医院制剂风险控制论文

[摘要]产品质量的优劣不仅依靠检验方法，更依靠设计开发、生产控制及物流管理等产品制造的所有环节，质量源于过程控制水平。因此，准确识别药品生产过程可能诱发质量风险的因素，及其合理的质量控制措施非常重要。下面是小编整理的《医院制剂风险控制论文(精选3篇)》，欢迎大家借鉴与参考，希望对大家有所帮助！

医院制剂风险控制论文 篇1：

综合性中医院制剂成本核算现状及对策

[摘要]新医改提出“医院应提高成本核算意识，树立成本控制理念”，并在新《医院会计制度》(征求意见稿)中设立了成本类会计科目“生产成本”，包括医院制剂的成本核算工作。文章以广州中医药大学附属中山中医院制剂室作为个案，介绍在现行制度下如何实施制剂生产的成本管理与核算工作。通过对综合性中医院制剂的实际工作进行分析讨论，提出相关对策。

[关键词]医院会计；制剂成本核算；对策

2009年5月国务院在《关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见》中明确提出“加强对医疗机构使用中药饮片和配制中药制剂的管理，鼓励和支持医疗机构研制和应用特色中药制剂”。医院中药制剂作为一种合法的制剂形式，以其处方有特色、临床疗效确切、研制周期短、价格较便宜、可满足疾病治疗需要而被临床实践所接受，是综合性中医医院的特色和优势的体现，是我国传统医药为广大人民群众服务的一个重要组成部分。关系到我国传统医药的保存和可持续发展。近年来医院制剂部门为达到GMP(药品生产质量管理规范)、GPP(医疗机构制剂配制质量管理规范)要求，纷纷投入大量人力、物力，使大部分医院制剂成本越来越高。所以建立制剂成本核算体系对优化资源配置。提高医院制剂为广大人民群众服务能力，发展传统中医中药具有重要的现实意义。

广州中医药大学附属中山中医院是一所集医疗、教学、科研、预防保健于一体的大型综合性三级甲等中医医院、国家示范中医院，占地面积200亩，建筑面积18.97万平方米，总床位1200张，其制剂大楼面积3000多平方米，购置大型制药制剂设备30多台。生产80多种中药制剂。近几年，该院制剂发展迅速，但单位成本过高、科研投入较大等共性问题依然存在。对此问题笔者通过对制剂成本现状进行调查分析，从理论和实践中分析原因，从而为制剂成本核算和控制寻找途径和对策。

一、院内制剂成本核算存在的主要问题

(一)缺乏专职成本核算人员，制剂成本核算未能细化

无论是旧的《医院会计制度》或新的《医院会计制度(征求意见稿)》都要求制剂按品种进行成本归集。但从现状来看，由于院内制剂不是医院的主营业务，而制剂品种繁多、批量少、成本核算员没有得到专业的培训、财务人员相对不足等原因，其成本会计工作一般由其他会计兼任并只能核算到总账科目。制剂产品单位成本的计算依据主要以申报物价时核定的标准成本为准。但近几年。制剂生产的各种材料成本、人力成本、生产设备投资成本等不断上涨。使制剂成本急剧上升。过去简单地以物价局核定的申报成本作为制剂成本的核算方法已不能适应发展趋势。如不能准确、动态地核算单位产品成本，就有可能错把赔钱的制剂算成赚钱。使医院蒙受巨大的经济损失，影响院内制剂的长期健康发展。

(二)制剂成本核算单纯事后算账，缺乏事前、事中的预测和监控

由于计划经济思想观念没有彻底转变及医院会计制度的模糊。大部分医院制剂会计仍停留在事后的手工记账阶段。忽略了对事前、事中的成本预测和日常监控的重要性。成本预算作为对未来成本水平提出的具体成本目标，确定成本、费用应降低的比例，对成本控制、树立考核标准、提高经济效益具有重要作用。由于缺乏成本预测，日常的监控包括：材料采购监控、生产流程的监控、管理费用的监控等变成一句空话。从现状来看，诸如：目标成本的设定、成本预算约束、成本定额管理、成本日常监控等控制工作仍然需要建立和不断完善。

(三)成本控制过分依赖会计人员，导致管理出现盲区

由于制剂工作人员长期以来习惯于“大锅饭”体制。认为成本控制只是会计人员的事情，与他们无关，再加上成本核算工作严重滞后，所以制剂生产过程中的浪费现象比较普遍。其实，成本核算不单是财务部门、财务人员的事情，更是全部相关人员共同的事情。比如：采购的成本应由采购人员控制，生产过程中发生的成本由生产人员控制，辅助生产成本由辅助生产部门人员控制，这些成本都是财务人员无法控制的，如果其他人员都不管，单纯靠财务人员管理成本是有局限的，最终只能使管理结果大打折扣。所以，只有全体人员提高成本意识，优化生产流程才能最终实现降低成本的目标。

(四)缺乏行业相关的成本报表和控制考核标准，制度配套不完善

成本报表及控制指标在于分析和考核制剂成本、费用计划的执行情况，促进制剂降低成本、节约费用，提高生产效率、技术和经营、管理水平。现行的《医院会计制度》和新《医院会计制度(征求意见稿)》中对成本范围、计算方法、分配标准均未作出具体细则。计算方法更是五花八门。例如：制剂研发费是否应按品种进行分摊、专利权等无形资产是否需要分摊、医院管理费用分摊是否计入制剂成本等没有相应的政策出台。计算方法不统一使各医院制剂成本信息没有可比性，难以满足各个部门考评医院制剂绩效的需要。出台相关的政策措施不仅有利于推进中药制剂生产结构优化调整，而且有利于促进中药制剂长远健康发展。

(五)成本核算基础工作薄弱，配套控制制度不到位

近几年，制剂部门为满足GMP、GPP的要求，在加大投入的同时。一般都制定处方、工艺、质量标准等审批程序、生产车间工作制度、质量管理制度、制剂药检工作制度等配套制度。但相对成本核算的制度建设则比较少，部分医院制剂连最基本的成本控制制度如采购计划、生产计划审批制度，领料和发料制度，制剂的计量、验收、领退和盘点制度，原始记录的登记、审核、传递和保管工作制度，成本会计核算制度。风险控制制度等都没有。有些单位即使有制度，也形同虚设，成本控制不到位现象比较普遍。

二、完善院内制剂成本核算的对策

(一)统一各部门及生产组思想，树立以成本节约为核心的责任意识

成本责任意识就是对成本节约的一种强烈的责任感和惯性思维。针对长期存在部门成本意识淡薄的问题，首先，通过加大对制剂成本核算制度的宣传力度，促使领导干部和员工形成共识。切实提高对制剂成本核算工作重要性的认识。其次，坚持领导和科主任主动参与，切实领导。在院长及科主任的指导下加强与有关班组员工联系，以医院会计制度为依据，争取各部门对制剂成本核算工作的支持。另外，财务负责人从财务的角度对科主任及生产人员进行成本核算和成本控制方面培训教育，对重点控制领域提出意见和建议。通过一系列宣传教育工作，使管理者认识到要处处考虑成本费用及效益问题，知道什么应该做，什么不能做，要善于发现问题；培养了管理者节约成本的能力，对如何提高工作效率，如何改进生产工艺节省物料消耗，做到有方法、能实施；使管理者更加注重人力资源的合理利用，注重人才培养，提高工作人员的生产工艺水平：使生产工作人员认识到要善于从工作细节中找出节约成本的方法和点子，善于减少工作中的浪费，不断优化操作流程。

(二)建立健全成本责任制度，强化对工作人员、设备、材料的管理

一个好的管理办法，必然要求有与之相配套的管理制度。良

好的管理制度应当是简明扼要、科学合理、便于操作。制剂成本核算制度建设应根据《医院会计制度》、《医疗机构财务会计内部控制规定》针对不同岗位建立不同的控制内容。首先，明确目标责任制，明确各岗位的责任、权利和义务。如对成本会计人员，制定了《制剂成本会计岗位责任制度》明确会计人员的工作职责。明确以生产工时作为制造费用的分摊方法，以销售量作为辅助成本的分摊方法，以约当产量法进行月末完工产品和在产品之间分配方法等。又如制定《仓库管理员岗位责任制度》，明确仓库管理员对制剂成品、原材料、辅料、包装料等的入库、发放手续，对合格品和待检品的划区摆放等作明细规范。其次，加强对生产工艺、生产设备、生产材料的科学化、标准化管理，制定《岗位标准操作程序》、《生产设备管理制度》等。明确对各生产岗位进行工艺规程的修订，对生产工艺进行合理化改进，对大型生产设备进行定期保养和维护等。制剂成本责任制使管理更具权威性、有效性和科学性，使制剂成本控制得到可靠保证。

(三)加强和完善成本核算基础工作，理顺工作环节

成本核算的基础性工作是计算制剂成本的关键环节，直接影响成本核算的成败。首先，从建立分级控制和归口控制的责任制度着手，制定各制剂成员在成本控制方面的权限与责任。建立健全成本控制的责任制度，把各项经济指标逐级落实到各个生产班组、各职能部门，由成本会计人员负责实施。其次，建立严格的费用审批制度，做到所有费用开支前都要经过主管领导申请、批准后才能支付。一些费用如：材料采购费、设备购置费、劳务工资等大金额支出，即使是原计划上规定的，也要经过进一步审核和批准才能支付。这样做，有利于成本费用事前得到控制，对不符合制度和规定的费用，以及各种浪费、损失等加以制止或追究责任，保证一切费用的使用效果。此外，要不断完善成本实际发生情况的收集、传递、记录、计算和汇总工作。对成本核算各项数据的收集、记录和计算必须准确、齐全，要有科学合理的收集和记录方式，符合会计内部控制制度的要求；数据的传递要迅速、及时、完整；计算和汇总工作要符合成本会计制度的统一规定。

(四)评析成本管理的成果，结合激励机制，激发职工积极性和创造性

成本评析包括考评和分析两部分，就是把成本费用指标如：人工费用比率、制造费用比率、单品种制剂成本变动率等的完成结果与计划、定额进行对比评价和分析总结，分别按时间、空间进行纵横比较；按单个制剂产品进行费用明细评析。成本评析应坚持以国家法律、政策、医院的规章制度为依据；以制剂成本计划为标准，对脱离计划的因素要加以分析。分析各项消耗定额的执行情况，分析降低成本费用的执行情况，提出解决问题的切实可行的措施和方法；以完整可靠的资料、指标为基础，通过对成本费用资料及其所计算的指标进行全面的调查和核实。作出恰当的考核评价。此外，注重评析与激励机制相结合。一方面，对评析指标完成较好，能提出节约点子的部门和员工进行奖励；另一方面，按贡献大小进行奖励，对相同贡献的员工按统一标准奖励，并注意做到奖励过程的透明和民主。通过结合激励机制使员工迸发出强烈的主人翁精神，为成本核算的成功实施作出应有的贡献。

(五)建立并完善成本会计信息系统。提高成本核算的效率和准确率

作为大型综合性中医院制剂，其制剂数量少至几十种多至上百种。在医院财务人员相对紧缺的情况之下，如果单凭手工计算，不但效率低、欠准确，而且可能因人手有限而不得不暂停实施。所以，医院会计信息系统的建设对成本核算的成败尤为重要。为此，需要从软件和硬件上着手建设完善的成本会计信息系统。软件上。配备专门的库存管理软件和相配套的成本核算软件，该软件能方便快速地提供制剂材料及产成品的进、出、存数据，能辅助实现费用归集和分配；硬件上，配备专门的仓库管理人员和高素质成本会计人员。要求仓库管理人员熟悉库存管理软件的使用，对制剂生产工艺及配方有一定了解；要求该会计人员不但熟悉医院会计制度、医院制剂生产制度、掌握成本会计核算方法，而且精通库存管理软件和成本核算软件的使用方法，具备熟练运用Excel函数、VBA、图表的能力。

[参考文献]

[1]国务院.关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见[Z]2009(4).

[2]高峰，曲松涛，等.医院成本管理的实践与控讨[J].中国卫生经济，2010(3)：88－89.

[3]陈桂章.浅议医院制剂成本的管理与核算[J].现代医药卫生，2006(15)：2414－2415.

[4]张土层.医院制剂成本两级核算的方法[J].财税与会计，2000(11)：38－39.

作者：王 语

医院制剂风险控制论文 篇2：

中药制剂生产过程中的质量风险分析与对策

[摘要]产品质量的优劣不仅依靠检验方法，更依靠设计开发、生产控制及物流管理等产品制造的所有环节，质量源于过程控制水平。因此，准确识别药品生产过程可能诱发质量风险的因素，及其合理的质量控制措施非常重要。该文系统分析中药制剂生产过程各环节质量风险来源，探讨中药制剂质量风险识别的途径和方法，并对如何控制中药制剂过程中的质量风险的产生提出相应的措施和建议，为完善中药制剂全过程质量管理提供参考。

[关键词]GMP； 中药制剂； 质量风险； 生产过程

[Key words]GMP； traditional Chinese medicine preparations； quality risk； manufacture process

2015年，我國中药类产品的进出口额达4795亿美元，出口额3770亿美元，其中，以中草药原料为主要形式的中药材及饮片和提取物分别达到1058亿，2163亿美元，占中药类产品出口总额的854%；而附加价值相对较高的中成药和保健品分别只有262亿，287亿美元，占比只有146%。中成药作为中药类产品最重要的表现形式在国际市场的附加价值仍未得到有效体现。为此，国家为加快中药工业转型升级给予了极大的支持，对中药产业技术升级、质量标准提升提出了更高的要求。2010年国家工信部、卫生部、国家食品药品监督管理局联合印发的《关于加快医药行业结构调整的指导意见》中，明确提出“加快现代技术在中药生产中的应用，推广先进提取、分离、纯化、浓缩、干燥、制剂、过程质量控制技术”。2016年2月，国务院发布了“中医药发展战略规划纲要（2016—2030年）”，将提升中药产业的发展水平列为重点任务；加速中药生产工艺、流程标准化、现代化，构建中药材生产流通全过程质量管理和质量追溯体系，完善标准体系，加强中药质量管理。

一系列国家政策的提出，对中药产业全过程质量管理体系的建立提出了更高的要求。药品生产质量管理规范（GMP）认为，产品质量的优劣不仅依靠检验方法，更依靠设计开发、生产控制及物流管理等产品制造的所有环节，质量源于过程控制水平[1]。因此，准确识别药品生产过程可能诱发质量风险的因素，及其合理的质量控制措施显得尤为重要。目前，质量风险理念主要集中在管理、法规等方面。尚无针对中药制剂质量过程中各环节可能出现风险的综合分析及其切实的质量控制方案的分析总结。因此，本文对中药制剂生产过程中可变因素的来源进行系统分析，并对如何控制中药制剂过程中的质量风险的产生提出相应措施和建议，为完善中药制剂全过程质量管理提供参考。

1质量风险的定义及发展历程

11质量及风险的基本定义

人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）Q6A中将质量定义为：“对于一个产品，系统或过程实现需求的内在性质程度”。2005年国际质量管理标准将其定义为：“一组固有特性满足要求的程度”。风险通常被理解为危害出现的可能性和危害严重性的结合。药品的生产制备过程不可避免地会承担一定程度的风险，准确分析产品在整个产品生命周期内质量风险来源有助于完善质量标准体系，提高制剂质量控制水平。质量风险管理理念可以运用于从原料药到制剂成品整个生命周期内的评估、控制、沟通、审核的系统过程[2]。

12药品质量风险管理发展历程

风险管理是研究风险发生规律以及风险控制技术的新兴学科，其理念被有效运用于降低风险事故造成的损失，在各领域发挥极大作用。20世纪90年代，美国食品药品监督管理局（FDA）出台了药品风险管理框架，首次在药品领域中引入风险管理思想[3]。2005年，ICH发布了Q9（质量风险管理），对药品生命周期内风险管理提出系统规定和控制思路，确定了风险管理的基本概念，对风险管理的基本程序和依据进行了基本原则性的规范。2006年，美国FDA发布了ICH Q9的工业指南。其后，2008年欧盟出台了相关质量风险管理的指南性文件，正式将ICH Q9纳入GMP认证体系。2008年7月，我国SFDA药品评价中心暨药品不良反应监测中心发布“高风险品种风险管理计划推进行动”。2011年3月，SFDA发布新版GMP中，国内首次引入风险管理思想，提出了质量风险管理的基本原则和要求。综上可见，对药品质量实施风险管理，不仅适应国际形势的日新月异的发展需求，也是对药品安全、稳定、可控的基本属性提出更全面的控制方案。

2中药制剂生产过程中的质量风险来源

中药制剂生产过程是从原料药到成品的加工制造环节，中药制剂（冲剂、片剂、丸剂、口服液等）的生产都需要经过一系列操作单元，如前处理（提取、浓缩、干燥）、制剂成型、包装贮藏等组成，不同阶段产品，经一次或多次物理、化学和生物学信息传递或整合后，构成产品的质量内涵，并最终影响产品效能的发挥。受制于中药制剂原料的不确定性，工艺操作环节复杂性，中药制剂的生产过程存在不同层次质量风险来源，根据风险类型可以归纳为4个主要方面：原料、工艺、设施、管理风险等。

21原料来源及辅料选择的风险

我国有丰富的中药材资源，可作药用的植物种数有11 020种[4]。种类繁多的药用品种导致同名异物、同物异名现象普遍，影响制剂原料的来源稳定。我国幅员辽阔，中药材分布地域广阔，同一药用植物产地多样，加之多地气候、土壤、采收期不固定性，导致制剂原料质量差异较大。常规的中药药材鉴定包括：中药的真实性鉴定、安全性检查及质量优劣鉴定，经典的鉴定方法有来源鉴定、性状鉴定、显微鉴定、理化鉴定。然而物种本身进化变异往往是渐变和连续的，药材市场始终处于动态变化中，基原变化和不同的药材类型（自然选择、人工培育等）不断出现，传统中药鉴定大多停留于定性描述和经验判断，其结论也具有一定的模糊性和较强的主观性，导致原料差异成为中药制剂质量波动最为重要的因素之一。

现行版《中国药典》采用单味药材分类，性状结合指标性成分的方法判断药材是否合格，对不同处方、不同功效类型未进行明确划分，导致指标性成分往往是药材中的大类成分，而此一刀切的指标性成分（大类成分）是否与最终用药需求相关存在不确定性。个性化和标准化是建立原料质量控制方案的指南，企业根据自身产品特点，标准化地建立符合自身产品特点的中药原料内控质量标准，有效降低原料质量风险。

中药制剂辅料是中药制剂生产环节中使用的附加物料，包括炮制辅料和制剂辅料。中药炮制辅料，指对中药饮片具有辅助作用的附加物，会对主药产生影响[5]。中药制剂辅料包括中药制剂过程辅料和中成药辅料。中药制剂过程辅料是在中药制备过程中，帮助有效成分提出与富集，最后又被移除的物料，不存在于最终产品之中。中成药辅料是存在于最终产品，除主药以外一切附加物料的总称，不与主药反应，不影响主药的释放吸收和含量的测定。由于辅料品种不同、性能不同，在制剂中所起的作用也不同，辅料选择不当会影响其质量。

22工艺风险

221中药饮片产地加工与炮制的影响

中藥材原料采收后需经过一系列的净选、切制、干燥、炮制等饮片加工过程，发生细胞缩水、破裂、变型、酶解、干燥等变化，通过产地加工与炮制不但可以去除杂质和非药用部位，还可以杀菌灭活、减毒、干燥，提高药材质量，利于包装、运输、储存等[6]。在我国常用中药材中，需进行初加工者约占70%，加工炮制的程度和方法在很大程度上影响后续制剂的质量和疗效。

净制是中药材净选加工以达到净度要求的药材前处理的一种方式，包括筛选、风选、水选、剪、切、刮、削、剔除、酶法、剥落、挤压、燀、刷、擦、火燎、烫、撞、碾串等方法。主要目的是为了除去非药用部位及分离药用部位，以减少杂质的干扰。清除非药用部位，需根据具体的临床疗效来选择。何首乌用其根，生用发挥其截疟解毒的功效，熟用则发挥其补益精血的功效；而用其藤，则称为夜交藤，具有养心安神的功效。麻黄根能收敛止汗，而麻黄茎则发汗解表，功效完全相反。藕节（茎节）止血散瘀，而藕（地下根茎）清热凉血。虽然都为同一中药，却因为药用部位不同，有不同的疗效。

杨明等：中药制剂生产过程中的质量风险分析与对策切制是把软化后的中药材按照一定的规格，切成片、丝、块、段等，可供中医临床调配处方或中成药生产用。钟燕珠认为目前部分饮片切制粗大，难以煎透，是影响中药汤剂质量的最大因素[7]。王艳萍认为切制规格会对煎煮效果有影响，而且部分中药符合药典切制要求，但是仍然难以煎透[8]。徐智毅发现不同切制方法确实会对天麻质量产生影响[9]。中药切制前，均需进行软化处理。滕菲等按洗润法、淋润法、泡润法3种方法对当归进行软化，洗润法最佳[10]。李凯等用不同的软化方法处理白芍，浸出物和有效成分溶出量与所用的软化方法不一致[11]。而在生产过程中，对中药软化程度的判别主要依据老药工“看水性”来判断，常用弯曲法，指掐法，穿刺法，手捏法等进行检查。以人的感官为评判依据，没有确定的标准依据。软化不当，可能会形成连刀片、油片、掉边、炸心、药材伤水、翘片等现象，应根据各种药材的不同性质和气候的变化，以及地区差异，采取不同的处理方法和处理程度[12]。合理的切制方式，有利于有效成分溶出，受热均匀，利于调配与制剂。切制后，需及时干燥，干燥不及时或干燥方法不当，会导致饮片变色或走味；干燥不透、未放凉或存储在潮湿环境中，药材易发霉。

中药炮制是保证饮片质量的关键，常用炮制方法包括炒、炙、制炭、煅、蒸、煮、炖、煨等。炮制得当，则能降低或消除毒副作用，增强药物疗效，保证其用药安全。乌头虽为毒性药物，但经过炮制加工处理后，双酯性生物碱被水解为单酯性生物碱，降低了对心、肝、肾脏损伤的毒副作用，保留药效活性[13]。曾宝在巴豆制霜后，以巴豆中的有效成分巴豆苷和有毒成分巴豆毒蛋白含量作为监控指标，将炮制品与生巴豆作急性毒性试验与胃肠推进试验对比，表明炮制后有毒成分巴豆毒蛋白含量降低，缓和其峻泻作用[14]。陈嘉谟在《本草蒙荃》一书中表明“凡药制造，贵在适中，不及则功效难求，太过则气味反失”，可见，根据处方的功能主治，合理的掌握炮制工艺，是控制制剂质量的关键。

222中药制剂生产工艺的影响

2221提取工艺现代中药制剂，大多需经过提取过程，以期最大限度提取有效成分，提高制剂内在质量和临床疗效。常见中药提取方法包括：煎煮法、浸渍法、渗漉法、超声波提取法等。不同的提取方法对中药制剂质量影响不一，应根据处方、溶液性质、剂型要求和实际生产等因素选择合适的提取方法。提取工艺中的设备设施、中药的性质（药材粉碎度、表面状态）、工艺参数（溶媒种类、用量、浓度、浸泡时间、提取时间、提取温度、次数、提取压力、pH）等都会影响提取效率[15]。现代中药提取工业生产中，煎煮法具有经济、简单、易行、符合中医传统用药习惯，是应用最广的一种方法，常用的设备是多能提取罐[16]。多能提取罐是目前中药生产过程中应用最广的可调节压力、温度且具备提取或蒸馏等多功能的密闭间歇式提取设备。但也存在溶媒消耗量大、提取浓缩不能同时进行、提取液量大、浓缩时能源消耗大等缺点。多能提取罐在中药制剂实际生产中常可能出现加药太满，煎煮时堵塞了压力表，使压力表失去作用；排气口不通畅和煎煮后忘记关蒸汽等失误。在使用多能提取罐时，应尽量减少人为因素的影响。

2222纯化工艺为了改变传统制剂“黑、大、粗”现状，现代制剂往往使用大孔树脂、水提醇沉等纯化方法，最大限度保留有效成分，降低浸膏得率，减少服药剂量。制剂过程中，方法的选择、参数的设定和操作均会对制剂质量产生影响。根据中药的理化性质，选择合适的方法尤其重要。如水提醇沉，不同浓度的乙醇，可以除去不同类型的杂质，并且加醇的方式对制剂质量同样重要。慢加快搅可以防止局部浓度过高，迅速产生大量沉淀而吸附有效成分造成损失。

2223浓缩干燥工艺现行中药制剂产业化生产过程，大多采用减压浓缩、喷雾干燥等设备和方法，以避免长时间高温处理过程对热敏性成分的破坏，提高生产效率。但是不同工艺参数及操作控制水平对制剂提取物中指标性成分的含量影响甚大，必然会引起产品质量及疗效的改变。应根据不同的制剂要求、物料性状等，选择合适的干燥方式。干燥时间过长，温度过高，压力不当，都容易引起质量风险。张薇比较了4种干燥方法，微波干燥丹参药材效率高，有效成分损失少[17]。

23硬件设施风险

药品生产条件是影响药物质量的外在条件，硬件设施是制药公司生产最基本条件，是实施GMP的三要素之一。包括生产环境（厂房和车间），机械设备，环境卫生等。

231厂房和車间

2010年版GMP中明确规定：厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。为了达到这一目的，药品生产企业必须具备其生产相适应的厂房和设施，包括与之配套的净化系统、水、气体、洗涤与卫生设施，安全设施等。洁净区为需要对尘埃及微生物含量进行控制的区域，应表面平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒脱落。建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染的介入、产生和滞留功能。对于洁净区，GMP规范有以下要求：温度、湿度、压差、尘埃粒子等基本指标，只有各项指标符合标准，才能进行组织生产，见表1。

232机械设备

GMP第139条规定企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。机械设备风险主要包括：操作风险、清洁风险、维护风险、验证风险[18]。如制药设备是否符合生产工艺的要求，配套的仪器、仪表能否按工艺要求实现控制，制造设备所用材质是否合理，设备的校验是否合规，设备设施是否按要求操作等操作风险；设备的有关零部件是否方便拆卸与清洗和设备清洗是否恰当等清洁风险；设备运行是否稳定、可靠和能否达到无故障或故障率极小等维护风险[19]；设备是否存有详细历史记录、是否存在同样设备和相似设备，操作和存放条件的温度和湿度是否稳定、输电线用电情况是否清楚、是否存在磁场干扰，设备置于清洁区域，人流物流通过是否对设备有影响，临时变更设备是否按要求操作等验证风险[20]。设备的设计和选型应符合药品生产质量的要求；生产前必须满足设备的净化、清洗和灭菌要求；设备的材质、外观、结构设计应符合药品安全需求，不能影响药品质量；应该严格执行设备安全管理制度，保证设备安全正常运行。

233卫生环境

卫生包括生产厂房卫生，生产工艺卫生，原辅料与包装材料的卫生，人员卫生等。其中人员卫生是主要的风险来源。人员的健康、卫生习惯和着装均会影响药品质量。GMP中对人员卫生进行详细的要求，制剂生产过程中应严格控制人员卫生。如进入生产厂房时，应当仅限于经批准的人员出入，应该设有符合要求的人员卫生通道与物料通道等；在进行操作时，要严格各项操作规程；在生产结束后，要进行清场操作，控制生产环境，而且在批记录和生产记录上也有清场记录。

GMP中多次谈及“环境监测”，生产环境主要包括：温度，湿度，空气，光照。温度过高会使得药品理化性质改变。蛋白质类成分在温度过高的情况下，出现凝固、分层、沉淀而发生变质。生物制剂在生产过程中，应该严格控制温度；药品储存需注意湿度的控制。湿度过高，容易发霉变质，湿度过低，又会使药物干裂、发脆、变形、变硬[21]；空气中的氧气和二氧化碳可能会促使药物氧化或碳酸化，使得药物变质。如酚类水杨酸钠易被氧化成醌类结构，黄芩苷也会被氧化发生变色；光是一种辐射能，会促使药物的氧化、还原、分解而变质。如尼莫地平含有对光不稳定的结构，易光化降解，在生产过程中应该注意避光。

24管理风险

管理大致可以分为4类，即人员、物料、技术、文件等管理，其中包括组织、制度、工艺、操作、记录、教育等管理规定。

241人员管理

GMP对制药企业的中层和高层管理人员的学历都有着最基本的要求，注重对企业员工培养和培训需求。2010年版GMP首次明确规定了质量授权人制度，突出对药品质量的重视。人员是GMP实施的三大要素之一，也是最重要的因素。产品质量的好坏是全体员工工作质量好坏的反映，优良的硬件设备要由人操作，好的软件系统要有人来制定和执行，对人员的教育和培训是企业GMP深入和持续的关键，将人为的差错控制在最低的限度内，是GMP的目标所在。人员风险主要包括操作风险、责任风险、技术风险和道德风险[18]。降低人员风险，切实按照GMP的要求对人员进行管理，建立相互督查检查制度，制定和落实部门责任制；制定规范工艺操作程序；各生产工艺严格复查，如称量、工艺参数设定等；对人员进行有制度，有效的卫生、药学知识、操作教育和管理，进行培训后上岗；合理控制生产人员的人数。

242物料管理

良好的物料管理系统是药品GMP管理的基础。药品生产是在生产现场将物料加工与制作转换成产品的一系列实现过程。产品质量基于物料质量，形成于药品生产的全过程。物料质量是产品质量先决条件和基础[22]。加强物料管理有利于预防污染、混淆和差错；确保储存条件适宜，保证药品质量；防止不合格物料投入使用或成品出厂；对物料、中间体及成品的数量、状态、有效期等进行有效管理和控制。

物料管理风险包括因原料药、辅料、中间体、中间产品、成品等的投料；外来因素污染中间体或原料药；物料采购、存储；选择制备工艺、系统设备设施材质、储存方式、管路消毒灭菌的措施；供应商的管理不当等因素导致的物料风险，应该按照GMP法规进行供应商的评估和批准。GMP要求物料供应商的确定及变更应当进行质量评估，建立物料供应商评估和批准的操作规程。降低物料风险，在设计厂房时就应该严格分开各操作区间，保持宽敞的工作间，并且每个生产环节之间保持一定的距离，有效消除生产的障碍；生产过程中，运送容器、生产机械都应该标明正在生产药品的名称、规格、批号等状态标志。

243技术管理

质量风险容易发生的两方面，即工艺变更和供应商变更[23]。企业必须建立完善的切实可行的工艺技术规范，关键环节都要有具体的参数要求规定，尽可能减少因为人为因素造成的交叉污染、混淆和差错。技术管理风险主要包括因温度、压力、压差、湿度、尘埃粒子、送风次数、真空度、时间、收率、质量等参数限度超出范围而引起的风险。GMP规定应当及时进行工艺验证，主要生产工艺和检验方法经过验证后才能批准放行。质量管理部门严格执行质量管理的职责定期维修校正机械设备；检查生产各阶段半成品及成品的质量；能夠进行生产技术改造，提高药品生产效率或质量；追踪药品批号；按照规定进行药品留样考察；及时反馈药品投诉情况，随时完善药品生产管理。

244文件管理

文件是质量保证系统的基本要素。从原料的采购，进厂，再投入生产，包装，出厂前的检验，以至于产品的售后服务部都有文件跟踪，做到有据可查，一旦产生质量事故可以追溯任何一个环节。文件系统包括标准部分的技术标准、管理标准，工作标准和记录部分的生产管理记录、质量管理记录。文件管理风险有因生产记录填写不完整，不规范而引起的风险；生产SOP需临时变更而引起的风险；标签发放、使用、剩余、销毁数检测过程异常发生的风险等。降低文件管理风险，首先应该建立系统性、动态性、适用性、可追溯性的文件管理制度，再落实人员培训教育工作，减少人员操作误差，最后督查人员不定期抽查进行有效监督。

3识别风险的方法

风险识别，就是识别药品生产过程中可能对药品质量产生影响的各种因素。可以通过查阅文献，现场调查和检测的基础上，运用质量风险管理工具，识别风险。药品生产过程中，质量风险是无处不在的。从“人、机、料、法、环”的管理角度进行分析，可初步对风险的来源（人员、设备、物料、生产工艺、环境风险）进行分类，全面而系统地将风险因子进行识别。此外，ICHQ9中质量风险管理工具可以应用于药品质量风险管理实践中。目前，制药行业常用的风险管理工具包括辅助性统计工具、故障树分析（FTA）、危害及可操作性分析（HAZOP）、预先危险分析（PHA）、危害分析关键控制点（HACCP）、故障模式效应分析（FMEA）等7种。

4控制中药制剂质量风险的建议

41加强中药制剂质量标准规范建设

当前我国制药企业水平良莠不齐，很多前期加工方法与工业化规模生产不相适应，造成制药过程的随意性大，甚至部分企业用提取物直接投料代替原料药，造成这种现象的主要原因之一就是缺乏有效的质量标准约束，现行的质量控制手段无法控制中药制剂的内在品质。为此，国家在2016年密集推出系列政策措施，强调中药制剂整体质量控制。医药工业“十三五”制定专栏，推进医药行业两化深度融合，强调制定和提升中药大品种的生产质量控制标准。国务院发布的中医药发展战略规划纲要（2016—2030年）推进实施中药标准化行动计划，构建中药产业全链条优质产品标准体系。

构建中药制剂全过程可追溯的质量控制体系是目前一系列政策措施提出的发展方向。而要实现制剂全过程的质量控制的目标，首先应该明确控制什么，因此，构建及完善符合中药制剂产品特点的质量标准是提升制剂质量的突破口。为此，国家中医药管理局在2016年开展了中药标准化项目，强调企业需根据自身产品特点，针对性构建从原料到成品的全过程质量可追溯控制体系，强调个性化与标准化的统一，首批建设项目涉及中药大品种59种，常用中药饮片101种，总经费737亿元。

中药制剂生产过程质量控制中，急需建立符合中医药特点的质量标准。现行中药制剂质量标准大多采用化学药的模式，局限于外观、性状、成品指标性成分含量测定等，很少对制剂生产过程中成分间相互作用与工艺环节的相关性进行系统分析。作者认为要想实现中药制剂质量的均一、稳定、有效，首先应明确关键的质量目标，建立符合中药制剂特点的质量标准，明确关键控制单元，其次，结合实际生产工艺和环境条件，实现针对性的、有目标的质量控制。

42建立多环节、多单元的全过程质量风险管理理念

中药制剂生产过程是个复杂系统，最终制剂成品的生产过程需涉及多环节、多层次、多操作单元的密切配合与衔接，任何一个环节或单元如出现失误，即对最终产品质量构成一定程度的威胁，影响产品效能的发挥。由于中药制剂的特殊性（原料来源的不确定性、工艺操作环节复杂性、质量标准不完善等），中药制剂生产过程存在不同层次质量风险来源。如何有效对最终产品进行合理质量控制，保证产品质量均一、稳定、有效。作者认为有必要借鉴现代先进的质量源于设计（QbD）理念，产品质量的优劣不仅依靠检验方法，更依靠设计开发、生产控制及物流管理等产品制造的所有环节，质量源于全过程控制水平。准确识别药品生产过程可能诱发质量风险的因素，建立多环节、多单元的全过程质量风险管理理念。首先明确各个操作单元、不同管理层次对最终产品质量影响的风险来源及影响程度；其次树立各单元操作间不是机械组合或简单相加，各要素间普遍联系、相互关联，共同构成过程链的系统整体理念。药物的化学信息、物理信息、热力学信息等信息在各单元间转化，动态传递，各信息间整体转化程度和控制水平共同决定了药物品质内涵。

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作者：杨明 杨园珍 王雅琪 伍振锋 王学成 罗晶

医院制剂风险控制论文 篇3：

2012～2019年辽宁某医院254例中药不良反应报告分析

[摘要] 目的 分析辽宁某医院中药不良反应的发生情况及中药发生不良反应的特点，旨在帮助医务人员了解中药不良反应发生的一般规律，保证患者临床用药更合理、更安全、更有效。 方法 采用回顾性研究方法选取2012～2019年辽宁某医院上报国家药品不良反應监测中心的254例中药药品不良反应报告，按发生年度、患者年龄、性别、药品剂型、给药途径、涉及系统及临床症状等进行分析。 结果 中药不良反应在60岁及以上患者中多发，主要以中药注射剂为主（77.95%），中药不良反应报告中前5位均为为中药注射剂，排名第一的药品是注射用血栓通（冻干），以皮肤及其附件损害为最常见的中药不良反应。 结论 加强中药不良反应的监测和报告工作，确保临床合理用药。

[关键词] 中药;不良反应;合理用药;辽宁

Analysis of 254 cases of adverse reaction reports of traditional Chinese medicine in a hospital of Liaoning from 2012 to 2019

MA Ting

Department of Medicinal Materials， Chaoyang Central Hospital， Chaoyang   122000， China

[Key words] Chinese medicine; Adverse reactions; Rational use of drugs; Liaoning

《药品不良反应报告和监测管理办法》第六十三条第一款中指出：药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应[1]，包括药物的副作用、毒性反应、过敏反应、后遗反应、特异质反应、二重感染、药物依赖性等[2-3]。中药在我国有着几千年的临床应用历史，是传统医学的重要组成部分，普遍观念均认为中药的药性温和，服用安全，可长期用药。随着人们对传统医学的重视程度逐渐提高，中药在临床中应用越来越广泛，中药特别是中药注射剂引发的药品不良反应也逐渐增多[4]，需要引起广大医务工作者的重视。本文通过对2012～2019年辽宁某医院254例中药不良反应进行回顾分析，旨在认识中药不良反应的发生规律，促进中药的合理使用，保障患者用药安全，以降低中药不良反应的发生。

1 资料与方法

1.1 一般资料

通过国家不良反应监测报告系统，提取辽宁某医院2012～2019年上报的中药不良反应254例，根据国家药品不良反应评价及药品不良反应关联性判定标准，将关联性评价为可能、很可能，肯定后纳入后续统计表格。

1.2 方法

使用Microsoft office Excel 2019对不良反应报告的发生年度、患者性别、年龄、过敏史、药品剂型、给药途径、涉及器官/系统及临床症状、处理情况及结果等进行回顾性分析，从中探讨中药不良反应发生的原因。

2 结果与分析

2.1各年度中药不良反应情况

2012～2019年该医院共计发生中药不良反应254例，每年发生中药不良反应的例数及占比如表1所示。

2.2 不同性别及年龄发生中药不良反应的构成比

该医院的254例中药不良反应报告中，男137例（占总例数53.94%），女117例（占总例数46.06%）。其中患者的最大年龄为92岁，最小年龄为2岁，不同年龄的患者发生中药不良反应的构成如表2所示。

2.3过敏史

254例中药不良反应中，既往有食物药物过敏史的患者共8例，占总例数的3.15%，导致过敏的药物/食物包括注射用青霉素钠、替米沙坦片、美托洛尔片、铁剂、生脉饮口服液、中药、粉尘、胶布;无过敏史的患者有142例，占总例数的55.91%;过敏史不详有104例，占总例数的40.94%。

2.4不同中药剂型及不同给药途径发生中药不良反应的情况

在患者使用中药制剂引发的不良反应中，涉及的药物剂型主要为注射剂、栓剂、片剂、胶囊剂等，具体情况如表3所示。

254例中药不良反应中，共涉及静脉给药、口服给药、外用给药、肌内注射、吸入给药等给药方式，具体情况如表4所示;静脉给药中，以静脉滴注为主，占全部静脉给药例数的96.37%（186/193）。

2.5引起中药不良反应发生的药品通用名称及其临床表现

引起中药不良反应的中药，构成比占前5位者均为中药注射剂，其中排名第一的为注射用血栓通（冻干），共45例（占总例数的17.72%），主要临床表现为皮疹、瘙痒、头痛、心悸等;排名第二的为舒肝宁注射液，共26例（占总例数的10.24%），主要临床表现为皮疹、瘙痒、发热、呼吸困难等;排名第三的为参芪扶正注射液，共21例（占总例数的8.27%），主要临床表现为皮疹、瘙痒、恶心、胸闷等;排名第四的为丹红注射液，共20例（占总例数的7.87%），主要临床表现为皮疹、头痛、胸闷、心悸;排名第五的为舒血宁注射液，共19例（占總例数的7.48%），主要临床表现为头痛、皮疹、注射部位疼痛、瘙痒等。见表5。

2.6中药不良反应涉及的器官/系统及临床表现

254例中药不良反应病例所累及的器官/系统遍及患者的全身，其中以皮肤及其附件损害最为常见，共计146例（占总例数的53.87%），主要临床表现多为皮疹、荨麻疹、瘙痒、皮肤发红等;其次涉及消化系统，共计44例（占总例数的16.24%），主要临床表现多为恶心、呕吐、腹泻等;第三涉及中枢及外周神经系统，共计31例（占总例数的11.44%），主要临床表现多为头晕、头痛、过敏样反应、震颤等;第四涉及呼吸系统，共计14例（占总例数的5.17%），主要临床表现多为呼吸困难、气短、胸闷、咳嗽等;第五涉及全身性损害，共计14例（占总例数的5.17%），主要临床表现多为发热、寒战、面色改变等;第六涉及心血管系统，共计10例（占总例数的3.69%），主要临床表现多为心悸、心慌、血压升高等;第七涉及用药部位损害，共计8例（占总例数的2.95%），主要临床表现多为静脉炎、血管炎、输液部位反应等;另有眼底出血1例、眼睑水肿1例、牙龈出血1例、咽喉不适1例，共计4例（占总例数的1.48%）。见表6。

2.7严重的、新的中药不良反应

254例中药不良反应报告中，严重的、新的不良反应情况如表7所示。

严重不良反应中有4例危及患者生命，具体情况为注射用血栓通（冻干）2例，主要临床表现为全身大面积严重红色斑丘疹伴瘙痒;舒肝宁注射液2例，主要临床表现为胸闷、气短、呼吸困难、喉头紧迫、休克、双肺闻及大量哮鸣音;舒血宁注射液1例，主要临床表现为高热、寒战、头痛、周身不适;血必净注射液1例，主要临床表现为呼吸困难、口唇发绀、血压升高。新的不良反应主要由中药注射剂引起，占全部新的不良反应的比例高达78.03%（103/132）。

2.8中药不良反应处理情况及结果

254例患者发生中药不良反应后，由于医务人员及时给予停药或对症治疗，经过处理后患者的症状均好转或痊愈，其中2例导致病程延长，余252例均对原患疾病无明显影响，未见病程延长、病情加重及明显后遗症等。

3讨论

中药不良反应发生例数在2017年达到最高，为46例，2018年、2019年呈现逐年下降趋势，其中男性患者发生率高于女性患者。254例中药不良反应在各个年龄段均有发生，其中以60岁及以上患者不良反应发生率最高（占总例数的40.94%），此与我国国内的文献报道是相符的[5]。由于老年患者的肝、肾功能减退，对药物代谢的影响较大[6]，同时多伴有各种疾病，需要长期合并用药，不合理用药的情况多发，加之老年患者的用药依从性较低，相对于其他年龄段的患者易于发生药品不良反应，所以在临床治疗中要多关注老年患者的用药反应。

在临床治疗中广泛应用、发挥巨大作用的中药注射剂的不良反应率为第一位，其中又以静脉滴注给药方式最高，远远高于其他的给药途径，这与中药注射剂临床起效迅速、生物利用度高从而导致临床用量过大、使用频率过高有关[7]。一般情况下，中药制剂引发不良反应的原因除了患者个体因素、临床使用因素外，也与药物成分因素密切相关[8]，中药注射剂多为复方制剂，所含有的未知的成分较多，其中所含的大分子类物质（如多糖、多肽、鞣质等）也较多且很难有效的去除，对人体的血液循环等均会产生比较大的影响，从而诱发不良反应[9]。曾有文献报道[10-11]，所含的致敏成分如蛋白质、色素、淀粉、鞣质、黏液、树脂等进入人体后，会刺激机体并产生抗体或者致敏淋巴细胞，当机体再次接触该抗原时就会立即导致过敏反应的发生。中药材的质量、提取分离工艺、各种赋形剂的添加等均是引起中药不良反应增加的因素，许多中药注射剂质量不一，也会导致发生不良反应的机率增多。所以在临床应用中应遵循“能口服给药的，不采用注射给药;能肌内注射给药的，不选用静脉注射或滴注给药”的用药基本原则[12]。

中药药品由于其说明书内容笼统，欠缺临床研究内容、药物使用警告等重要信息[13]，描述大多不全面、不准确，容易导致超说明书用药的情况发生，例如喘可治注射液在说明书中明确记载的用法为肌内注射，3例不良反应的发生均是由于吸入用药而引起的;在254例中药不良反应报告中，注射用血栓通（冻干）引起的不良反应最多，共计45例，其中多达25例（占55.56%）存在超量使用情况（说明书中记载日最大用量为500 mg，25例中用量为600 mg），通过分析发现，这是由于制剂规格为150 mg所导致，所以医院在购进药品时要密切注意用量和制剂规格间的关系。

经分析发现，中药引起的不良反应的临床表现种类繁多，其中皮肤及其附件的反应居首位，消化系统反应占第二位，这可能是由于这些器官/系统的临床表现非常直观，易被患者或家属发现，且不易与其他疾病相混淆有关。

通过综合分析辽宁某医院2012～2019年254例中药不良反应可以发现，随着中药品种的日益增多及使用量的逐步增大，中药不良反应的监测和报告工作已经成为医院药事工作的重要任务之一。在临床应用中，为了保障患者的用药安全、有效、合理，建议如下：①为提高中药制剂的安全性，加强对中药制剂生产、使用过程的监管，对相关工艺和质量设立统一的标准;②为警示医务人员和患者，建议生产企业修订并完善药品说明书的相关内容，增加对中药不良反应，特别是严重的不良反应的内容描述;③建议医院加强对中药不良反应监测工作的重视程度和行政干预[14]，完善中药不良反应的监测体系和报告制度，从而减少漏报瞒报情况的发生;④加强宣传教育工作，帮助患者树立正确的用药观念;⑤推广中药师在接受中药治疗的患者用药过程中的药学服务，能够显著降低用药不良反应发生率，提高用药的合理性及安全性，使患者获得收益[15]。

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（收稿日期：2020-02-27）

作者：马婷