基质金属蛋白酶及其与恶性肿瘤的关系

一MMP的结构和分类

目前已发现20多个MMPs家族成员, 这些成员可以具有如下的基本结构: (1) 信号肽区和前肽区:信号肽的功能是引导翻译后的产物至胞浆内质网。前肽区内含有一个半胱氨酸和两个保守区域, 它的裂解与MMPs的激活有关, 此区域在酶的活化过程中将被水解掉。 (2) 铰链区与类红素蛋白结合区:此区的作用与大多数MMPs的底物特异性有关。 (3) 跨膜区:只存在于膜型MMPs中, 可将其固定于胞膜上。 (4) 催化区:包括Zn2+和Ca2+结合区;此外, MMPs还具有Zn2+结合的活性位点, 通过特定的催化区识别和裂解相应的细胞外基质, 在细胞外间隙激活, 以酶原形式分泌, 需激活产生活性, 活化后可被相应的抑制剂抑制。

二MMPs的激活和调节

除了少数几种MMPs是在细胞内外活化外, 其他MMPs均以无活性的酶原形式分泌到细胞外, 依靠外源性酶水解切掉酶原结构所激活。体内一些蛋白水解酶如:胰蛋白酶、血浆纤溶酶、激肽释放酶等选择性的裂解前肽片段, 使酶原处于一种活化的中间状态。随后, 一些已被激活的MMPs便可以裂解这些处于活化中间状态的酶原。其中, 纤溶酶系统是MMPs最重要的激活剂, 特别是尿激酶型纤溶酶原激活剂可以启动瀑布式酶联激活过程而导致间质的降解。另外, 通过MMPs之间的相互作用也可以激活, 如MMP-3是pro-MMP-9最有效的体内天然活化剂。

MMPs的调节机制分为基因水平调节、酶原活化调节和活化后调节。 (1) 基因水平调节:多细胞因子、细胞外基质成分、原癌基因产物、激素等均可诱导多种细胞表达MMPs。前列腺素、促性腺激素、秋水仙碱可诱导或促进MMPs的合成或分泌。目前对MMPs的激活机制进行了广泛研究, 其中AP-1结合位点是研究的一个热点。该位点位于转录起始位点上游约70碱基处, 在MMPs启动子激活中起着重要作用。 (2) 酶原活化后调节:绝大多数MMPs都是以无活性的酶原形式由细胞合成分泌的, 酶原在细胞外被激活成为具有活性的酶, 参与组织重建、修复、细胞迁移、炎症反应、肿瘤侵袭和转移。MMPs可被体内存在的天然激活剂激活, 也可在体外被特定的化学物质所激活, 如糜蛋白酶和胰蛋白酶可激活MMP-3和MMP-8。一些MMPs也可以激活其它的MMPs。 (3) 活化后调节。此阶段主要是基质金属蛋白酶抑制因子 (tissue inhibitor of matrix metalloproteinases, TIMPs) 对MMPs的抑制。TIMPs是MMPs重要的抑制因子, 表达于肿瘤组织和间质细胞[1~2].TIMPs主要在酶原活化阶段和MMPs活化阶段抑制MMPs的激活。

三MMPs与恶性肿瘤的关系

恶性肿瘤是人类健康最严重的疾病。恶性肿瘤无限生长及其转移是导致肿瘤患者死亡的主要原因, 其转移和侵袭依赖与细胞外基质降解和肿瘤间质新生血管。这个过程需要一系列蛋白水解酶参与。其中基质蛋白酶是最重要的一类酶。在乳腺癌、食管癌、胃癌、直肠癌、肺癌等多种癌组织中可检测到MMPs含量增加。Shiozawa认为, MMP-1存在于结直肠癌的癌细胞和癌周的间质细胞, 与结直肠癌浸润深度、淋巴结转移以及Ducks分期呈正相关性。

大量研究表明, MMPs在肿瘤转移中的核心作用是通过降解ECM, 促进肿瘤的侵袭和转移。其中最重要的是M M P-2、M M P-9、MMP-7, MMPs活性增加, 会加速细胞外基质的降解作用, 从而促进肿瘤细胞的浸润和转移。将MMP-7和MT-MMP完整c DNA导入无转移潜能或转移潜能较弱的细胞, 受转染细胞的侵袭和转移能力大大提高。ECM的过度降解是由于MMPs及其抑制剂表达不平衡而导致的, 这种失衡可以是MMPs过度表达, 也可以是其抑制剂TIMPs表达降低引起。研究证明, TIMPs均有明显的抑制肿瘤细胞侵袭和转移的作用。

MMPs在肿瘤新生血管形成过程中发挥重要的作用。实验中抑制MMP-2活性可使肿瘤体积减少70%, 将肿瘤细胞移植入MMP-2或MMP-9基因缺失的鼠, 与正常对照鼠比较, 肿瘤血管生成明显减少。另外, MMP-2与MMP-9的表达与血管内皮生长因子呈正相关性, 这也预示其在肿瘤血管形成中有着协同作用。

摘要：基质金属蛋白酶 (matrixmetal loproteinases, MMPs) 是一组结构相近、功能复杂的蛋白水解酶, 因其需要Zn2+等金属离子作为辅助因子而得名。MMPs通过参与细胞表面和细胞外基质蛋白的降解或激活过程来调控细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质 (extracel lular matrix, ECM) 之间的相互作用, 是正常细胞与肿瘤细胞微环境的重要调节因子。

关键词：基质金属蛋白酶,MMP,恶性肿瘤

参考文献

[1] Maata, M, Localization of MT1-MMP, TIMP-1, TIMP-2and TIMP-3messenger RNA in normal, hyperplastic, and neoplastic endometrium.Enhanced expression by endometrial adenocarcimomas is associated with low differentiation[J].AmJClinPathol, 2000, 114 (3) :402～411.

[2] Garbett.E.A.Proteolysis in human breast and colorectal cancer[J].Br J Cancer, 1999, 81 (2) :287～293.