中药制剂技术论文

下面小编整理了一些《中药制剂技术论文(精选3篇)》，欢迎阅读，希望大家能够喜欢。摘要：随着各种现代制剂技术、给药系统技术的发展，中药缓释、控释制剂的专利数量在逐年增加。本文从申请状况、技术结构及申请主体等方面入手，对中药缓控释制剂技术专利数据进行整理和分析，以期为国内相关领域申请人在技术研发、专利布局等方面提供参考。

第一篇：中药制剂技术论文

中药制剂矫味技术及评价方法的研究进展

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.08.19

摘 要 目的：为研制易于患者接受且疗效确切的中药制剂提供参考。方法：查阅文献，对中药制剂中的矫味技术与矫味效果评价方法的研究进展进行综述。结果与结论：中药制剂的传统矫味技术包括添加辅料、增加药引等方法，现代矫味技术中常用的有添加矫味剂法、包衣法和环糊精包合法等;此外，固体分散体、微囊微球、离子交换树脂等新技术也逐渐被应用于中药矫味领域，但尚有待进一步推广;多种矫味剂或矫味技术的联合应用将成为今后的发展趋势。矫味效果的评价方法主要有志愿者感官评价法、动物偏好实验法和人工智能感官评价法。矫味技术应用于中药应遵循一定的原则，如避免对中药有效成分产生影响、选用安全性高的辅料等。研究适合中药制剂的矫味技术和评价方法对提高患者的用药依从性以及中药制剂的临床推广有着十分重要的意义。

关键词 中药制剂;特殊气味;矫味技术;矫味剂;评价方法

在我国一直有“良药苦口”的说法，这个词形象地展现了中药及其制剂的特殊味道。中药特殊的嗅味和口尝味在一定程度上降低了患者或使用者的可接受程度(尤其对需要长期服药的慢性病患者、对味道敏感的儿童患者和有着特殊心理精神类疾病的患者)，严重阻碍了中药制剂的推广和使用[1]。传统的制剂工艺虽可起到一定的矫味效果，但由于造成中药特殊气味的物质基础较为复杂，中药剂型相对特殊，要达到满意的矫味效果尚有较大难度，因此临床对中药矫味技术的要求日趋增高[2];同时，中药矫味技术的不断发展和改良离不开客观、准确的矫味效果评价方式。为了了解中药制剂矫味技术与矫味效果评价方法的研究进展，笔者在查阅文献的基础上进行了本综述，以期为研制易于被患者接受且疗效确切的中药制剂提供参考。

1 中药制剂的传统矫味技术

中药制剂大多采用炮制、添加辅料、增加药引等传统方法达到矫味的目的。在动物类中药饮片中，炮制的矫味作用尤为突出。例如，蕲蛇饮片经过去鳞、蒸制、酒炙等方法炮制后，己醛、二硫化碳等产生不良气味的成分含量有所降低，而3-甲基-1-丁醇等香味物质的含量有所增加，矫味效果明显[3]。在中药传统剂型的制剂工艺中，主要通过添加蜂蜜、蔗糖等辅料矫味，体现了“药辅合一”的特性。例如，蜜丸采用蜂蜜作为赋形剂和矫味剂。蜂蜜的主要成分是葡萄糖和果糖，具有补中、润燥、止痛、解毒等功效，其作为具有药理活性的辅料也常出现在其他剂型中，如膏剂可在收膏前将炼制过的蜂蜜、糖等辅料加入，以促进膏滋的稳定，矫正特殊气味[4]。中药中还有一类特殊的传统剂型，即酒剂(指药材用蒸馏酒提取制成的澄清液体制剂)，也可加入蜂蜜或糖起到矫味和着色的作用[5-6]。此外，一些汤剂、散剂中的药引也可以掩盖药物特殊气味。例如，历代医家的经方常以甘草作为药引，其既能调和诸药，又可起到矫味的作用[7];此外，在跌打活血散、活血止痛散中以黄酒作为药引，可掩盖方中土鳖虫等中药的不良气味等[8]。

2 中药制剂的现代矫味技术

2.1 矫味剂添加法

目前，矫味剂被广泛应用于各种类型的口服中药制剂中，由于其工艺简单、成本较低，是矫味技术中使用最多的一种。中药常用的矫味剂有甜味剂、芳香剂、酸味剂、泡腾剂和苦味抑制剂等。

2.1.1 甜味剂 甜味剂作为使用最广泛的矫味剂之一，可有效掩盖药物的苦味，其原理是通过增加甜味感应而混淆大脑的味觉感受[1，9]。甜味剂根据来源可分为天然甜味剂与合成甜味剂。目前常用的天然甜味剂除传统的蔗糖和蜂蜜外，还有山梨醇、甜菊糖、甘露醇、罗汉果苷等[10];常见的合成甜味剂有三氯蔗糖、糖精钠、阿司帕坦和甜蜜素等[1，11]。甜味剂根据成分还可分为碳水化合物类和非碳水化合物类。其中，碳水化合物类甜味剂又称营养性甜味剂，包括蔗糖、乳糖、麦芽糖醇、山梨糖醇等糖类和糖醇类;非碳水化合物类甜味剂又称非营养性甜味剂，包括三氯蔗糖、阿司帕坦、甜菊苷、甘草甜素等[11]。在实际应用中，应根据甜味剂对药效的影响来选择合适的甜味剂。蒲俊安等[12]的研究表明，用中成药七味白术散改善菌群失调所致小鼠腹泻时，与不添加蔗糖相比，添加蔗糖作为矫味剂后，小鼠肠道细菌多样性明显下降，说明添加蔗糖可能会影响某些中药的疗效。周光姣等[13]优化了复方五花颗粒的制备工艺，选择的矫味剂为阿司帕坦，其作为新型甜味剂甜度较高，且体内代谢产物不会引起机体血糖变化，适合于糖尿病患者和肥胖人群服用。可见，在甜味剂的选择中，非碳水化合物类甜味剂得到了更多的青睐。

2.1.2 芳香剂 芳香剂矫味的作用原理是通过干扰嗅觉来改善药物气味[2]。常见的芳香剂有天然类芳香剂和人工合成类芳香剂[14]。天然类芳香剂通常是从动植物中提取到的挥发油，如茴香、麝香、薄荷挥发油等;人工合成类芳香剂有苯甲醛、桂皮醛、柠檬香精、香蕉香精、巧克力香精等。值得注意的是，常用的人工合成类芳香剂比如薄荷香精，虽成本较低，但不能完全替代天然香精，且生产过程中其成分很难控制，可能产生如反-2-己烯醛、α-己基肉桂醛等会引起过敏反应等副作用的物质[15]，所以人工合成类芳香剂用于中药矫味时需慎重考虑其安全性，并应对其有害物质进行检测。在中药制剂中芳香剂还常与其他类型的矫味剂联用，如李梦薇[16]采用0.2%桔子香精与0.3%阿司帕坦作为辣木叶通便复方的矫味剂，制备出的颗粒剂具有良好口感，且安全性较好。

2.1.3 酸味剂 常见的酸味剂包括L-羟基丁二酸、乳酸、柠檬酸、枸橼酸、酒石酸等，酸味剂常与其他矫味剂配合使用，通过混淆味觉来发挥矫味作用。日本的一项研究发现，柠檬酸可通过与佐匹克隆等药物的静电作用达到掩盖苦味的效果，也可视为酸味剂矫味的原理之一[17]。王秀丽等[18]通过单因素试验筛选并确定了1.0%柠檬酸和0.75%阿司帕坦作为妇科痛经分散片的矫味剂，优化了该制剂的口感，有利于实现其临床推广。酸味剂还可以矫正由药材和辅料产生的甜腻味，如苏小娇等[19]在参精咀嚼片的处方工艺研究中发现，处方中药材枸杞子与辅料甘露醇甜度較大，会造成咀嚼片过甜，故选择枸橼酸为酸味剂改善该药的口感，减少咀嚼片的甜腻味，使其甜度适宜。

2.1.4 泡腾剂 泡腾剂由酸性剂和碱性剂组成，矫味的原理是酸碱入水后能产生大量的二氧化碳，暂时麻痹味蕾而达到矫味效果，可以用于改善药物的苦味和辛辣味[14]。常用的酸性剂有柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸和苹果酸等;碱性剂有碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸钙等[20]。泡腾剂主要用于中药泡腾片和泡腾颗粒等制剂中。如，郭彧[21]研制了复方人参泡腾片，制剂处方中选用了口感好、价格低的柠檬酸和溶解度大、口感较好的碳酸氢钠作为泡腾剂，并佐以甜蜜素与糖精钠矫味，改善了人参和鹿茸提取物的苦涩味以及哈蟆油粉的腥臭味。有研究表明，除具有呕吐反射和吞咽困难的患者外，泡腾制剂在老年和儿童患者中也很受欢迎[22]。但由于中药泡腾制剂存在着黏冲、稳定性差、崩解时间长等问题，所以常与新的制剂技术联用，以达到提高制剂质量和疗效的目的，例如采用聚乙二醇对酸源或碱源进行包裹，使酸碱分开后再制粒，可提高泡腾制剂的稳定性[20]。

2.1.5 苦味抑制剂 有研究表明，人类对苦味的感知最为敏感，而且苦味与其他味觉相比在口腔中的保留时间最长，最难以消除，所以不少药物的矫味技术思路均以抑制苦味为主[23]。苦味抑制剂能通过消除苦味物质、竞争性结合苦味受体、提高苦味感受阈值、有效阻止苦味物质与苦味受体结合等途径而阻断苦味信号向大脑的传递[24]。常见天然来源的苦味抑制剂有单磷酸腺苷及其类似物、苯乙烯酸衍生物、单宁酸、磷脂酸和蛋白-磷脂酸复合物、新地奥明、新橙皮苷、二氢查尔酮等[25-26]。此外，苦味抑制剂对苦味分子有较高的选择性，如脂蛋白类苦味抑制剂能够抑制味觉神经对苦味物质的反应，而对糖、氨基酸、盐或酸等没有影响。但是有一些天然的苦味抑制剂如(γ-氨基丁酸)因费用成本太高[24]， 使得其使用受到了一定限制。

2.2 包衣法

包衣是药物物理技术矫味最常用的方法，其矫味原理是避免味蕾与药物的直接接触。包衣除可掩味外，还具有避光防潮、提高药物稳定性的功能，适用于散剂、片剂、丸剂、颗粒剂等固体制剂[14]。传统包衣技术已被广泛应用于中药制剂中，如三黄片用包糖衣的方法掩盖了其强烈的苦味[27]。近年来又出现了新的粉末包衣技术。如Feng等[28]将淀粉颗粒包于三黃粉表面，包衣后的复合材料和淀粉具有相同的红外光谱和表面特性，不同于传统技术将包衣材料覆盖在片剂的表面，粉末包衣技术也可以达到掩味效果，为中成药的掩味提供了新的思路。目前，大容量、大规格的中药片剂包衣技术也得到了发展，解决了传统大型高效包衣机包衣衣膜不均匀、片面平整性差、生产效率低等突出问题，为中药包衣片剂的大工业生产提供了技术支持[29]。

2.3 环糊精包合法

环糊精包合矫味的原理是将药物嵌入至环糊精分子内部的中空筒状结构内，进而达到掩盖特殊气味的目的[14]。该项技术多用于片剂或胶囊剂，不适用于大多数液体制剂、口崩片等剂型[30]。环糊精包合主要应用于含有挥发油的中成药中，在掩盖特殊气味的同时，可增加药物的稳定性及挥发油的溶解度，且不影响其生物利用度[31]。β-环糊精是最常用的一种包合材料，如姜国志等[32]采用正交试验对影响药物口感的乳香挥发油进行β-环糊精包合工艺优化，再采用模糊数学法对处方中矫味剂的用量及工艺进行综合评价，优化后的处方矫味作用良好。但是环糊精类作为药用辅料的安全性受到了广泛关注。有研究表明，大剂量口服环糊精可引起动物可逆性腹泻和盲肠膨大，在人体中也可引起类似症状;但目前尚无足够资料证明环糊精对2岁以下儿童有影响，所以其用于儿童用药的合理性还有待进一步研究[33]。

2.4 其他

还有一些常用于药物矫味的技术，其可通过减少或阻断药物在口腔内的溶解来达到掩盖苦味的效果[27]。如，固体分散体是将药物高度分散在适宜的固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散体系，此法适用于熔点高、对热稳定及不易挥发的药物[2]。微囊微球技术则利用高分子材料作为囊膜，将固体和液体药物制成微囊，或将药物溶解或分散在高分子材料中制成微球，以达到药物与味蕾上的感觉细胞分隔的目的。离子交换树脂是一种网状的、不溶于水的惰性聚合物，经结构修饰后，不仅能与可电离的药物静电结合，以掩盖其特殊气味;同时，该技术还可通过离子交换过程在胃肠道中将药物释放出来，从而提高药物的生物利用度[34-35]。这些技术目前已被应用于化学药的工业生产，在中药矫味领域大多还停留在实验室研究阶段。还有一些矫味方法以去除或转化造成特殊气味的成分为原理，比如吸附法、萃取法和微生物法，这些方法更适合于具有腥臭味的动物类中药，但上述方法存在着有效成分减失的风险[36]。

2.5 多种矫味剂或矫味技术联合应用

由于中药制剂的载药量大，影响气味的成分组成复杂，为了达到更好的矫味掩味效果，研究者往往采用多种矫味剂或矫味技术联合应用的方式来矫味，如抗焦虑中药蜘蛛香因为强烈的特殊气味制约了其在临床的应用，有企业研究了一种蜘蛛香颗粒制剂整体制备工艺，通过添加薄荷提取物，并采用β-环糊精包合等技术有效地改善了其特殊气味[37];贺凤成等[38]研究了小儿消积止咳口服液的矫味方法，以β-环糊精包合技术结合矫味剂，优化了无糖型制剂的矫味工艺，最终确定了β-环糊精、木糖醇、三氯蔗糖和薄荷脑的最佳配比，有效地改善了小儿消积止咳口服液的口感，提高了儿童患者用药的依从性。对于中药制剂来说，多种矫味技术联合应用已经成为趋势，是中药矫味的一个新的发展方向。

3 矫味效果的评价方法

3.1 志愿者感官评价法

志愿者感官评价法是药物矫味结果评价的常用手段，是指招募人体志愿者对味道进行鼻闻或口尝评价的方法，具体操作可细分为单一样品对照评价法、苦度值等级评价法、描述分析法+感官时间优势评价法、排序+评分法、量度匹配+幅度标记评价法、模糊数学综合评价法、味觉磁共振成像评价法等，每种方法都有相应的原理及规则，数据处理方法也各不相同[39-40]。如李潘等[40]采用描述分析法+感官时间优势评价法，请12名志愿者对复方草珊瑚含片的口感进行评价，以多元统计分析法优化了其制剂处方。志愿者鼻闻评价法目前主要应用于食品领域的气味评价，也可用于评价特殊挥发性气味药物的矫味效果。但志愿者感官评价以人作为分析检测的主体，在评价的过程中存在着安全性、疲劳性和准确性的问题[39];另外，进行人体试验成本较高、耗时较长，并有可能导致药物研发时间的延长，加之出于伦理方面的考虑，该评价方法并不适用于中药矫味的部分目标受众(例如儿童)[41]。因此，有必要探索成本更低、试验周期更短、更为客观的评价方法。

3.2 动物偏好实验

动物偏好实验是指利用动物趋利避害的生理特性设计偏好测试来评估食物或药物的味道。由于啮齿类动物的苦味受体与人类苦味受体高度同源，因此大鼠常被选为试验对象。如Han等[42]依据动物行为学原理，研究了一种新型的中药量化苦味评价模型，用奎宁的浓度来量化中药的苦度指标，通过电子舌与人体感官验证，发现电子舌和人体感官的结果与大鼠偏好实验评价结果具有显著的相关性。但是动物偏好实验的合理性受到了研究人员的质疑，例如大鼠和人类相比，药物在口腔中的溶解度以及与味觉受体的接触是否相同等。Ali等[43]的研究表明，受盐酸毛果芸香碱刺激的大鼠唾液与受机械刺激而分泌的人类唾液在pH值、缓冲能力、表面张力和黏度等方面均存在显著差异;另外，两种模型苦味药在受刺激的人类唾液和受刺激的大鼠唾液中的溶出度不同，且具有显著差异，这表明大鼠临床前味觉评估结果可能无法代表人的味觉。因此，还需要选择更客观、与人类味觉感受更相似、准确度更高的检测技术来评价矫味效果。

3.3 人工智能感官评价法

在药物矫味的研究中用到的人工智能感官评价技术主要包括电子舌和电子鼻。电子舌采用了与人类舌上的味觉细胞工作原理相类似的人工脂膜传感器技术，可以客观、数字化地评价样品的基本味觉感官指标，被广泛应用于食品和饮料、环境监测、医学诊断和生物过程控制等领域，目前也较多地被应用于药物样品的研究[44]。同时，电子舌在中药矫味效果的评价方面也有应用，如李学林等[45]用电子舌评价了不同类型掩味剂对龙胆、苦参、穿心莲、莲子心等4种中药水煎液的抑苦效果及抑苦规律，但是使用电子舌要求所测样品必须是澄清液体，不能含有有机试剂，且脂肪含量不高于5%、酒精含量低于20%，上述条件限制了电子舌在药物味道测定中的应用。电子鼻主要由样品处理器、气体传感器阵列、模式识别系统等3部分构成，工作原理是通过模拟人类和动物的嗅觉系统，将气味进行数字化、客观化表征，主要用于中药领域的药材性状鉴定、质量判别以及对炮制品的质量评价等。目前电子鼻在中药矫味效果的评价中应用不多，如刘晓梅等[46]利用电子鼻和顶空-气质联用技术探究了地龙腥味物质基础和炮制矫味原理，发现地龙腥味成分主要为醛类和胺类，不同的炮制方法均可使这些腥味成分减少，甚至产生香气成分掩盖其不良气味。虽然人工智能感官具有客观性强、重复性好、抗疲劳工作能力强、检测响应快等优点，但是其不能完全代表人的真实感受，人工智能感官评价亦不能完全替代志愿者感官评价法。

4 结语

虽然目前已有多种矫味技术应用于中药制剂，但仍有较多问题未得到解决，如中药中应用最广泛但气味最重的煎剂，虽然有关研究人员已经提出了汤液浓缩、复合掩味剂——“中药伴侣”等应对策略，但是这些技术可能对中药有效成分产生影响[47-48]。李潘等[49]提出以两亲性嵌段共聚物为中药汤剂抑苦的策略，虽然受试材料对苦味分子具有一定的选择性，但其研究结果仍可对之后的汤剂掩味研究提供参考。还有一些药用辅料的安全性尚未得到证实，很多研究对矫味效果评价只停留在口感方面，并没有探究矫味剂是否会使药效和中药性味发生改变。近年来，单体药物与甜味剂的共晶体技术十分热门，且具有很好的效果[50]。但是由于中药特殊氣味的物质基础较为复杂，将这类新技术运用于中药还有难度。另外，新剂型的涌现对中药矫味提出了更高的要求，比如口腔速溶膜剂由于其载药量小、辅料用量小，服用时与味蕾直接接触，需要更有效的矫味技术的支持;中药口腔崩解片也是一类直接与味蕾接触的剂型，需要在矫味的同时解决崩解时限等问题。基于此，笔者认为，中药的矫味技术应满足以下几个要求：药用辅料对人体无害，不影响中药的有效成分，不改变中药的“功能味”，进而不影响最终的疗效或对疗效的影响较小;技术工艺必须适用于工业化生产;成本不宜过高。对于矫味效果的评价，目前最可靠的还是志愿者感官评价法;动物偏好实验虽成本较低，但评价结果不够准确;人工智能感官评价技术虽为味觉和嗅觉的量化提供了可能，但是电子舌和电子鼻等仪器在选择性和灵敏性方面还有待改进。总之，改善“良药苦口”的现状对于患者用药依从性的提高以及中药制剂在临床上的推广均具有一定的积极意义，中药特殊气味的矫正仍是摆在中药人面前的一个难题，对于中药制剂矫味技术及评价方法的研究和完善尚有待进一步探讨。

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[48] 陈少芳，梁惠卿.中药汤剂掩味探讨[J].中华中医药杂志，2016，31(6)：2348-2350.

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(收稿日期：2020-07-08 修回日期：2021-03-18)

(編辑：孙 冰)

作者：魏晓嘉 万国慧 李佳园 石晋丽

第二篇：中药缓控释制剂技术专利分析

摘要：随着各种现代制剂技术、给药系统技术的发展，中药缓释、控释制剂的专利数量在逐年增加。本文从申请状况、技术结构及申请主体等方面入手，对中药缓控释制剂技术专利数据进行整理和分析，以期为国内相关领域申请人在技术研发、专利布局等方面提供参考。

关键词：中药制剂;缓释;控释;专利

Patent Analysis on the Technology of Sustained Release and Controlled Release of Traditional Chinese Medicine

HUANG Dazhi ZHAO Jing

Key words： traditional Chinese medicine; sustained-release; controlled-release; patent

据不完全统计，目前中药剂型有34种，常用的有20余种，中药制剂经典剂型如片剂、丸剂、胶囊剂等依然占据著绝大部分市场份额[1]。相比之下，中药缓释、控释制剂技术起步较晚，其理论及技术体系尚处于研究与完善阶段，有效成分繁多、含量较低、疗效评价极为困难等诸多因素严重制约着该剂型的发展[2]。但近年来，随着各种现代制剂技术、给药系统技术的发展，中药缓释、控释制剂技术的研究报道及专利数量在逐年增加，研究的广度和深度显著增强。同时，以脂质体、微囊等为代表的中药产品层出不穷，在提升中药口感、增强稳定性、达到缓释和控释以及靶向治疗等特殊目的方面取得了较大的进展[3]。目前，对于中药缓释、控释制剂研究的品种，其原料类型主要分为：中药有效成分，如灯盏花素缓释胶囊、青藤碱缓释片、苦参碱缓释微丸;中药有效部位，如雷公藤缓释胶囊、总丹酚酸胃内滞留缓释片、绞股蓝总皂苷缓释微球;组方类型多为单方，也涉及一些复方或经方，如左金缓释胶囊、冠心苏合缓释微丸、麝香保心pH依赖型缓释微丸等。

本文以数据库“万象云”为专利数据源，以中药缓释、控释制剂技术相关专利数据为分析基础，对申请状况、技术结构及申请主体等方面进行分析，时间限定为1996年1月1日至2016年12月31日，以分类号A61K35及A61K36结合中英文关键词的限定方法作为检索策略，最终检索获得专利3 060件，其中中国专利申请2 187件，国外专利申请873件。

1 发明专利申请/授权趋势分析

1996—2016年，中药缓释、控释制剂专利的申请量及授权量随时间的分布如图1所示。专利从申请到公开存在一定的延迟，一般为一两年，因此，2016年的申请量及2014年的授权量数据不具有参考价值。

从图1可以看出，涉及中药缓释、控释制剂新技术的专利申请量1996—2005年呈现不断上升的趋势;2006—2011年申请量虽然有所波动，但总体保持平稳趋势;2012—2016年申请量急速增长，迎来第二次申请量高峰。另外，专利授权量与申请量趋势基本保持一致，总体呈现逐渐上升的趋势。

1996—2005年，中药缓释、控释制剂技术创新从萌芽期逐渐走向活跃期。这一时期，随着社会的发展和科技的进步，中药传统剂型的应用已不能满足临床需求，在借鉴西药新剂型的基础上，结合中药自身的特点不断研究适应于自身的新剂型及给药途径成了研究热点。随着研究的不断深入，中药领域各种创新剂型及给药系统逐渐趋于成熟，市场及临床需求也逐渐趋于饱和，研究发展进入了瓶颈期。2006—2011年，中药缓释、控释制剂的技术创新处于平台期。进入2011年之后，中国国家政策开始大力扶持中医药，国务院首次发布了《关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见》，国家中医药管理局也发布了《中医药标准化中长期发展规划纲要(2011—2020年)》，在此期间，中国国内中药领域剂型及给药系统的技术创新活力迎来了第二个快速发展的春天。

2 技术结构分析

缓释、控释制剂有多种不同的分类标准，可以按照给药途径、制剂形式、制备工艺、释药机理等分类。同时，中药药物剂型新技术中所涉及的几种热点技术，如环糊精包合技术、固体分散技术、微囊与微球制备技术、脂质体制备技术等，均可使药物具有缓释、控释及靶向作用的特点，结合现有技术[1-3]中对中药缓释、控释制剂的分类记载，以及所检索到的相关专利信息，现综合中药缓释、控释制剂新技术类别及其对应的中药原料类型，对中药缓释、控释制剂技术进行分析。

中药缓释、控释制剂的热点研究技术中，微囊/微球、亚微乳/纳米乳、微丸、脂质体4项制剂技术拥有的专利申请数量最多，分别为400件、300件、260件、240件，占据了热点研究技术的前4位。除此之外，涉及纳米粒、包合物、固体分散体等技术的专利申请量分别为135件、150件、80件。

图2展示了国内外不同制剂技术所对应的不同中药原料的专利申请状况。首先，以中药单一有效成分为原料的专利申请中，微囊/微球制剂技术、脂质体制剂技术、纳米粒制剂技术申请量位居前3，分别为37件、29件、19件，而微丸制剂技术申请量较少，仅有2件。另外，相比以中药单一有效部位及中药复方/经方作为原料而言，以中药单一有效成分作为原料的专利申请较少。同时，就中药原料类别而言，在不同制剂技术中，以单一有效成分作为原料的国外申请所占比例相对较大，如纳米粒技术、脂质体技术、固体分散体技术等，其中纳米粒技术领域的国外申请量就超过了国内。可见，虽然数量不多，但相比选择其他原料而言，选择以中药单一有效成分作为原料制备缓控释制剂是国外的研究热点。

其次，相比以中药单一有效成分或中药复方/经方而言，以中药单一有效部位为原料的专利申请数量最多，其中亚微乳/纳米乳、微囊/微球、脂质体制、微丸制剂技术的申请量位居前3(脂质体制剂技术与微丸制剂技术并列第三)，分别为208件、159件、141件。涉及排名前3的微囊/微球、亚微乳/纳米乳、脂质体制剂技术以及涉及固体分散体制剂技术的专利申请，国外申请占总量的比例均在10%～20%。另外，涉及微丸及包合物制剂技术的国外专利申请均仅有1件，而涉及纳米粒制剂技术的国外专利申请相比其他制剂技术领域而言，在同技术领域所占比重更大，为58%。由此可见，涉及以中药单一有效部位作为原料的制剂技术的专利申请中，国内专利申请主要以亚微乳/纳米乳、微丸、微囊/微球居多，而国外专利申请主要以纳米粒、脂质体、微囊/微球居多。

最后，以中药复方/经方为原料的专利申请中，微丸、微囊/微球、亚微乳/纳米乳制剂技术申请量位居前3，分别为100件、83件、77件，其中绝大多数均为国内申请。可见，该结果可能与中药复方/经方自身的特点有关，中药复方/经方是在中医理论的指导下进行遣方用药所产生的结果，虽然部分现代中药组方或成药的组方原理并不完全遵循中医理论，但占据中成药市场的主要产品仍然是经方或在中医理论指导下的复方。就国内申请而言，多数以中药复方/经方为原料的专利申请，其制剂技术集中于微丸、微囊/微球、亚微乳/纳米乳制剂技术。相比之下，运用固体分散体、包合物、脂质体等制剂技术的专利申请数量较少。

3 中药缓控释制剂新技术专利申请主体分析

3.1 申请人/专利权人排名

如图3所示，专利申请量排名前5的申请人均没有申请被授予专利权;同时，部分院校如广东药学院、中国药科大学、上海医药工业研究院等，专利授权率均相对较高，均在70%以上。在排名前20的申请人中，天津天士力制药股份有限公司是授权率最高的企业申请人。可见，中药缓释、控释制剂新技术申请量排名前20的申请人中，授权率较高的申请人多以院校及科研机构为主。

如图4所示，排名前20位的专利权人中，专利有效率较高的企业专利权人有北京北大维信生物科技有限公司、天津天士力制药股份有限公司、雅安三九药业有限公司等，其授权专利均未失效;相反，部分院校及科研機构专利有效率相比较低，如西北农林科技大学、中国药科大学、成都中医药大学等，其专利有效率均未达到30%。可见，中药缓释、控释制剂领域院校科研成果转化率不高，有效专利多数集中在企业手中。

3.2 重点申请人技术结构分析

雅安三九药业有限公司与天士力一样，大部分申请均以中药复方/经方为原料药，其所涉及的制剂主要为微囊/微球、微丸及其他类型的缓控释制剂(如骨架片、胃滞留缓释片、包衣片等)，均为相对比较成熟新制剂技术。三九药业的多数专利，均涉及其重点产品“参附注射液”组方的剂型改进，其在亚微乳/纳米乳、脂质体、纳米粒、包合物等热点研究技术领域均没有相应的专利布局，相应的制剂技术也少有将中药单一有效成分和单一有效部位作为原料药。

Knu Industry Cooperation Found(庆北大学工业合作基金会)与天士力和三九制药等企业相反，其多数专利申请所涉及的制剂技术主要为纳米粒及固体分散体制剂技术，并主要以中药单一有效部位为原料，如黄连、麻黄、绿茶、人参等中药原料的提取部位;其中药复方/经方为原料的申请仅仅限于纳米粒技术，并占较少比例。另外，庆北大学工业合作基金会在微囊/微球、亚微乳/纳米乳、脂质体等制剂技术领域均没有专利布局。Krolevets Aleksandr Aleksandrovich为俄罗斯学者，与前述其他申请人不同的是，其申请的专利中没有以中药复方/经方为原料的制剂，主要侧重于以中药单一有效成分及单一有效部位为原料的微囊/微球、纳米粒制剂技术。其中，以中药单一有效部位的申请所占比例较大，主要涉及迷迭香、人参、木兰藤、绿茶等中药提取物;以中药单一有效成分的申请不多，主要涉及海藻酸钠、甜菜碱等化合物。

沈阳药科大学相比前面3位申请人而言，其所涉及的中药缓控释制剂专利申请无论在制剂技术还是原料使用方面均比较全面，其在制剂技术方面涉及微球/微囊、亚微乳/纳米乳、脂质体及其他缓控释制剂技术(如骨架片、渗透泵片、缓控释包衣片等)，在原料使用上涉及中药单一有效成分、单一有效部位及复方/经方;其中以中药复方/经方为原料药的制剂技术分布于亚微乳/纳米乳及其他缓控释技术，主要涉及知名中成药“精制冠心片”及“精制冠心颗粒”“复方丹参片”“附子理中丸”等组方的剂型改善;以中药单一有效部位为原料的制剂技术主要为微囊/微球、微乳/纳米乳、脂质体及其他类型缓控释制剂技术，其中申请量较大的集中于微囊/微球、微乳/纳米乳制剂技术，涉及多种热门中药提取物，如鸦胆子、银杏叶、莪术等;以中药单一有效成分作为原料的制剂技术相对较少，分布于微囊/微球、亚微乳/纳米乳、脂质体及其他缓控释制剂技术领域，同技术领域中所占比例也不大，涉及银杏叶内酯、叶黄素酯、灯盏花素等化合物。值得注意的是，5位重点申请人中，沈阳药科大学是唯一在脂质体制剂领域有专利申请的申请人，其专利数量不多，主要涉及莪术油、灯盏花素。其中，以邓英杰为项目负责人的国家自然科学基金资助项目(30271548及30672555)涉及灯盏花素脂质体的相关研究，以李铁福为项目负责人的辽宁省教育厅基金资助项目(20060869)涉及莪术油脂质体的相关研究。

4 结语

目前，中药缓控释制剂技术仍属于研究热点，由于领域的特殊性，绝大多数的专利申请来自于中国，在目前促进和扶持中医药发展的政策驱动下，涉及中药缓控释制剂新技术的专利申请将会不断增加。从总体上看，涉及中药缓控释制剂新技术的专利申请中，专利质量及技术先进性较高的申请人以大学和科研机构居多，然而这些申请人的专利有效率及市场转化率均不高。另外，相比国内而言，国外申请人的研究方面主要侧重于中药/药材/植物的有效部位或有效成分，即便是涉及复方的申请，原料药的组成仍然属于单独提取的中药有效部位。除此之外，相比其他类型而言，以中药复方/经方为基础的中药缓控释制剂新技术领域仍具有研究和挖掘的空间。

参考文献：

[1] 薛红.浅谈我国中药制剂的研究进展[J].中医中药，2011(6)：322.

[2] 陈立兵，葛卫红，张继稳.我国中药缓控释制剂的研究状态分析[J].世界科学技术：中医药现代化，2007(5)：83-90.

[3] 魏元锋，张宁，冯怡，等.中药缓控释给药系统发展的问题与对策[J].中草药，2009(5)：822-825.

作者：黄大智 赵静

第三篇：《中药制剂技术》课程一体化教学中的研究与实践

摘 要：目的 探讨中药制剂技术课程理实一体化教学的对策和方法。方法 通过对中药制剂技术课程目标的设定，从理实衔接上来明确教学重点，以具体实例来构建教学过程，并提出值得注意的几点。结果 理实一体化教学需要从师资队伍、实训场地的关键要素搭建上，从教学过程中渗透产品、知识、教学示范及实训内容，以“五步法”来优化教材内容，完善教学设计，发挥学生的主体作用，提升课程教学的积极性和主动性。结论 理实一体化教学为中药制剂技术课程教学提供了有效环境，提升了课程教学质量。

关键词：中药制剂技术 课程教学 理实一体化 关键要素 构建流程 注意事项

中药及中药制剂技术对学生的动手能力要求较高，其课程内容主要包括常用中药制剂的生产、工艺制作流程、工艺控制、产品质量预见及解决等内容。在课程教学实践中，如何从学生对中药制剂的生产能力上，将理论知识与实践技能进行衔接，特别是在中药制剂生产过程中，利用预控理念来改进课程知识的组合，发挥学生的学习主动性，从师资队伍，尤其是双师型人才培养上来提升学生的综合职业技能。理实一体化教学为中药制剂技术课程教学提供了新的思路，特别是从理论知识、实践教学、实训工厂的生产、技术服务等方面，以现场教学为载体融入理论知识与操作方法，突出学生的动手能力和专业技能，改善和提升课程教学质量与水平。

一、对中药制剂技术课程的教学目标的设定

技师类院校将职业能力培养作为课程构建的重要目标，细化来看，主要有知识性目标、能力性目标、素质性目标三方面。在知识目标上，中药制剂技术课程将常用的中药剂型概念、生产工艺流程、中药辅料、生产操作要点，及产品质量控制相关内容作为基本理论，并从中药的粉碎、配料、筛选、混合、浸提、固液分离、干燥、包装等基础知识上，掌握必要的药品生产工艺规范，熟悉相关药物的基本特性，以及如何从危险药品的防火、防爆安全上加强基础知识的运用。在能力上，中药制剂技术有基础理论课程和常用生产工艺技术，如中药制剂设备的操作与维护、相关中药的生产工艺方法、不同岗位的操作规范等;对于中药制剂生产来说，在不同环节对不同问题的处理能力，对不同型号制剂设备的构造、功能、性能指标及工作原理要熟悉，能够通过查阅资料来解决工作中不同问题的解决方法。在素质上重点从学生的学习及实践中，养成良好的工作习惯，特别是实事求是的精神，敢于创新的意识，以及工作中对认真负责、爱岗敬业的态度，能够从自身职业道德培养上，遵守相关管理规定，养成良好的团队协作精神。

二、理实一体化教学环境构建研究

中药制剂技术课程实践性较强，在课程内容教学上，要注重理论知识与操作实践的协调，特别是在实习、实训工厂建设上，围绕中药制剂技术课程要求，从中药制剂生产线等相关配套设施设备建设上来构建标准GMP车间。如在设备技术水平上应该与国内外大型制药企业保持同步，最大限度的提升实训工厂设施与大学制药企业实际工作场景的同效性。车间应该满足制水、制粉、浸提、固体制剂、液体制剂、半固体及其他制剂工作室，能够从桌椅、多媒体技术上满足实训需要;在实训教学上，设置实训车间，从环境设备上为“理实一体化”教学提供保障，让学生从边学、边做、边教中掌握知识和能力。如结合我校实际，在校内构建了满足中药制剂实训工厂的实训车间，各类操作室设置规范，有制水室、粉碎室、中药提取室、药液分离室、胶囊室、制丸室、压片室、包衣室、包装室等等，各类设备维修实训车间设备齐全，满足相关设备的日常维护要求;在固体制剂GMP实训车间，依照GMP标准要求，车间洁净度达到D级，与国内大型制药企业生产车间同步，所有设备放置合理，并设有人流、物流通道;在制药生产线建设上，购置了CO2超临界萃取机，胶囊生产线、自动铝塑包装机等先进制药设备，满足实训工厂在理实一体化教学中对生产环境真实性、综合性、开放性、职业性要求。

在师资队伍建设上，理实一体化教学需要过硬的师资水平，从教师自身能力上，不仅要具有专业理论功底，还要熟悉和了解中药制剂生产一线工作要求，能够从岗位实践经验上将教材知识进行整合，围绕“理实一体化”来重新分析教学重难点，凸显课程教学创新性和职业性。可见，“双师型”人才队伍建设是确保理实一体化教学的基础保障。为此，我院在中药制剂师资构成上，利用本校师资的理论能力，鼓励教师参与职业药师资格考试，并从校企合作中增强师资队伍的实践水平;另外引进制药企业高级技师，充实到中药制剂技术专业教学实践中，特别是从实训教学和专业技能教学上，以企业氛围来构建课程教学环境，起到较好的“传、帮、带”效果。

三、理实一体化教学课程规划与实施

围绕中药制剂技术专业理实一体化教学目标，从班级课程整合上，将学生进行分组，每组15人，分别由3位教师带队，进行不同教学内容的轮换，以突显专业知识与技能的协调衔接。在具体实施上，以“五步法”为指导，从产品认知、知识准备、教学示范、学生实践、总结评价等五项流程中来完成理论与实践的衔接。在产品认知环节，课前知识讲解是必要的，以胶囊填充实训为例，首先介绍填充料的类型，如颗粒、粉末、小丸，并从胶囊结构及胶囊剂的组成及填充状况进行说明，动手观察相关内容;在知识准备阶段，主要从本节实训内容上，掌握相关硬胶囊的生产技术，对基础理论知识的讲解，辅以本节实训课程中需要认知的设备，重点从胶囊材质、相关规格要求、特点、制备工艺、质量标准，依据填充料的形态和处理方法上进行讲授;在教师示范上，通过基础知识和基本设备的学习，围绕胶囊填充技术要求，以生产一线岗位操作规范为标准，进行边讲解边示范。如开机设备检查、空胶囊及填充料分析，电源启动、颗粒控制、真空吸尘、主机启停，以及清场操作等。学生实践环节，要注重对学生实际操作的指导，特别是在具体程序中，观察学生的操作是否规范，对于设备的运用是否恰当，必要时让学生从胶囊填充的过程进行观察，并掌握相关技能。最后是总结评价，对于实训环节结束后，围绕本节课程教学目标，从完成情况，以及学生的操作能力上进行评价，并对存在的问题进行剖析，以改进教学。

四、围绕理实一体化教学需要关注的几个问题

对于中药制剂技术课程理实一体化教学，需要关注几个问题：一是在教材资源整合上，结合不同专业岗位实际特点，从教学内容上进行适当取舍，保障课程教学实践性，且教学内容要简洁明快，操作性强，避免理论繁杂带来的冗沓;二是在教学过程设计上，要从理论与实践的穿插中，把握教学尺度，结合多媒体技术的展演，从产品认知、手工制作、板书、技术分解等方面进行合理安排。如明确哪些是基本知识、哪些是基本技能，哪些教学重点，哪些是实践难点，如何优化教学流程，如何编排教学过程，如何进行学生分组，如何教学课程教学评价等。三是注重课程教学测试，从口试、笔试的融合上来改进教学方法，激发学生参与积极性和主動性。

参考文献

[1] 冯传平，郭争鸣，陈斌，赵杰，罗红梅，李辉.基于工作过程与职业标准融通的中药制剂技术课程建设研究[J]. 卫生职业教育. 2013(22).

[2] 史红波.“理实一体化”教学在中药制药技术专业核心课程的应用研究[J]. 职业技术. 2013(03).

作者：费娜