药分：药物的杂质检查

药分：药物的杂质检查（共9篇）

篇1：药分：药物的杂质检查

第九章药物的杂质检查

第一节杂质和杂质限量检查

1、药物的纯度：指2、药物纯净的程度。

3、药物中杂质的来源：生产过程中引入和贮藏过程中产生。

4、杂质的限量检查：药物中所含杂质的最大允许量称杂质限量。

第二节一般杂质的检查方法

1、氯化物的检查：利用氯化物在硝酸酸性溶液中与硝酸银试液作用，2、生成氯化物的白色混浊比色。以50ml中含硝酸10ml为宜。以内消法消除颜色干扰。

3、硫酸盐检查法：是利用so与氯化钡在盐酸酸性溶液中生成硫酸钡的白色浑浊液，4、比较。

加盐酸防碳酸钡或磷酸钡沉淀生成，50ml中含稀盐酸2ml，ph=1。内消法

5、铁盐检查法：中国药典采用硫氰酸盐法检查药物中的铁盐杂质。铁盐在盐酸酸性溶液中与硫氰酸铵生成可溶性硫氰酸铁配位离子，6、比较。50ml中含稀盐酸4ml为宜。

7、重金属检查法：指8、在实验条件下能与s作用显色的金属杂质，9、以铅为代表。药典收载四法：

第一法：硫代乙酰胺法：用醋酸铅缓冲液(ph3)，以硝酸铅配制标准铅贮备液，用外消色法。

用于在实验条件下供试品澄清、无色、对检查无干扰或经处理后对检查无干扰的药物。

第二法：是将供试品炽灼破坏后检查或取炽灼残渣下遗留的残渣进行检查的方法。用于水、乙醇中难溶或能与重金属离子形成配位化合物而干扰检查的有机药物。500---600c

第三法：用于难溶于稀酸但能溶于碱性水溶液(磺胺类、巴比妥类)naoh+水+nas

第四法：微孔滤膜法。形成铅斑比较。

10、砷盐检查法：

(一)古蔡法：加入碘化钾与氯化亚锡将五价砷还原为三价砷，抑制锑化氢生成。醋酸铅棉花吸收硫化氢。

含锑药物：改用白田道夫法检查，加少量二氯化汞提高反应灵敏度。

(二)二乙基二硫代氨基甲酸银法(ag-ddc法)：

原理：砷化氢与ag-ddc吡啶溶液作用，使ag-ddc中银还原为红色胶态。

11、酸碱度的检查：检查药物的酸碱性杂质。所用水为新沸放冷至室温的水。

1、酸碱滴定法2、ph值法3、指示剂法

七、溶液颜色检查法：控制药物中有色杂质的含量。1、对照比色2、分光光度法

八、易炭化物检查法：检查药物中遇硫酸易炭化或易被氧化而呈色的微量有机杂质。

九、澄清度检查法：检查药物中微量不溶杂质，用作注射剂的原料药一般作此项检查。药典0.5号。

十、炽灼残渣检查法：检查有机药物中混入的各种无机杂质。一般为0.1-0.2%

十一、干燥失重测定法：经干燥所减失的重量，主要为水分，也包括其他挥发性物。

1、常压恒温干燥法：连续两次差异0.3mg以下，2、继续1h，3、105c

4、干燥剂干燥法：受热易分解或挥发药物，5、干燥剂有硅胶、浓硫酸、二氧化二磷。

6、减压干燥法：适用于低熔点，7、受热不8、稳定或水分难赶除的药物。

第三节特殊杂质的检查方法

一、直接检查：

二、显色法和沉淀法：利用杂质与一定试剂反应产生颜色与沉淀进行检查。

三、容量分析法：通过消耗滴定液的体积不超过一定量来控制。

5、旋光度法：利用杂质与药物旋光性质不同6、检查。

7、分光光度法：紫外分光光度法、红外分光光度法(用于药物中无效或低效晶型的检查)

8、色谱法：分离后再检查

1、薄层色谱法：(1)杂质对照品法(2)高低浓度对比法

2、纸色谱法：用于极性较大的药物的杂质的检查

3、高效液相色谱法：分离效能高，应用广。

4、气相色谱法：用于药物中挥发性杂质的检查，如残留的溶剂。

篇2：药分：药物的杂质检查

第三章 药物的杂质检查 第一节 概述

目的要求：

1、掌握杂质的定义、杂质限量的检查与计算

2、熟悉杂质的来源与分类

3、了解药物纯度与化学纯度的区别

重点与难点：杂质限量的检查与计算

教学课时：1课时

纯度:药物的纯净程度

杂质:药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人体健康有害的物质。

一、药物纯度与试剂纯度

共同点——均规定所含杂质的种类和限量.不同点

①药物纯度从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑,只有合格品和不合格品.②试剂纯度是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用.注意：化学试剂不能代替药品！

化学试剂——一般分为4个等级（基准试剂、优级纯或特种试剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯和化学纯〕

二、杂质的来源与种类

1、杂质的来源

生产过程中引入：合成过程中，原料不纯或反应不完全，中间体、副产物在精制中未除尽

储藏过程中引入:在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或因微生物的作用，引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化

2、杂质的种类：

按来源分类：一般杂质和特殊杂质

按毒性分类：毒性杂质和信号杂质

按理化性质分类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂

三、杂质的限量

杂质的限量(Limit Test)：药物中所含杂质的最大允许量。

通常用百分之几或百万分之几(parts per million, ppm)来表示 杂质限量（%）=杂质最大允许量×100% 供试品量

杂质限量的控制方法一般分为两种：一种为限量检查法，另一种是对杂质进行定量测定。

进行限量检查时，多数采用对照法，此外还可以采用灵敏度法和比较法

对照法是指取一定量的被检杂质标准溶液和一定量的供试品溶液，在相同条件下处理，比较反应结果，以确定杂质含量是否超过限量。杂质限量（%）=标准溶液的浓度标准溶液的体积100% 供试品量

或 L(%)=CV100%注意单位的统一 S

采用该法须注意平行原则，即供试溶液和对照溶液应在完全相同的条件下反应，如加入的试剂、反应的温度、放置的时间等均应相同。例、磷酸可待因中吗啡的检查

取本品0.10 g,加盐酸溶液(9-1000)使溶解成5ml，加亚硝酸钠试液2ml，放置15min，加氨试液3ml，所显颜色与吗啡试液[取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液(9-1000)使溶解成100ml] 5.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深。问限量是多少？

21035.0CVL100%0.1%S0.10

小结：

1、药物纯度：药物的纯净程度。

2、杂质的来源与种类

来源：生产和贮存

种类：一般杂质和特殊杂质

3、杂质的限量检查

杂质的限量：药物中允许含杂质的最大量;计算：

作业：肾上腺素上酮体的检查

篇3：药物中特殊杂质检查方法的研究

特殊杂质是指在药物生产、制备和贮存过程中,由于药物性质不稳定而产生的降解产物,或合成过程中产生的副产物等,多指有机杂质,也包括残留溶剂和手性化合物中无特殊毒性的对映体。药物中含有特殊杂质可能会降低疗效和影响稳定性,有的甚至有害或产生其他副作用。因此,特殊杂质检查是确保用药安全、有效,保证药物质量的一个重要方面。

特殊杂质的检查主要是根据药物和特殊杂质在理化性质上的差异进行。如根据旋光性质的差异采用旋光分析法;根据对光吸收性质的差异采用分光光度法;最常用的是根据吸附或分配性质的差异进行的色谱法,因为其专属性好,灵敏度高。此外,一些新技术如毛细管电泳(CE)、超临界流体色谱(SFC)以及联用技术等,近年来发展很快,在测定特殊杂质中的应用正逐年增加。

下面就近年来检查特殊杂质的方法综述如下:

1 光谱法

光谱法是利用药物和特殊杂质之间光学性质的不同,通过相关参数的测定来进行特殊杂质检查。例如,中华人民共和国药典2005版采用红外分光光度法(IR)检查甲苯咪唑中的A晶型;药物分析第五版中采用原子吸收分光光度法(AAS)检查碳酸锂中的钾盐。

旋光分析法主要受到物质旋光度的限制,因此在特殊杂质检查中应用并不广泛;红外分光光度法仅用于检查药物中的低效(或无效)晶型;原子吸收分光光度法主要对药物中的金属杂质进行检查;核磁共振谱只能进行特殊杂质的结构确证及定性检查。光谱法在特殊杂质的检查中,应用最多的是紫外分光光度法,其灵敏度较高,操作简便,重现性好,仪器已较普及。

此外,中华人民共和国药典2005版中还收载了一种光谱法——火焰光度法,它是将含待测元素杂质的供试品溶液用喷雾装置以气溶胶形式引入火焰光源中,靠火焰的热能将供试品元素原子化并激发出它们的特征光谱,通过光电检测系统测量出待测元素特征光谱的光强程序,以此求出供试品中待测元素杂质的含量。

2 色谱法

色谱法是通过比较药物和特殊杂质之间色谱行为的不同来进行特殊杂质的检查。主要包括薄层色谱法(TLC)、气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、手性色谱法(CC)、超临界流体色谱法(SFC)、毛细管电泳法(CE)以及纸色谱法(PC)等。

2.1 薄层色谱法(TLC)

采用TLC检查双氢青蒿素中的特殊杂质。由于该法操作简单、使用方便、不需要使用昂贵的仪器设备,因此在特殊杂质检查中应用十分普遍。但它只是一种半定量的方法,不能准确测定药物中特殊杂质的含量。如要完全定量,并获得较好的准确度和精密度,就需要使用自动化的仪器。例如,应用薄层扫描法对广谱消毒杀菌剂洗必太中的对氯苯胺进行限量检查。它具有分离效能高、快速、简便等特点,可以作为高效液相色谱的补充,用于无紫外吸收或不能用高效液相色谱法分析的组分的检查。

2.2 气相色谱法(GC)

采用GC检查盐酸美金刚胺中的特殊杂质。由于该法要求样品气化,因而受到样品挥发性的限制。具统计,在约300万个有机化合物中,可以直接用GC分析的仅占20%。因此,相对于TLC和HPLC来说,GC用于药物的特殊杂质检查要少得多。它主要用于检查挥发性杂质和药物在生产过程中引入的有害有机溶剂残留量,包括苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氧六环、砒啶及环氧乙烷等。

2.3 高效液相色谱法(HPLC)

根据药物与特殊杂质性质的不同,HPLC包括几种类型。例如,采用反相HPLC检查罗库溴铵中的8个特殊杂质;采用正相HPLC检查硫酸新霉素中的特殊杂质;采用离子抑制HPLC检查琥乙红霉素中的特殊杂质琥乙脱甲红霉素A;此外,HPLC还可用于药物对映体的拆分和检查,称为手性色谱法(CC)。因为手性药物的药效、毒副作用与分子的立体构型有密切关系,因此需进行对映体的纯度检查,以保证药效,减少毒副作用。HPLC可提供痕量水平测定所需的灵敏度(0.1%或更低)及高度的自动化,不仅可以求出特殊杂质的总量,还可以求出某个特殊杂质的含量,在特殊杂质检查中的应用最为广泛。

以上三种是传统的、较为常见的、目前应用较多的检查特殊杂质的方法,随着科学技术的发展,又逐渐涌现出了一些新的方法,如SFC、CE等。

2.4 超临界流体色谱法(SFC)

采用SFC对抗癌药物紫杉醇及其降解产物进行分析,检定出16个特殊杂质。该法可用于热不稳定、极性大、挥发性小以及不能衍生化的特殊杂质的分析。不仅可以使用GC和HPLC所用的检测器,如氢火焰离子化检测器(FID)、氮磷检测器NPD、紫外检测器(UV)等,还可与质谱仪(MS),傅立叶变换红外光谱仪(FTIR)以及核磁共振仪(NMR)等联用。

2.5 毛细管电泳法(CE)

又叫高效毛细管电泳(HPCE),它将电泳技术和色谱技术结合起来,是继HPLC出现之后分析科学领域的又一次革命,在特殊杂质的分析中得到广泛应用。例如,采用CE检查头孢霉定中的头孢氨苄。

2.6 纸色谱法(PC)

采用PC检查抗病毒药丙帕锗中的残留原料无机锗。由于PC较TLC展开时间长,斑点扩散,不能用强酸等腐蚀性显色剂,方法也不及TLC简便,故在特殊杂质检查方面的应用不如TLC广泛。通常只用于检查大极性药物的特殊杂质,以及放射性药物注射液(或溶液)中的放射性化学杂质。

2.7 纸电泳

采用纸电泳法检查果糖二磷酸钠在生产与贮存过程中产生的6-磷酸果糖及果糖等特殊杂质,分离效果好,可直观的反映特殊杂质的存在,方法准确、简便、快速,灵敏度高。

3 联用技术

20世纪60年代推出了集色谱的高分离能力与光谱的高灵敏度和极强的定性专属特异性于一体的色谱-光谱联用技术,它是一种高效分离与灵敏检测相结合的现代分析方法。色谱与光谱之间有多种结合方式,如采用HPLC-MS/MS检查赖诺普利中新的特殊杂质;采用HPLC-NMR检查贝那普利中未知的特殊杂质;采用HPCE-MS检查IL-2中的二聚体和异构体;采用GC-MS检查磷酸氯喹中的脱乙基物等特殊杂质。由于色谱-光谱联用技术既可以定性,又可以定量,因此在药物特殊杂质检查中的应用逐渐增加,但由于仪器价格昂贵,目前还未普及。

4 结论

篇4：浅谈药物的杂质分析及检查

关键词：药物分析；杂质分析；检查

【中图分类号】R917 【文献标识码】A 【文章编号】1672-8602（2015）05-0286-02

药物的杂质是药物的存在中含有无治疗作用或影响药物的稳定性和有效性，甚至有害物质对人体健康?药物杂志不仅影响药品质量而且也反映了生产过程中存在的一些问题?因此，检查杂质不仅可以保证安全?有效的药物，也可用为于生产和经营管理提供科学依据?

1 药物的纯度

药物的纯度，就是指药物的纯净程度，是判定药品质量优劣的一个重要指标?在药物的研究?生产?供应和临床使用等方面，必须保证药物的纯度，只有这样才能保证药物的有效性和用药的安全性[1]?通常可以将药物的结构?外观性状?理化常数?杂质检查和含量测定等诸多方面作为一个有机的整体来综合评价药物的纯度?药物中含有的杂质是影响其纯度的主要因素，如果药物中含有的杂质超过规定限量，就有可能导致药物的理化常数波动，外观性状变化，并影响其稳定性?杂质增多也会导致含量明显偏低或活性降低，毒副作用显著增加?由此可见，药物的杂质检查是控制药物纯度的一个非常重要的因素?因此，药物的杂质检查也可称为纯度检查?

2药物杂质的分类

药物中的杂质按其性质还可分为以下几类：

2.1有毒副作用的杂质 如砷盐和重金属，它们的存在会给人体带来严重的危害?所以在质量标准中要严格控制，以保证用药的安全?

2.2本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的杂质 如药物中所含的水分，以及一些药物的异构体等?

2.3本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物科学管理的杂质

这类杂质常常被称为信号杂质，如Cl-，SO42-等，它们的含量多少可以反映出药物的纯度水平，如含量过多，表明药物的纯度差，从而可在一定程度上反映出生产时的工艺?

药物中还有一类杂质是无效?低效的异构体或晶型?存在几何异构体的药物，顺式与反式的生物活性多数也不相同，如维生素A以全反式的生物活性为最高?不少药物有立体异构体，它们的生物活性往往有很大的差异?例如肾上腺素为左旋体，其升压作用是右旋体的12倍?药物的晶型不同，其理化常数?溶解性?稳定性?体内的吸收和疗效也有差异?如无味氯霉素存在多晶型现象，B晶型易被酯酶水解而吸收，为有效晶型，而A晶型则不易被酯酶水解，活性很低?在生产中低效?无效的异构体或晶型很难被完全分离除去，且生产工艺条件（如温度?结晶溶剂）的不同以及贮存中受光线?温度?湿度等影响也可导致晶型转变，因此必须重视异构化和多晶型对药物有效性和安全性的影响?控制药物中低效?无效以及具有毒性的异构体和晶型，在药物纯度研究中正日益受到重视?

3药物纯度与化学试剂的纯度

药物纯度和化学试剂的纯度虽然都规定了所含杂质的种类和限量，但它们是两个不同的概念，二者的要求也不尽相同?药物的纯度必须考虑杂质的生理作用，而化学试剂的纯度则不须考虑杂质的生理作用?药物纯度又称为药用规格，主要从用药安全?有效性和对药物稳定性等方面考虑，只有合格品和不合格品?而化学试剂的纯度是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响，以及试剂的使用范围和使用目的加以规定的，它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用[2]?化学试剂有很多等级，如基准试剂?优级纯（GR）?分析纯（AR）?化学纯（CP）?色谱纯?光谱纯?

4 检测方法

4.1标准对照法 药物的限量检查，大多数采用标准对照法?取限度量的待检杂质的对照品配成对照液，与一定量供试品配成的供试品溶液，在相同条件下处理，比较反应结果，判断供试液所含杂质限度是否符合规定?使用此类方法时，必须注意平行原则，即供试品溶液和对照品溶液应在完全相同的条件下（如加入的试剂?反应的温度?放置的时间等均应相同）试验?只有这样，反应的结果才具备可比性?

4.2灵敏度法 除了上述的对照方法外，还可采用灵敏度法?该方法是在供试品溶液中加入试剂，在试验条件下反应，不得出现正反应，从而判断供试品中所含杂质是否符合限量规定?该方法即以检测条件下反应的灵敏度来控制杂质限量?如蒸馏水中氯化物的检查：在50 mL水中加入硝酸与硝酸银试液，不得发生浑浊?当50 mL中含有0.2 mg的Cl-时，所显浑浊已较明显，所以氯化物的含量是以在该条件下不产生硝酸银的浑浊为限?

4.3含量测定法 通过采取一定的方法测定杂质的含量或与含量相关的物理量，进而控制杂质的方式?如盐酸甲氧明中的酮胺酯合成中间体α-氨基-2，5-二甲氧基苯丙酮盐酸盐，其水溶液在347nm波长处有最大吸收，吸收系数为154，而盐酸甲氧明在该波长处几乎无吸收[3]?中国药典规定：浓度为1.5 mg/mL盐酸甲氧明水溶液在347 nm波长处的吸光度不得过0.06，以控制其中酮胺的量低于0.26%?

5 讨论

绝对纯净的物质是不存在的，药物中的杂质也不可能完全除掉?若要把药物中的杂质完全除掉，势必增加操作步骤，降低收率，增加生产成本，在经济上加重病人的负担?另一方面，从药物的使用?调制和贮藏来看，也是没有必要的?我们只要把杂质的量控制在一定的限度以内，就仍然能够保证用药的安全和有效?所以在不影响疗效和不发生毒性的前提下，对于药物中可能存在的杂质，允许含有一定的量?药物中所含杂质的最大允许量，叫做杂质限量?药物中杂质的检查，一般也不要求测定其具体含量，而只检查杂质的量是否超过限量?

参考文献

[1] 练富林，李洪雪，施月芹，胡育筑.化学药物复方制剂中杂质的检查与控制[J].药学进展.2009. 33（03）：112-118.

[2] 田永红，药物杂质联合检查技术分析[J].中国科技博览.2013.（12）：236-237.

篇5：药分：药物分析的任务与发展

药物分析是一门研究药品及其制剂的组成、理化性质、真伪鉴别、纯度检查及其有效成分的含量测定等的一门学科。目的是保证人们用药安全、合理、有效。

药品用于防病、治病、诊断疾病、改善体质、增强机体抵抗力的物质。

药典是一个国家关于药品标准的法典，是国家管理药品生产与质量的依据。

第2章药物分析的基础知识

第一节药品检验工作的基本程序

一般为取样、鉴别、检查、含量测定、写出报告。

取样：

鉴别：判断真伪。检查：称纯度检查，判定药物优劣。含量测定：测定药物中有效成分的含量。

检验报告必须明确、肯定、有依据。

计量仪器认证要求：县级以上人民政府计量行政部门负责进行监督检查。符合经济合理、就地就近。第二节药品质量标准分析方法验证

目的是证明采用的方法适合于相应的检测要求。

验证内容：准确度、精密度(包括重复性、中间精密度和重现性)、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。

一、准确度：是指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般以百分回收率表示。

至少用9次测定结果进行评价。

二、精密度：是指在规定的条件下，同一个均匀样品，经过多次取样测定所得结果之间的接近程度。

用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。

1、重复2、性：相同3、条件下，4、一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复5、性。至少9次。

6、中间精密度：同7、一个实验室，8、不同9、时间不同10、分析人员用不同11、设备12、测定结果的精密度。

3、重现性：不同实验室，不同分析人员测定结果的精密度。分析方法被法定标准采用应进行重现性试验。

三、专属性：指在其他成分可能存在的情况下，采用的方法能准确测定出被测物的特性，用于复杂样品分析时相互干扰的程度。鉴别反应、杂质检查、含量测定方法，圴应考察专属性。

四、检测限：指试样中被测物能被检测出的最低量，无须定量。用百分数、ppm或ppb表示。

五、定量限：指样品中被测物能被定量测定的最低量，测定结果应具一定的精密度和准确度。

六、线性：系指在设计的范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程度。

七、范围：能达到一定的精密度、准确度和线性的条件下，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。

八、耐用性：指在一定的测定条件稍有变动时，测定结果不受影响的承受程度。

第三节药物分析的统计学知识

测量误差：测量值和真实值之差。绝对误差和相对误差。

真实值：是有经验的人用最可靠的方法对试样进行多次测定所得的平均值。

系统误差：(1)方法误差(2)试剂误差(3)仪器误差(4)操作误差

偶然误差：不可定误差或随机误差，由偶然原因引起。可增加平得测定次数。

测量值的准确度表示测量的正确性，测量值的精密度表示测量的重现性。精密度是表示准确度的先决条件，只有在消除了系统误差后，才可用精密度同时表达准确度。

提高分析准确度方法：1、选择合适的分析方法2、减少测量误差3、增加平行测定次数

4、消除测量过程中的系统误差(校准仪器、做对照试验、做回收试验、做空白试验)

有效数字的处理：0.05060g是四位有效数字。首位是8或9，有效数字可多记一位。ph=8.02是两位有效数字。四舍六入五成双原则。修约标准偏差或其他表示不确定度时，修约结果可使准确度估计值变得差一点。s=2.13----2.2g检验法、4d法，>舍去。

第四节药品质量标准制定的原则和基本内容

原则：安全有效，技术先进，经济合理。检验方法：准确、灵敏、简便、快速。

(一)、名称：

(二)、性状：1、外观、臭、味和稳定性2、溶解度：一定程度上反映药品的纯度。

3、物理常数

(1)馏程：规定：在标准压力(101.3kpa)下，按药典装置，自开始馏出的第五滴算起，至供试品仅剩3-4ml或一定比例的容积馏出时的温度范围。

(2)熔点：系指一种物质固体熔化成液体的温度，熔融同时分解的温度，或在熔化时自初熔至全熔的一段温度。

(3)凝点：系指一种物质由液体凝结为固体时，在短时间内停留不变的最高温度。

(4)比旋度：具光学异构体分子的药物，旋光性能不同。按干燥品或无水物计算。准确至0.01。

(5)折光率：光线自一种透明介质进入另一种透明介质时，两种介质密度不同，光的进行速度发生变化，即发生折射现象，遵从折射定律。对于液体药品，尤其是植物油，检查药品的纯杂程度，测定溶液的浓度。

(6)粘度：流体对流动的阻抗能力。共三法，毛细管内径。

(7)吸收系数：物质对光的选择性吸收波长。

(三)鉴别：用理化方法或生物学方法来证明药品真实性的方法。对已知物。

(四)杂质检查：有效性，纯度要求和安全性。

1、有效性试验2、酸碱度3、溶液的澄清度与颜色4、无机阴离子：氯化物和硫酸盐。

5、有机杂质6、干燥失重和水分

7、炽灼残渣：指硫酸化灰分，用于考察有机药物中混入的无机杂质。一般限度为0.1%。

8、金属离子和重金属检查每日剂量0.5g---以上且长期服用的品种。

9、硒和砷：硒检查有：醋酸地塞米松、醋酸曲安奈德及醋酸氟轻松。第一法：古蔡氏法

10、安全性检查

(五)含量测定或效价测定：理化方法称含量测定生物学方法或生化方法测定称效价测定。

1、容量分析法：化学原料药含量测定的首选法。

中和法、非水滴定法、银量法、络合法、碘量法、重氮化法。

2、重量法：精密度好准确度高，3、繁琐，4、不5、能应用容量法时用。挥发法、萃取法、沉淀法

6、紫外分光光度法：简便、快速。原料药避免。

7、气相色谱法：分离效果优越，8、对含杂质和挥发性的原料药效好。维生素e

篇6：药分：药物的杂质检查

在药品安全检查环节中, 对于药品的总体杂质、降解产物、最大杂质含量进行测量, 能够实现药品安全保证, 基于以上的内容实际上也是新药品开发环节中的重点步骤。在新药进行申报环节中, 当母药中的含量超过0.1%的组分时, 需要对于药品结构进行直接的鉴定。微量药品结构鉴定步骤十分复杂, 首先需要进行药品分离进行提纯, 然后借助光谱、核磁共振等技术手段进行鉴定。在这样的环节中, 会引入一些杂质, 导致药品结构鉴定变得更加复杂化。HPLC-QTOF-MS联用技术对于药品检定环节中的技术要求比较低, 一般情况下, 在色谱中的能够分离不同类型的化合物, 再经过热降解、氧化、还原、水解等化学反应, 使得杂质与药品结构之间相互分开。2 HPLC-QTOF-MS联用技术在药物杂质分析中的应用——以头孢拉定药品杂质分析为例

2.1 联用技术的色谱条件优化

在一般杂质分析中液质联动流动相所选择的液体为醋酸钠, 该种液体配置实验结果不明显。在HPLC-QTOF-MS联用技术实验中, 考虑到液质联动相的实际要求, 将醋酸钠换成了相同摩尔浓度的醋酸铵。实验溶液的p H值为5.0。在相应的色谱条件下, 流动相∶水相-甲醇比例为77∶23;色谱柱温度为35℃;流速为0.9m L/min;检测波长为220nm;进样体积为20μL。在该色谱条件调节下, 能够直接分析出杂质X以及双氢苯甘酸中右侧位置杂质的质谱信息。然而, 在这样的色谱信息中, Y杂质群分离度较低, 因此在此基础上需要进一步的将色谱条件优化。再进一步调节环节中, 溶液的p H值变换为4.0, Y杂质群能够实现分离[1]。

2.2 备制液相获取杂质X

在药品被备制环节中, 为了将被制产物中的残留减少, 需要对被指液相的色谱条件进行优化。在初步优化环节中, 色谱条件中首先选择了30%的甲醇作为流动相, 色谱柱温度为35℃。溶解体积为40m L时, 其在甲醇中不完全溶解、在水中不完全溶解、在30%的甲醇溶液中不完全溶解;溶解体积为60m L时, 其在甲醇中不完全溶解、在水中不完全溶解、在30%的甲醇溶液中不完全溶解;溶解体积为65m L时, 其在甲醇中不完全溶解、在水中完全溶解、在30%的甲醇溶液中不完全溶解;溶解体积为70m L时, 其在甲醇中完全溶解、在水中完全溶解、在30%的甲醇溶液中完全溶解。

2.3 杂质X结构检定

借助HPLC-QTOF-MS联用技术准确鉴定出药品中杂质X的结构, 首先需要确定色谱条件和质谱条件。其中色谱条件为:水相:水-2.18%醋酸钠-4%醋酸 (1 564∶30∶6) , p H为5.0, 流动相:水相:甲醇 (77∶23) ;色谱柱温度为35℃;质谱条件:质谱仪使用ESI离子源, 在正离子模式下, 实现数据信息的采集, 离子源前进样分流比为3∶1;干燥气温度为350℃;毛细管电压为3.8k V。取头孢拉定供试液进行质谱分析, 并且得出质谱图。在质谱图中能够清晰的观察出, 一级头孢氨苄有明显的加氢峰值, 头孢拉定具有稳定的加氢峰值, 位置杂质也有稳定的加氢峰值, 而这些峰值不同。其中头孢氨苄的加氢峰值为m/z348.101 7, 头孢拉定中加氢峰值为m/z350.116 2, 未知杂质稳定的加氢峰值为m/z352.132 3。从这样的参数中能够直接分析出药品化合物中所包含的A、B、C物质相对分子量为347/349/351。

对于杂质原子结构进行裂解分析, 在实验中得知3个化合物的不饱和度依次相差1, 并且3中化合物之间的具有统一性的离子碎片。由此可以断定, 该碎片为β-内酰胺环断裂所产生。根据头孢拉定的结构得知, 头孢氨苄结构主要是头孢拉定的环己二烯基所换成的苯基。那么在此基础上同样可以确定, 该头孢拉定结构可能是双氢头孢拉定。

2.4 杂质X来源分析

在药品杂质中, 苯甘氨酸能够还原出双氢苯甘氨酸, 并且在药品的实际还原环节中, 如果还原过程不能被控制的情况下, 将会出现杂质被还原为四氢苯甘氨酸, 也即是还原程度提升, 4, 5位上的氢比较容易被还原, 由此可以直接判定该药品杂质为4, 5双氢头孢拉定。

2.5 Y杂质群的分析

在色谱条件下, 能够将Y杂质群中主要的6个杂质进行分离, 其中杂质之间的分离度能够大于2.0。在实际的实验环节中为了增加Y杂质群的实际响应, 需要将实验试供液浓度提高, 这样的溶液设定能够避免质谱中存在较多的残留。经过实验数据分析中, 能够发现, 在Y杂质群中杂质1/3/6为同分异构体, 2/4/5为同分异构体, 两组化合物结构中相差一个不饱和度, 其中1/3为对、邻位头孢羟氨苄、6为头孢拉定羰基化结构。

3 结论

综上所述, 应用HPLC-QTOF-MS联用技术对于药品杂质进行分析, 在实际分析中, 以头孢拉定原料为例进行分析, 在实际分析中对于主要的杂质X和杂质Y群进行结构鉴定。在检定之前, 优化质谱、色谱条件, 将杂质筛选出来。该头孢拉定结构是双氢头孢拉定。在Y杂质群中杂质1/3/6为同分异构体, 2/4/5为同分异构体, 其中1/3为对、邻位头孢羟氨苄、6为头孢拉定羰基化结构。

摘要：HPLC-QTOF-MS联用技术是一种新型的药物杂质分析技术, 与传统的药物杂质分析技术技术相比, 该联用技术具有高分辨率、高灵敏度。并且在药品定性和药品定量上表现出较大的优势。针对HPLC-QTOF-MS联用技术应用进行研究, 以头孢拉定原料药中的杂质辨别为分析对象, 推测出杂质可能的来源, 为药物生产监管提供依据。

关键词：HPLC-QTOF-MS联用技术,药物杂质,分析,应用

参考文献

篇7：药物制剂杂质研究概述

关键词：制剂 杂质 色谱

中图分类号：R283 文献标识码：A 文章编号：1674-098X（2014）01（c）-0253-01

药物杂质是指在药品生产、运输、储存过程中产生的或引入的影响药物纯度的物质，主要包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂等；有机杂质主要是通过药物本身降解、缔合或药物之间的反应产生的；无机杂质主要是原料药制备过程中加入的一些如催化剂、无机盐、配位体等；残留溶剂主要是反应试剂的残留。药物杂质直接关系到临床用药的安全性，因为某些杂质过量可能会使人体产生过敏反应[1]，甚至危及病人生命，因此建立一个专属性强、灵敏度高的的杂质分析方法并得到科学的方法学验证是在药品研发评价及生产过程中质量控制必不可少的有效手段。

1 杂质分析

杂质分析主要是通过高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）、薄层色谱法（TLC）等分析方法进行检测，目前较常用高效液相色谱法（HPLC），且多使用梯度洗脱。为了准确的检出药物中存在的杂质，在初步确定色谱条件后，首先需利用破坏性试验确认各杂质的分离度、峰纯度以及波长的选择是否合理，在确定上述条件后，可根据ICH关于方法学的要求进行方法学验证，并完成相关杂质的结构确认工作。

破坏性试验：破坏性试验是指在酸、碱、氧化、高温、高湿、光照等相对剧烈的条件下，对药品进行破坏，从而产生较多的降解产物，模拟货架期内药品降解产生杂质，以验证在当前色谱条件下，各降解杂质峰与主峰，以及各降解杂质峰之间的分离度是否符合要求。

破坏条件：如酸破坏（0.05M盐酸8 h）；碱破坏（0.02M氢氧化钠溶液8 h）；氧化破坏（0.15%双氧水1.5小时）；高温破坏（100 ℃5个小时）；光照破坏（4500LX15 d）等，具体破坏条件的制定因药物化学性质不同而不同，具体指标为主峰降解10%～15%，可参照峰高。

峰纯度测试：在经过破坏性试验后，降解产生较多杂质，采用高效液相色谱法进行分离时，不仅需要考虑各杂质峰之间，杂质峰与主峰之间的分离度，还应考察各峰的峰纯度[2]，因为分离度不能够说明主峰或者各杂质峰中没有包含其他峰，峰纯度测试主要采用DAD检测器，且峰纯度一般不应小于950。

波長的确定：波长的选择时可采用DAD检测器，样品溶液在经过合理的破坏后，在同一色谱条件下，使用多波长扫描各破坏条件下样品溶液，可以有效检出已知杂质，并且检出杂质数量较多者为最终确定波长。

方法学验证及已知杂质的分析：在方法确认过程中，需要进行定量限、检测限、专属性、线性（0.05%～2倍质量标准）、范围、精密度等项目测试[3]。

定量限：指在既定的试验条件下，样品中被测物可以被定量测定的最低浓度，并且结果应经过精密度和准确度的确认，指标为信噪比S/N=10∶1；

检测限：指在既定试验条件下，样品中被测物能够被检测到的最低浓度，但不必准确定量，因此确认检测限只是证实被分析物的含量高于或低于某个水平，指标为信噪比S/N=3∶1；

线性：选择0.5%～2倍质量标准范围内选择五个浓度，用峰面积建立回归曲线，计算相关系数，结果应符合要求；

精密度：包括重复性—同一浓度杂质对照品连续进样6针，计算峰面积RSD值；中间精密度—通过变换时间、操作人员、检验仪器等因素考察检验结果的差异；重现性—同一样品不同实验室之间的检验数据的比较工作；

准确度：至少应涵盖所属范围内浓度，最少用3个浓度，并测定9次，计算各杂质的回收率；

专属性：通过破坏性试验实现。

耐用性：在药典要求范围内，通过调整流动相比例、色谱柱品牌、柱温、进样体积等因素考察上述因素的微调对检验结果的影响程度，进一步评价检验方法的适用性；

稳定性：在一定温度下，将样品溶解一段时间后，考察各杂质含量的变化情况，为样品检验时提供依据。

当杂质与主成分的相对相应因子在0.9～1.1之间时[4]，可采用主成分的自身对照法，当超出此范围时应采用标准品对照法，杂质标准品较难采购或因成本较高时，可采用加校正因子的自身对照法。

结构确证：对正常样品进行检测，计算各杂质的含量，并根据药品的最大日剂量，确定杂质的鉴别限度，当检测值大于杂质的鉴别限度时，且为未知杂质时，需要对该杂质进行结构确认，通常采用LC-MS进行结构确认[5]。一般当最大日剂量不超过2g时，鉴定阈值为0.2%，最大日剂量超过2g时，鉴定阈值为0.1%。

2 结语

色谱条件应能保证分离各杂质及各杂质与主峰的分离度，以及各峰的峰纯度；

波长的选择应该合理，色谱分离条件的基础上，可以全部检出降解杂质，从而达到降解产物回收率的要求：约90%，主要方法是多波长检测；

对已知杂质的分析应该合理，需要定量时应验证方法的线性范围等，杂质标准品采购较困难时，可以计算响应因子，利用自身对照法计算杂质含量；

超出鉴定阈值的杂质应做结构确证。

参考文献

[1]霍秀敏.抗生素高分子杂质与过敏反应[J].国家食品药品监督管理局药品审评中心，2005（9）.

[2]成海平.杂质检查分析方法建立过程中破坏性试验的意义和存在的问题分析[J].国家食品药品监督管理局药品审评中心，2007（11）.

[3]张哲峰，成海平，宁黎丽，等.CTD申报资料中杂质研究的几个问题[J].国家食品药品监督管理局药品审评中心，2012（12）.

[4]王巍，高鹏来，何红梅，等.中华人民共和国药典[M].中国医药科技出版社，2010.

篇8：药分：药物的杂质检查

1 资料与方法

1.1 一般资料

对应用米非司酮配伍米索前列醇终止早期妊娠的80例, 于服药前、后均行超声监测宫腔内情况, 以观察临床效果。选择孕周小于12周者, 作为药物流产适应症者。其中孕周小于7周者58例, 小于12周者22例, 年龄在在17~44岁, 以上病例均排除宫外孕及其它使用药物流产禁忌症者。

1.2 方法

使用SMZ-X300及东芝140彩色多普勒超声诊断仪, 探头频率3.5MHZ。对妊娠小于7周者服药前做超声检查, 主要观察妊娠囊的大小、形态、位置、有无卵黄囊、胚芽及原始心管搏动, 测量妊娠囊的最大直径, 估算胎龄。对妊娠在7周至12周者, 主要测量胎儿头臀径, 并估算胎龄大小。以上均根据妊娠囊、胚芽或头臀径大小估算胎龄, 为妇产科临床用药提供依据。一般妊娠天数越小, 所需药物剂量越小, 反之则用药剂量越大。

1.3 判断标准

完全流产:声像图显示, 子宫大小正常, 轮廓清晰, 子宫肌层回声均匀, 子宫内膜线居中且清晰, 宫腔内无妊娠囊及其它的异常回声, 临床证实胚胎组织完整排出者。

不完全流产:声像图显示, 子宫稍增大或正常, 子宫内膜线模糊不清或近消失, 宫腔内有较强的点、片、短棒状或线状回声, 或为梭形、团块状强回声位于宫腔内或宫颈内口附近;或强光团内见不完整、变形的妊娠囊, 临床有胚胎排出或有的未见排出者[1]。

流产失败:声像图显示, 子宫大或偏大, 宫腔内有妊娠囊回声, 继续发育或停滞发育。

2 结果

80例早期妊娠者中, 超声检查妊娠囊在15mm以内者68例, 服药后均呈完全流产。妊娠囊直径在15mm~25mm之间者11例, 服药后呈不全流产。妊娠囊内径在25mm以上者1例, 服药后均未见胚胎组织排出, 径超声检查证实, 宫腔内有明显完整的妊娠囊回声, 内可见胚芽及原始心管搏动, 属于流产失败。以上情况表明, 妊娠囊的大小与药物流产的结果有密切的关系, 妊娠囊越大, 则完全流产率越低。另观察到, 随着妊娠天数及妊娠囊的增大, 所需药物的剂量也越大[2]。

3 讨论

目前诊断早期妊娠的方法有很多种, 如月经过期的临床表现, 妊娠试验及超声检查等。根据停经史做出早期妊娠诊断不可靠, 测定血、尿中HCG的含量, 对诊断早期妊娠具有极高的敏感性, 但是存在假阳性, 且血HCG检测太过繁琐, 不被患者接受。超声检查是目前诊断宫内早期妊娠既简单方便、又最敏感、最特异的方法, 它可以排除妊娠试验假阳性者及宫外妊娠者。其优越性体现在以下几个方面: (1) 能够准确地判定早期妊娠是宫内妊娠还是宫外孕, 对确定宫内妊娠的可施行药物流产。 (2) 可帮助临床医师筛选病例, 剔除虽宫内妊娠但不适宜进行药物流产者, 如子宫肌瘤、卵巢囊肿、纵膈子宫等。 (3) 能根据妊娠囊的大小, (下转9页) (上接183页) 筛选病例进行药物流产, 剔除妊娠囊过小及过大不适宜行药物流产者。 (4) 能够根据妊娠囊、胚芽或头臀径的大小, 较准确地估算胎龄, 并指导临床医师正确地选择米非司酮和伍米索前列醇的用药剂量[3]。 (5) 对药物流产后出血或少量出血淋漓不尽并超过2周者, 可常规做超声检查, 了解宫腔内的情况, 确定是否存在宫腔内组织残留, 并建议临床医师给予及时处理, 选择清宫或服用生化颗粒观察治疗。 (6) 对个别服药后未见绒毛组织排出者, 也可通过超声检查证实是因为妊囊过小或胚胎组织呈碎屑样排出不易被肉眼所发现, 还是妊娠囊确实未排出, 需要进一步做清宫处理等, 超声诊断均可为临床提供可靠的参考依据[4]。总之, 药物流产前、后, 超声检查非常重要, 超声显像诊断早期妊娠, 具有简便、准确、易行的特点, 不但对从宫腔内妊娠的确认, 妊娠囊大小及药物流产后宫腔内的情况, 都可为临床提供准确可靠的依据。故在药物流产的临床观察中, 超声检查应作为一种常规检查手段推广应用。

摘要：目的:观察早期妊娠药物流产的疗效。方法:80例早期妊娠者在服药前后均行超声检查。结果:发现早期妊娠, 其妊娠囊的大小与使用药物的剂量、药物流产的结果密切相关。结论:对早期妊娠、药物流产前后建议常规进行超声检查, 以便为临床提供准确可靠的依据。

关键词：早期妊娠,药物流产,超声检查

参考文献

[1]曹海根.实用腹部超声诊断学 (第一版) [M].北京:人民卫生出版社, 2000:747-748.

[2]曹凤珍, 曹凤霞.321例药物流产中B超检查的临床价值[J].中华超声医学杂志, 2000, 16 (8) :6361.

[3]赵萍, 孔瑞芳, 香红卫.药物终止高危早孕的超声临床观察[J].中国超声医学杂志, 1999, 15 (9) :695-696.

篇9：药分：药物的杂质检查

【关键词】头孢唑林钠；高分子杂质；凝胶色谱法

【中图分类号】R927 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2015）02-0024-01

头孢唑林钠是由头孢菌素分解得来，其具有很强的抗菌性，而且使用分为比较广。在临床中主要应用于治疗敏感细菌所致的中耳炎、支气管炎、耳鼻喉等各种细菌性感染，具有较强的抗菌活性。但是其对于金葡菌的抗菌活性较低，一般这类型的药物其物理性状通常为白色或者是灰白色结晶性粉末，具有无臭，味苦的特点。头孢唑林钠很容易溶解于水中，10%的水溶液pH值在4.5-6之间。其水溶液具有不稳定性，在室内温度为正常值时，只能保存24小时，如果放入冰箱中冷藏保存，则可以保存5天。如果在冷藏的过程中发现有结晶析出，则可以用温水进行温热，使其溶解，然后在进行使用。这样的冷藏方式会使得药物的效价降低，一般都会降低10%。

所谓是药三份毒，每种药物对于特定的人群都会产生一定的不良反应。但是头孢唑林钠出现不良反应的概率则相对较低，这在要去临床应用中比较少见。一般其所产生的不良反应包括：①静脉注射时，产生血栓性静脉炎的概率较低，肌肉疼痛程度也相对较轻；②出现药疹的概率通常在1.1%左右，而且嗜酸粒细胞增高的发生率为1.7%，偶尔会出现药物热的现象；③某些特定病人会出现暂时性血清氨基转移酶或者是碱性磷酸酶升高的现象，但是这种现象出现的概率比较低；④肾功能不全或者是肾功能衰退患者在大量使用该类药物后，会出现脑病反应，但是在一定药量下，脑病反应出现的几率相对比较低；⑤偶尔会出现白念珠菌二重感染。

头孢唑林钠为第一代头孢菌素，在临床上广泛应用。有关物质是药物质量控制的重要项目，与其他合成药物类似，头孢菌素有关物质的引入形式包括：在合成过程中引入（由起始原料、中间体引入，副反应引入）；在制剂生产以及保存过程中降解产生（水解、聚合，异构）等。需要注意的是，部分有关物质即可能是在合成反应过程中引入，也可能是在保存中降解产生，还有可能在体内分解产生。β—内酰胺抗生素中的高分子聚合物是引发β—内酰胺抗生素速发型过敏原，故研究高分子杂质是抗生素药物分析的重点之一。

1仪器和试药

BP9300-B高分子雜质分析仪（254nm紫外检测器，北京汇捷通新技术有限公司）；D100B数显定时蠕动泵（上海青浦沪西仪器厂）。头孢唑林（批号：0621-0703，含量99.3%，中国药品生物制品检定所）。

2方法与结果

2.1色谱条件

用葡聚糖凝胶G-10（40-120）为填充剂；玻璃柱内径1.5cm；床体积60ml；流动相A为0.01mol/L磷酸盐缓冲液（取磷酸氢二钠2.19g和磷酸二氢钠0.54g，加水1000ml溶解，调节pH至7.0）；流动相B为0.01%十二烷基硫酸钠溶液；流速为1ml/min；检测波长为254nm；进样量200μL。

2.2溶液配制

2.2.1对照品溶液的配制

取头孢唑林对照品25mg，精密称定，置250ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。

2.2.2供试品溶液的配制

取本品500mg，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相A溶解并稀释至刻度，摇匀（临用配制）。

2.3线性范围

取同一批样品，分别称取不同量配制成不同浓度的供试液，进样200uL测定聚合物的峰面积。以头孢唑林钠高分子聚合物的峰面积为纵坐标，浓度（mg/mL）为横坐标，求得回归方程：Y=0.188548281X-0.106049981，r=0.9986。结果供试液浓度在6.696～29.54mg/mL范围内对聚合物的峰面积呈良好线性关系。

2.4影响色谱行为的因素的考察

2.4.1流动相A的pH值。头孢唑林钠供试液分别以pH6.0，pH7.0，pH8.0三种磷酸盐缓冲液洗脱时，聚合物的分离情况以pH7.0时较好。

2.4.2流动相A中磷酸酸盐浓度。分别以0.05mol/L，0.1mol/L，0.2mol/L三种浓度的pH7.0磷酸盐缓冲液为流动相洗脱时，聚合物的分离情况以0.1mol/L浓度时较好。

2.5样品测定

取供试品约0.2g，精密称定，置10mL容量瓶中，加流动相A溶解并稀释至刻度，摇匀，立即取200μL注入色谱仪，以流动相A为流动相进行测定，记录色谱图；另取对照品溶液200μL注入色谱仪，以流动相B为流动相进行测定，记录色谱图，按外标法计算，测定结果6批样品（070602、070603、070605，070931、070935、070936，）聚合物含量分别为0.002%、0.012%、0.017%，0.008%、0.010%、0.036%。

3讨论和结论

3.1在临床中，头孢唑林钠类抗菌药物被广泛应用，对于细菌有较强的抵抗和消灭作用。但是其也会出现一定的不良反应，而且头孢唑林钠还具有一定的副作用，主要的副作用表现在：①头孢唑林钠毒性较低，对造血系统、肝、肾毒性小；②肌肉注射的局部有轻度疼痛。一般会出现过敏性皮疹、要热、恶心、呕吐、腹泻等症状；③与青霉素同时使用时，很容易出现交叉过敏反应；④头孢唑林钠不适用于头孢菌素过敏者及有青霉素过敏性休克或者是即刻反应史者。在应用头孢唑林钠抗生素时，要注意其不可以与氨基甙类抗生素混合同时注射，防止药效的降低。应用在肌肉注射的粉针剂中会含有一定量的利多卡因，含有这种物质的粉针剂不适宜用于静脉注射。尤其要注意的是在使用头孢唑林钠之前一定要进行皮试，这是为了检验是否存在过敏体质，从而降低使用的危险。

头孢唑林钠之所以会出现一系列的不良反应和带有副作用，主要原因在于药物反应。而头孢唑林钠等抗生素所致速发型过敏反应主要是与药物中存在的高分子杂质有关。而高分子杂质按其来源途径主要可以分为外源性杂质和内源性杂质两种。其中属于外源性杂质的物质为蛋白、多肽、多糖类等杂质，这些杂质主要来源于发酵工艺。而内源性杂质主要来源于生产过程，在贮存的过程中也会产生一部分杂质，甚至是在使用不当的时候也会出现杂质。

在头孢唑林钠中的高分子杂质类型与青霉素一样，可以分为只与母核有关的N型聚合反应和侧链参与反应的L型聚合反应两种类型，头孢唑林钠的反应机理与青霉素反应机理相似，在溶液状态下，头孢唑林钠反应速度与溶液的酸堿度有着密切的关系，碱性条件下，更容易生成高分子杂质。高分子杂质的种类和数量与生产工艺密切相关，完善生产工艺有助于保障药品的生产质量。以β—内酰胺类抗生素来说，在特定条件下，β—内酰胺类抗生素可以缔合形成表观分子量较大的缔合物，缔合物在SephadexG-l0凝胶色谱系统中的色谱行为和高分子杂质一样，都在Kav=0处，表现为单一的色谱峰。

3.2高分子杂质的控制方法。一般来说头孢唑林钠中的高分子杂质的分离分析方法主要有反相高效液相色谱，凝胶色谱和离子交换色谱等。在这几种分离方法中，以分子量差异为根据进行分离的凝胶色谱是一种较为简便，易操作的分离方法。

虽然很多的高分子杂质具有不同的结构，但是其在生物学上都有着共同的特性。一般都会用相同的方法来控制高分子杂质的总量。如果在头孢唑林钠抗生素药物中有某个杂质与高分子杂质之间有着明确的关联性，那么就可以将这种杂质视为“信号杂质”，可以通过控制这种信号杂质的总量来进行高分子杂质总量的控制。采用自身对照外标法以头孢唑林对照品为对照，测定其在特定条件下缔合时的峰响应指标，再改变色谱条件，测定供试品中的高分子杂质峰响应指标。方法简便、快速，且自身对照外标法不需专门制备标准品，又可同外标法一样精确对高分子杂质峰进行定量，结果直观。

3.3对两个厂家6个批号的产品进行高分子杂质测定，用自身对照外标法进行定量，其含量均在0.002%～0.036%范围。

参考文献

[1]国家药典委员会编.中华人民共和国药典2005[S].二部北京：化学工业出版社.

[2]丁莉霞，陈玉英.色谱优化法分离头孢唑林钠及其相关物质[J].药物分析杂志，1995，15（1），3.