盐酸美金刚的杂质合成

2022-09-11

盐酸美金刚 (Memantine Hydrochloride) , 化学名为3, 5-二甲基三环[3.3.1.1]癸-1-胺盐酸盐, 由德国Merz公司研发, 1982年首次在德国上市, 临床主要用于治疗帕金森病[1]。本品是一种电压依赖、中等程度亲和力的非竞争性N-甲基-D-门冬氨酸 (NMDA) 受体拮抗剂, 可以阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤。盐酸美金刚不仅对轻度阿尔兹海默病 (AD) 有效, 且能改善重度AD的临床症状, 与乙酰胆碱酶抑制剂合用可显著增加疗效。美国FDA于2003年10月份批准其作为治疗重度AD[2]的药物, 有关工艺杂质的报道甚少。本文主要针对经Ritter反应合成盐酸美金刚工艺中, 由于大量使用了浓硫酸而产生的杂质D。目前, 国际通行的方法是对杂质进行杂质对照品分析验证, 因此开展盐酸美金刚中杂质的合成研究具有重要意义。

杂质D的合成路线报道较少, 我们参考文献[3,4], 以1, 3-二甲基金刚烷为起始原料经Ritter反应、氧化羟基化、水解、成盐四步反应制得盐酸美金刚杂质D, 合成路线见图1。

一、实验

1. 主要仪器与试剂

Agilent7890A气相色谱仪;Br uk er DR X400核磁共振仪;Agilent5973N质谱仪 (EIS源, 70ev) ;DF-101D即热式恒温加热磁力搅拌器;ZKF-040真空干燥箱 (上海实验仪器有限公司) ;R-201型旋转蒸发仪;SH Z-D (Ⅲ) 型循环水式真空泵 (巩义市英峪予华仪器厂) 。

浓硫酸、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、PEG-400、氯化氢异丙醇均为工业品, 其他试剂均为化学纯或者分析纯, 发烟硫酸、叔丁醇为国药试剂公司提供。

2. 合成方法

(1) 化合物D1的合成

在250ml的三口烧瓶中, 加入1, 3-二甲基金刚烷 (20 g) , 乙腈 (102 ml) 和叔丁醇 (11.3 g) , 加热到65℃, 将浓硫酸 (35.8 g) 缓慢滴加到反应体系 (约30 min) 。滴完后, 温度保持在65℃, 搅拌反应16小时。将体系冷却至室温, 慢慢倒入冰水中, 加入二氯甲烷 (500 ml) 萃取。二氯甲烷相经水洗涤, 饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 旋干, 得到白色固体化合物D1 (20.6 g) 。纯度99.2% (GC, 下同) , 收率77%。1H NMR (400 MH z, DMSO-d6) :5.26 (s, 1H) , 2.10-2.14 (m, 1H) , 1.90 (s, 3H) , 1.81 (m, 2H) , 1.66-1.59 (m, 2H) , 1.38-1.35 (m, 2H) , 1.28-1.25 (m, 2H) , 1.19-1.10 (m, 2H) , 0.83 (s, 6H) 。

(2) 化合物D2的合成

在100ml的三口烧瓶中一次投入化合物D1 (2.0 g) , 用冰水浴将温度降至0o C, 在氮气保护下加入发烟硫酸 (30ml) , 温度保持在0o C, 搅拌反应1小时。将反应液慢慢倒入100 g的冰水中, 并用乙酸乙酯萃取 (100 ml*4) 。合并有机相, 经饱和食盐水 (100 ml) 和水 (100 ml) 洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 旋干, 重结晶得到白色固体化合物D2 (0.7 g) 。纯度97.4%, 收率34%。1H NMR (400 MH z, DMSO-d6) :7.30 (br s, 1H) , 4.37 (br s, 1H) , 1.72 (s, 3H, ) , 1.65 (s, 2H) , 1.47 (s, 4H) , 1.24-1.14 (m, 4H) , 0.99 (s, 2H) , 0.82 (s, 6H) 。

(3) 化合物D3合成

在25 ml的单口烧瓶中投入化合物D2 (0.7 g) 和PEG-400 10 ml, 加热至130℃, 不停搅拌, 再加入Na OH (2.0g) , 温度保持在130℃反应8小时。冷却至室温, 加入冰水10 g, 用乙酸乙酯萃取 (20 ml*4) , 合并有机相, 经饱和食盐水 (100 ml) 和水 (100 ml) 洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 旋干, 重结晶得到白色固体化合物D3 (0.5 g) 。纯度98.1%, 收率87.4%。1HNMR (400 MH z, DMSO-d6) :8.12 (br s, 2H) , 4.72 (br s, 1H) , 1.58 (s, 2H) , 1.40-1.31 (m, 4H) , 1.23 (s, 4H) , 1.08-0.99 (m, 2H) , 0.88 (s, 6H) 。

(4) 杂质D的合成

在50ml的三口烧瓶中, 加入化合物D3 (1.2 g) 和二氯甲烷 (3 ml) , 用冰水浴将反应体系降至10℃左右, 缓慢滴加35%氯化氢异丙醇溶液 (5 ml) 。滴完后, 将反应体系升至室温过夜。反应完毕, 抽滤, 将滤饼用乙酸乙酯 (5 ml*2) 洗涤, 真空干燥得到灰色固体杂质D (0.38 g) 。纯度98.6%, 收率30%。1HNMR (400MH z, DMSO-d6) :8.22 (s, 3H) , 4.72 (br s, 1H) , 1.57 (s, 2H) , 1.39-1.31 (m, 4H) , 1.21 (s, 4H) , 1.03-0.96 (m, 2H) , 0.86 (s, 6H) 。

MS m/z:231.1。