盐酸美金刚胺的合成

盐酸美金刚胺 (Memantinehydrochloride, 1) , 化学名3, 5-二甲基三环[3.3.1.13, 7]癸-1-胺盐酸盐, 是由德国Merz公司研制的一种优良的痴呆症治疗药, 已在德国、美国等上市。本品为非竞争性中等强度快速电压门控的NMDA受体拮抗剂, 能阻止细胞内钙的超载并抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性, 临床研究证实其对血管型痴呆、阿尔茨海默型痴呆和艾滋病痴呆均有良好的疗效。

文献[1]以1, 3-二甲基金刚烷 (2) 为原料, 经溴化得到1-溴-3, 5-二甲基金刚烷 (3) , 再在乙腈和硫酸的作用下进行乙酰胺基化, 得到1-乙酰胺基-3, 5-二甲基金刚烷 (4) , 再用氢氧化钠和甘二醇进行水解, 苯提取, 浓缩得到美金刚胺粗品, 再经盐酸成盐, 乙醇——乙醚重结晶纯化制得盐酸美金刚胺。

文献[2]对文献[1]的方法进行了改进:乙酰胺基化结束后, 将反应液倒入1.5倍重量的碎冰中, 搅拌, 放置, 过滤, 水洗, 即得1-乙酰胺基-3, 5-二甲基金刚烷, 避免以苯提取、干燥、浓缩的步骤;水解反应以水代替二甘醇, 后处理采用氯仿代替苯作为萃取溶剂;在1的重结晶纯化过程中, 以一种溶剂氯仿代替混合溶剂乙醇——乙醚。

本文以1, 3-二甲基金刚烷 (2) 为原料, 经溴化得到1-溴-3, 5-二甲基金刚烷 (3) , 再与甲酰胺反应得到1-甲酰胺基-3, 5-二甲基金刚烷 (4) , 再经盐酸水解, 成盐, 得到盐酸美金刚胺粗品, 甲醇——乙酸乙酯重结晶纯化制得盐酸美金刚胺 (1) 。

一、实验部分

1-溴-3, 5-二甲基金刚烷 (3)

冰浴下向2 (40g, 0.243mol) 中缓慢滴加溴素 (155.1g, 0.972mol) , 加完后, 缓慢升温至回流, 同时用泵抽气、碱液吸收反应生成的溴化氢气体, 保温回流15小时后, 室温下加入二氯甲烷80ml, 水100ml, 于10~40℃滴加硫氢化钠溶液分解过量的溴, 分层, 有机层用水 (80 ml×2) 洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 浓缩, 减压蒸除溶剂, 得到淡土黄色油状液体3 (57.2g, 96.6%) , bp 89~91℃/13.3Pa (文献[2]:收率83%, bp 100℃/13.3Pa) 直接用于下步反应。

1-甲酰胺基-3, 5-二甲基金刚烷 (4)

在上步所得的3 (57.2g, 0.235mol) 中加入甲酰胺 (53.2g, 1.18mol) 搅拌下升温至100~120℃保温15小时以上, 降至室温, 加入正己烷100 ml, 滤除结晶, 滤液加水60ml, 搅拌, 静置, 分层, 水层用40ml正己烷提取, 有机层合并, 水洗 (80 ml×3) , 活性炭、硅藻土脱色, 过滤, 滤液减压蒸除溶剂后, 得桔黄色油状液体4 (39g, 80%) , 直接用于下步反应。

盐酸美金刚胺 (1)

在上步所得的4 (39g, 0.188mol) 中加入15%的盐酸400ml, 搅拌, 升温至回流, 保温8小时以上, 降温, 抽滤, 干燥得1粗品 (20.8g, 51.2%) 。用甲醇---乙酸乙酯重结晶, 并用活性炭、硅藻土脱色, 得白色粉末状结晶1的纯品 (16.6g, 79.8%) 含量99.2%, mp290~295℃。 (文献[1,2]mp290~295℃) 。元素分析

结论

本合成路线中使用低毒溶剂代替了高度溶剂 (致癌物—苯) , 原料易得, 操作简便, 成本低等优点, 具有很好的工业化应用前景。

摘要：以1, 3-二甲基金刚烷为原料, 经溴化、甲酰胺化、水解、成盐等反应得到盐酸美金刚胺。

关键词：盐酸美金刚胺,NMDA受体拮抗剂,痴呆症治疗药,合成

参考文献

[1] Gerzon K, KrumarkalnsV, BrindleF, et al.The adamantly group in medicinal agents.Ⅰ.Hypoglycemic N-arylsulfonyl-N’-adamantylurcas[J].J MedChem, 1963, 6 (11) :760--763.

[2] 邹永, 熊晓云, 梅其炳.盐酸美金刚的合成[J]中国医药工业杂志, 2003, 34 (5) :213--214.