作出诊断。

2 复发性原发性硬化性胆管炎的病理诊断标准

从病理角度复发性原发性硬化性胆管炎的组织异常与在非移植肝中的变化相似。早期的特点是轻微的, 非特异性的, 急性的或慢性的胆管炎。表现为门管区中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润和门管周围水肿。可以观察到小胆管丢失。晚期的表现包括胆汁性肝硬化, 胆管炎, 小叶内泡沫细胞聚集, 可以看到汇管区周围肝细胞铜沉积和Mallory’s玻璃样变。包括介质和小胆管消失, 大胆管纤维闭塞性损害在内的典型的复发改变都可以观察到[2~4]。

复发性原发性硬化性胆管炎必须与慢性排斥反应鉴别。显然, 有免疫抑制剂减量史对慢性排斥反应的诊断有帮助。Banff小组提出的慢性排斥反应诊断标准如下: (1) 衰老性表现 (如:包浆嗜酸性染色, 细胞增大, 多核, 细胞间隔凹凸不平, 和失去极性。) 影响大多数胆管, 伴或不伴胆道消失; (2) 泡沫细胞阻塞小动脉;或 (3) 胆管消失影响超过50%的汇管区[5]。实际上, 低免疫抑制剂病史和严重的或难治的急性排斥反应病史提示慢性排斥反应。Khettry等研究了6例患者, 确诊为复发性原发性硬化性胆管炎。特征性的胆管周围炎症在3例中见到, 2例患者可以见到淋巴质浆细胞胆管炎[3]。Jeyarajah等的综述中, 复发性原发性硬化性胆管炎和慢性排斥反应发生率分别为15%和13%, 复发性原发性硬化性胆管炎和慢性排斥反应发生的中位时间分别是21个月和5个月, 肝内胆管狭窄仅见于复发性原发性硬化性胆管炎和慢性排斥反应[4]。

3 复发性原发性硬化性胆管炎的放射学标准

复发性原发性硬化性胆管炎可以根据胆管造影作出诊断。胆道造影显示串珠样和不规则的非吻合口胆道狭窄, 且胆道狭窄在术后90d以上是复发性原发性硬化性胆管炎诊断的重要证据。Graziadei的研究中, 16%的患者发生胆吻合需要治疗的 (扩张, 支架, 外科干预) 胆管吻合口狭窄。非吻合口狭窄发生率27% (47例) 。有趣的是, 47例中, 动脉并发症8例, 胆管性排斥反应3例, 合并动脉并发症和胆管性排斥反应5例。原发性硬化性胆管炎组的动脉并发症发生率明显高于对照组1.6%, (P<0.05) 。

由于近来核磁技术的进步, 核磁胆道成像成为发性原发性硬化性胆管炎成的重要诊断工具。Brandsaeter等人研究了一系列核磁胆道成像结果。原发性硬化性胆管炎组的胆道狭窄发生率为39% (19/45) , 而对照组仅为9% (4/45) 。原发性硬化性胆管炎组中有9例不能排除是复发。对照组中1例发生肝动脉血栓形成, 2例肝动脉狭窄。本研究也显示了原发性硬化性胆管炎组较高的动脉并发症发生率。核磁检查除了可以帮助诊断复发性原发性硬化性胆管炎外还可以诊断血管并发症。

4 复发性原发性硬化性胆管炎的危险因素

首先是HLA方面的危险因素, 原发性硬化性胆管炎患者HLA的DRB1*03, DQB1*02的发生率远高于供着人群。但在复发性原发性硬化性胆管炎患者中的表达不高于正常人群[7]。Alexander等人的研究显示, HLA的DRB1*08的高发生率与复发性原发性硬化性胆管炎明显有关[8]。还有其他许多危险因素, 包括受者年龄, 男性, 供受者性别不符, 合并炎性肠病, 巨细胞病毒感染, 复发性的急性细胞性排斥反应, 耐激素急性细胞性排斥反应, OKT3治疗耐激素急性细胞性排斥反应, 持续激素治疗, 肝移植前存在胆管细胞癌。总之, 虽然复发的机制仍不清楚, 近期研究显示与排斥反应和激素治疗相关[3~4]。

5 复发性原发性硬化性胆管炎的治疗

虽然已经明确复发性原发性硬化性胆管炎可以影响移植物生存率, 但是用何种方法治疗和预防还没有明确答案。我们建议肝移植术后不要持续应用激素来治疗复发性原发性硬化性胆管炎, 优思弗治疗的效果还有待研究。

6 结语

有许多文章对原发性硬化性胆管炎的复发进行了研究。疾病的诊断主要靠病理证据。但是, 临床、放射、生化、和/或血清学检查也可用于确认诊断。我们必须坚持进行规律性肝穿检查, 这样可以在出现生化和免疫学异常前做出诊断。至今仍没有明确的证据证明免疫抑制治疗是否可以组织疾病复发, 虽然, 在自身免疫性肝炎患者中, 停用免疫抑制剂会有影响。尽管大多数研究证实复发性原发性硬化性胆管炎影响移植物生存率和预后, 仍需要长期的随访来进一步观察疾病复发与生存率的关系。还需要进一步的研究来确定复发的危险因素来预防肝移植术后复发性原发性硬化性胆管炎的复发。

摘要：原发性硬化性胆管炎, 4%～5%的患者需要肝移植。移植后5年生存率为80%, 但疾病复发率在10%～27%。本文总结了肝移植术后原发性硬化性胆管炎复发的诊断标准, 危险因素和治疗。肝移植术后原发性硬化性胆管炎复发的诊断主要靠病理诊断和肝内胆管影像检查。危险因素较为明确的是与患者HLA基因型有关。治疗和预防还有待进一步研究。

关键词：原发性硬化性胆管炎,肝移植术后,复发性原发性硬化性胆管炎,非吻合口胆道狭窄

参考文献

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[2] Graziadei IW.Recurrence of primary sclerosing cholangitisafter liver transplantation[J].Liver Transpl, 2002, 8:575～581.

[3] Khettry U, Keaveny A, Goldar-Najafi A, et al.Liver transplanta-tion for primarysclerosing cholangitis:a long-term clinicopathologicstudy[J].Hum Pathol, 2003, 34:1127～1136.

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[5] Demetris A, Adams D, Bellamy C, et al.Update of the interna-tional Banffschema for liver allograft rejection:working recommendationsfor the histopathologic staging and reporting ofchronic rejection[J].An international panel.Hepatology, 2000, 31:792～799.

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[8] Alexander J, Lord JD, Yeh MM, et al.Risk factors for recurrence of primarysclerosing cholangitis after liver transplantation[J].LiverTranspl, 2008, 14:245～251.