药品包装变更说明书

药品包装变更说明书（通用8篇）

篇1：药品包装变更说明书

依据：、《中华人民共和国药品管理法》 2、《药品注册管理办法》

总时限： 自受理之日起30个工作日（不含送达时间）

受理范围： 根据国家药品标准或者国家药品监督管理局的要求修改药品说明书由省食品药品监督局受理。申报条件及要求：

变更药品批准证明文件及其所附药品标准、药品说明书、标签内载明事项的，以及改变生产工艺影响药品质量的，申请人应当提出补充申请。

申请人应当填写《药品补充申请表》，向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局报送有关资料和说明。涉及药品权属变化的，应当提供有效证明文件。

改变药品包装规格、变更企业名称、根据国家药品监督管理局的要求修改药品标准及说明书等的补充申请，由省、自治区、直辖市药品监督管理局审批，报送国家药品监督管理局备案，并通知申请人。

（一）条件、补充申请的申请人，应当是药品批准证明文件的持有人或者药品注册申请人。2、办理药品注册申请事务的人员应当是相应的专业技术人员，并熟悉药品注册管理法律、法规和技术要求。

（二）申请单位在提交纸质资料之前，应先完成电子申请程序、从国家食品药品监督管理局网站（）下载《申请表》填表程序并安装在电脑上。、按照填表说明，填写《药品补充申请表》、修改、保存、打印，核对电子文档和纸质文档的数据核对码一致。、将包装、标签、说明书样稿制成电子文档。

（三）申请单位需提交如下纸质申请资料： 《药品补充申请表》 申请资料目录

按项目编号排列的申请资料、药品批准证明文件及其附件的复印件。2、证明性文件：

（1）申请人应当提供《药品生产许可证》、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。

（2）提供新的国家药品标准或者国家药品监督管理局要求修改药品说明书的文件。3、修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。4、修订的药品包装标签样稿，并附详细修订说明。、凡申请企业申报材料时，申请人不是法定代表人或负责人本人，企业应当提交《授权委托书》2份。

（四）对药品包装标签和说明书的要求、内容及形式应当按照《药品包装、标签和说明书管理规定》及其细则执行。标签的文字内容不应超出说明书范围。、所提供包装标签应为直接接触药品内包装的外包装标签。此种包装标签一般为直接销售单元。、标签一般应同时报送两种形式样稿，即文字样稿（书面文件+电子文件）和图形（图像）设计稿（仅书面图稿）。文字样稿按正面（主视面）、背面、上面、下面、左面、右面分别列明该视面全部文字内容和书写顺序，以常用中文编辑软件（如Word、WPS等）兼容格式存盘。图形（图像）设计稿可使用包装盒展开图样。

（五）对申请资料的要求：、申请资料按《药品注册管理办法》附件四规定的资料顺序编号。2、使用A4纸张，4号～5号宋字体打印。3、每项资料单独装订一册，封面打印如下项目：

资料项目编号，药品名称、资料项目名称、受委托方名称：（加盖公章）、受委托方主要研究者姓名：（签字）、试验者姓名、试验起止日期、原始资料的保存地点和联系人姓名、电话，各申请人机构名称（分别加盖公章）。、资料按套装入档案袋，档案袋封面注明：申请分类、注册分类、药品名称、本袋所属第×套第×袋每套共×袋、原件1（原件2）/复印件、（内装2份申请表）、申请人联系电话、申请人机构名称（省局受理后核发的 “受理号”写在档案袋封面右上角）。5、申请资料排列顺序：申请表、技术资料目录、按项目编号排列的技术资料。6、注册申请报送资料要求：3套完整申请资料，其中2套为原件；申请表3份。许可程序：

一、资料签收 标准：、申请项目及内容正确； 2、各类资料齐全；、表格填写规范，证明性文件有效； 4、表格及各证明性文件之间关系正确；、申请资料应完整、清晰，签字并加盖企业公章。使用A4纸打印或复印，按照申请资料目录顺序装订成册；、凡申请资料需提交复印件的，申请人（单位）须在复印件上注明“此复印件与原件相符”字样或者文字说明，注明日期，加盖单位公章。岗位责任人： 省食品药品监督管理局受理办签收人员 岗位职责及权限：、按照标准查验申请资料。、对符合标准的，予以签收，并在1个工作日内将文字资料及电子资料转药品注册处。3、对不符合标准的，退回申请人。

二、受理

标准： 移送的资料规范、齐全、有效

岗位责任人： 省食品药品监督管理局药品注册处受理人员 岗位职责及权限：、按照标准查验申请资料。、对申请资料齐全、符合形式审查要求的，应在5个工作日内受理，填写《药品注册申请受理通知单》，将《药品注册申请受理通知单》通过局受理办交申请人作为受理凭证。3、对申请人提交的申请材料不齐全或者不符合形式审查要求的，受理人员应当通过受理办一次告知申请人补正有关材料，填写《补正材料通知书》，注明已具备和需要补正的内容。4、对申请事项不属于本部门职权范围或该申请事项不需行政许可，不予受理，填写《不予受理通知书》，并说明理由，同时通过受理办告知申请人依法享有申请行政复议或者提起行政诉讼的权利以及投诉渠道。时限： 5 个工作日

三、审查 标准： 各种申请资料项目、份数齐全、内容格式规范、证明文件有效。岗位责任人： 药品注册处审查人员 岗位职责及权限：、对证明文件的合法性和申请资料的完整性、规范性进行综合审查。、在相关申请表、审查意见表、《药品注册审核（批）工作流程单》上签署意见并签名，连同全部审核资料一并转交审核人员。时限： 20 个工作日

四、审核

标准： 申请资料内容格式规范、证明文件齐全有效，审查过程、手续和材料符合规定。岗位责任人： 药品注册处主管处长 岗位职责及权限：、按照审核标准申请资料、审查意见进行审核。、同意审查人员意见，在相关申请表、审查意见表、《药品注册审核（批）工作流程单》上签字后一并转审查人员。、部分同意审查人员意见，应与审查人员交换意见后，提出审核意见及理由，同意通过审核的，按“同意审查人员意见”办理；不同意通过审核的，按“不同意审查人员意见”办理。4、不同意审查人员意见的，应与审查人员交换意见后，提出审核意见及理由，将审核意见和申请资料一并转审查人员。时限： 5 个工作日

五、审定

标准： 申请资料的证明文件合法有效、前期审核过程、手续和材料符合规定。岗位责任人： 省食品药品监督局主管局长 岗位职责及权限：、按照审定标准对审查意见、审核意见进行审定。、同意审核意见的，签署审定意见，转药品注册处审查人员。、部分同意或不同意审核意见的，应与审核人员交换意见后，提出审定意见和理由，转药品注册处审查人员。时限： 5 个工作日

六、行政许可决定 标准：、受理、审查、审核、审定人员在许可文书上的签字齐全； 2、全套申请资料符合规定要求； 3、许可文书符合公文要求；、制作的《药品补充申请批件》完整、正确、有效，格式、文字无误； 5、留存归档的材料齐全、规范；、对同意分装的，制作《药品注册审查意见表》；、对不同意分装的，制作《药品注册审查意见表》，并说明理由，同时告知申请人依法享有申请行政复议或者提起行政诉讼的权利以及投诉渠道。岗位责任人： 药品注册处审核人员 岗位职责及权限：、制作《药品注册审查意见表》。2、装订成册，立卷归档。

七、送达

标准： 及时、准确通知申请人许可结果。岗位责任人： 省食品药品监督局受理办送达窗口人员 时限： 10 个工作日

篇2：药品包装变更说明书

《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

一、基本情况

1、起草目的本指导原则是作为新修订的《药品注册管理办法》实施的配套文件进行起草的。

新修订的《药品注册管理办法》中规定，药品生产过程中的重大变更、中等变更、微小变更分别属于审批类变更、备案类变更、报告类变更。

本指导原则根据变更对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性，将变更分为重大变更、中等变更、微小变更。并在指导原则中列举不同变更事项下典型的重大变更、中等变更、微小变更的情形，以及需要进行的研究验证工作，为已上市化学药品药学变更的研究和管理提供参考。

2、主要内容

本指导原则涵盖的变更事项包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格。

这些事项参考了2007年版

《药品注册管理办法》附件4“药品补充申请注册事项及申报资料要求”中列出的化学药药学变更事项，部分事项进行了合并，增加批量变更、贮藏条件变更。

本指导原则与2007年版

《药品注册管理办法》附件4比较如下：

本指导原则

2007年版《药品注册管

理办法》附件4

变更事项

变更分类

变更事项

监管要求

变更原料药生产工艺

变更制剂生产工艺

按风险分为重大变更、中等变更、微小变更

改变影响药品质量的生产工艺

国家局审批

变更制剂处方中的辅料

按风险分为重大变更、中等变更、微小变更

变更药品处方中已有药用要求的辅料

国家局审批

变更原料药生产场地

变更制剂生产场地

按风险分为重大变更、中等变更、微小变更

改变进口药品的产地

国家局审批

技术转让

国家局审批

国内药品生产企业内部改变药品生产场地

省局审批

变更制剂所用原料药的供应商

按风险分为重大变更、中等变更

改变国内生产药品制剂的原料药产地

省局备案

改变进口药品制剂所用原料药的产地

国家局备案

变更生产批量

按风险分为重大变更、中等变更

——

——

变更注册标准

按风险分为重大变更、中等变更、微小变更

修改药品注册标准

国家局审批

变更包装材料和容器

按风险分为重大变更、中等变更、微小变更

变更包装材料和容器

国家局审批

省局审批

变更有效期和贮藏条件

按风险分为重大变更、中等变更

改变国内生产药品的有效期

改变进口药品有效期

省局审批

国家局审批

增加规格

均为重大变更

变更药品规格

国家局审批

3、参考文献

本指导原则是在我国已发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》、《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》基础上，参考FDA、EMA、ICH对变更的分类以及相关指导原则，并结合国内研发与生产现状进行撰写。

4、与ICH

Q12的衔接

药品上市后变更管理属于全生命周期管理的一部分。为将来能够与ICH

Q12实施相衔接，本指导原则在概述中写明，持有人可以参考本指导原则对变更进行研究和分类，也可以在对药品及其工艺、质量控制等不断深入理解的基础上，采用ICH

指导原则（如ICH

Q12等）中的各种变更管理工具，对变更进行研究和分类，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。

5、其他

（1）本指导原则提出普通口服固体制剂、口服缓释/控释制剂和肠溶制剂处方变更中的中等变更，均应按照审批类变更提出补充申请。这主要是参考了FDA对处方变更管理要求。

（2）本指导原则的增加规格，涵盖原研增加规格和仿制药增加原研药品/参比制剂已有的药品规格，且不得改变药品原批准的适应症、用法用量或者适用人群等。超出上述范畴的增加药品规格，可能需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作，不属于本指导原则讨论范围。

（3）如果已上市药品的变更导致变更前后的产品临床不等效（包括BE不等效），可能也需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作，不属于本指导原则讨论范围。

二、2019年11月公开征求意见后的修改情况

1、变更原料药生产工艺

基于国外先进药政管理部门的最新指导原则，结合中国医药工业发展现状和管理模式，对原料药生产工艺中的合成路线、物料控制、生产条件等变更制订了基于风险的分类管理体系。

根据公开征求意见反馈信息，进行了以下几方面的修订：（1）对部分物料控制调整了变更分类等级。（2）明确了部分设备的变更分类等级和评价目标。（3）起始原料的变更以原料药质量为评价目标。（4）调整了稳定性考察批次，明确了稳定性考察时间。（5）调整了部分变更中的批生产记录的要求。

2、变更制剂处方中的辅料

本章主要根据FDA联邦法规、SUPAC-IR、SUPAC-MR、SUPAC-SS及报告中应记录的CMC变更指南等指南制定，内容与之基本一致。

SUPAC指南仅对普通口服固体制剂、缓控释/肠溶制剂的辅料变更进行了详细分类，参考FDA联邦法规21

CFR

314.70、21

CFR

601.12中关于辅料变更的描述：除已规定的微小变更和中等变更外，辅料定性和定量的变更均属于重大变更，故本指导原则对其他剂型的辅料用量、种类、级别的变更按照审批类管理。

根据公开征求意见反馈信息，进行了以下几方面的修订：（1）增加了对其他剂型的变更管理规定。（2）辅料变更的分类主要参考FDA联邦法规制定，故未采纳降低分类的意见。（3）参考FDA的管理，仍将中类变更按照审批制管理。（4）结合征求意见、FDA

SUPAC指南、国内实际情况，调整了稳定性研究要求。在概述部分要求在年报中报告后续稳定性研究资料。（5）删除了微小变更中的批生产记录的要求。（6）处方比例的计算方式主要依据SUPAC-IR以及FDA报告中应记录的CMC变更指南等，仍采用与原批准处方重量进行比较。

3、变更制剂生产工艺

根据国内外监管体系的差异和征求意见稿收到的企业反馈意见，对各个级别的变更事项进行进一步梳理，在充分考虑我国制剂产业实际应用的基础上，通过增加前提条件分别锁定同一变更事项在不同情形下的变更风险，将部分原为单一级别的变更事项细化为梯度风险分级，并补充相应有差别层次的技术要求。例如设计和工作原理不同的生产设备变更，片剂、胶囊剂或栓剂形状、尺寸的变更等。

4、变更制剂所用原料药供应商

在征求意见稿中，将此类变更均归入重大变更。结合反馈收到的征求意见，经研究讨论，基于原料药对制剂质量的影响程度，将此类变更分为中等变更和重大变更，分别制定了研究验证工作要求。

5、变更生产批量

批量变更在参考FDA及欧盟指南基础上，结合国内情况拟定。结合反馈得到的征求意见进行以下主要修订：（1）考虑到特殊制剂放大的风险较大，变更分类维持不变，但可根据工艺的复杂程度、批量变更情况等综合考虑是否要求进行BE研究。（2）明确了无菌制剂的生产时间涵盖的工序和10倍以内的定义。（3）结合国内实际情况，经过讨论，将批量变更分类修订为中等变更和重大变更。普通口服固体制剂、半固体制剂和非无菌原料药的批量变更10倍以内为中等变更，10倍以上为重大变更。一般的非无菌液体制剂和终端灭菌制剂的批量变更定为中等变更。如存在同时符合几类变更情形，则按照较高变更类别进行。

6、变更注册标准

本部分的反馈意见和修订主要集中于以下几点：（1）反馈意见建议将增加检验项目等有利于提高注册标准的变更修改为微小变更。经讨论，考虑到该情形不易界定以及注册标准的管理，本指导原则中将注册标准中增加检验项目划分为中等变更。（2）删除了注册标准随国家药品标准变更而引起变更的情形，持有人可参照相关公告要求执行（如，国家药品监督管理局关于实施《中华人民共和国药典》有关事宜的公告）。（3）反馈意见建议将检验方法的非实质性变更修改为中等变更。考虑到该情形不易界定以及注册标准的管理，本指导原则中将检验方法的变更归为重大变更。

7、变更包装材料和容器

根据反馈意见，对各个级别的变更事项进行细化梳理，增加包装规格变更事项，进一步规范了文字表述。

8、变更有效期和贮藏条件

征求意见建议将严格贮藏条件修改为中等变更，考虑到仿制药的贮藏条件一般应与参比制剂保持一致，若贮藏条件发生变更，应提供充分的变更依据，故贮藏条件变更仍列为重大变更。

征求意见建议将延长或缩短有效期修改为微小变更，考虑到延长有效期需根据稳定性研究结果确定，缩短有效期的原因大多与产品稳定性相关，仍归为中等变更，但可接受中试规模样品进行稳定性试验。

9、增加规格

网上征求意见反馈，对于新药增加规格，但不改变原批准的适应症、用法用量或者适用人群等的情形，根据现行的法规，暂无申报途径。因此，起草小组在征求意见稿基础上增加了该条目。

10、变更原料药生产场地

针对征求意见，经讨论，对于原料药质量未发生变化的非无菌原料药生产场地变更，不再要求按照重大变更进行申报。

11、变更制剂生产场地

篇3：药品包装变更说明书

一、变更管理的基本理论分析

(一) 变更管理在药品生产过程中的重要性

药品是一种较为特殊的商品类型, 其本身在生产制造过程中的质量控制和实现状态, 以及在市场流通渠道控制工作层次的开展水平, 都对我国现代国民群体的生命健康和生命安全状态具备深刻影响。

对于药品生产制造企业而言, 在日常生产活动的开展过程中, 切实保障药品质量的稳定和优质是其实际开展生产管理活动的重要原则。而在药品生产过程中频繁出现的技术控制因素变更现象, 往往会给药品生产企业质量控制工作的有序推进造成一定程度的路径干预以及潜在威胁, 这里展现出我国制药企业在开展药品生产质量控制工作过程中真实面对的风险性因素。有鉴于此, 现阶段我国绝大部分的药品生产企业都已经建构了以质量风险管理控制工作为核心的药品生产变更控制管理系统。

针对药品生产企业日常生产活动过程中基本技术活动类型以及化学工业合成设备的技术应用运行状态展开细致分析, 可以真切地感知开展药品生产企业变更控制管理工作的进程复杂性, 伴随着药品生产过程中对类型多样且性质驳杂的化学药品试剂的使用以及种类多样且功能繁复的生产技术设备的运用, 西药化学合成工作的开展过程也伴随着一系列具备危险属性的技术操作和技术作业行为, 这直接导致了药品生产过程中发生的生产技术控制要素变更事件, 极易连带性地触发火灾、物理性或者是化学性爆炸、有害气体或者是挥发性毒性物质中毒、环境源性窒息、物品或者是药品生产技术意外性高空坠落以及机械性应用设备意外伤害等风险性或者是意外性事件的发生。而这些事件的出现, 给药品生产企业日常生产经营活动的顺利开展造成了严重的不良影响, 也给药品生产企业的车间技术工人的生命财产安全造成了严重的不良影响。面对上述状况。我国制药企业在建构内部变更控制管理系统的过程中, 除却保持对药品生产质量状态的深度关注之外, 近年来也逐步提升了对生产活动过程中安全管理控制状态的控制, 在切实保障药品实际生产质量状态的优质稳定的条件下, 也逐步探索提升生产实践过程安全性水平的有效策略, 为药品生产制造车间内员工的生命健康和企业日常生产活动基本质量效率水平的提升构筑了扎实的保障条件。

2013年7月15日, 中国国家安全生产监督管理总局制定并发布实施了《化工 (危险化学品) 企业保障生产安全十条规定》, 这一具备行政法规性质的部门性管理规范首次将有关“变更管理”的内容纳入条文表述体系, 同时也给我国当代制药企业开展生产过程中的变更控制管理工作提出了新的要求。

(二) 药品生产企业在日常生产过程中可能面对的变更要素

药品生产企业想要在基本的日常管理活动中顺利取得预期的产品生产质量与生产质量目标, 必须针对药品生产过程中可能遭遇的变更性因素形成清晰且全面的认知和把握。依照ICHQ7A标准文件针对药品生产过程变更因素所作出的有关规定, 可以将药品生产过程中可能遭遇的变更性因素主要划分为如下基本类型: (1) 变更分类的质量状态; (2) 其他生产作业场所的技术质量控制状态, 比如合作制药厂的生产状态以及药品初加工品的质量条件等; (3) 年度性产品质量评审工作实施程度; (4) 生产技术指导文件的内容变更; (5) 药品生产车间员工技能培训工作的质量状态; (6) 计算机控制系统的技术变更; (7) 质量验证工作的检测技术实施方法变更; (8) 批放行行为的影响; (9) 验证因素的影响; (10) 政策法规性因素的影响; (11) 已经受变更影响的产品; (12) 对GPM技术规范的遵守状态; (13) 药品产成品的包装材料与标签; (14) 产成品的质量状态、使用有效期以及复验期; (15) 生产技术工艺的步骤安排状态; (16) 生产技术设备的配备和技术保障条件; (17) 技术性支持系统的建设状态; (18) 其他辅助设施的建设配备状态; (19) 质量检验标准的建设状态; (20) 生产原材料购置以及质量状态。

这里列示的20种变更要素几乎包含了药品生产企业在日常生产活动开展过程中可能遭遇的全部变更事件影响因素, 是药品生产企业实现最佳质量管理工作目标的重要基础。

在药品生产企业日常生产活动的开展过程中, 应当最大限度地结合上述已经列示的可能对药品的实际生产质量造成影响的因素, 要在开展影响要素综合评估工作的基础上, 充分做好针对性的处理行为, 切实规避在药品生产环节的进行过程中出现技术性变更因素, 保证药品在基本生产制造环节结束之后能够顺利达到预期的质量控制标准水平, 提升我国制药企业在生产技术管理和生产进程管理工作方面的开展质量, 助力制药企业综合性社会效益和经济效益水平的有效提升, 为我国国内药品行业可持续发展状态的建构实现提供助力条件。

二、药品生产制造中技术要素变更工作的运作流程以及管控措施

(一) 药品生产技术变更要求的申请

在药品生产企业日常生产活动的开展过程中, 在药品生产制造车间内工作的所有技术人员和生产作业工作人员, 都具备提交生产技术要素变更要求的权利。在实际的药品生产技术活动开展过程中, 一旦生产车间内的某一工作人员认为有必须针对现有的生产技术体系建设和运行状态展开变更处理时, 都可以在有关生产技术规范和药品质量控制标准的指导和约制之下, 编制并提交药品生产技术变更申请材料。

在药品生产技术变更申请材料中, 应当具体包含如下基本内容信息:变更申请人的身份信息、开展变更申请活动的具体原因、变更活动的具体开展方案 (其中应当包含药品生产技术的基本发展现状、技术变更行为的基本措施、变更目标的具体实现路径, 以及通过技术变更行为预期可能达到的技术。在实际提交生产技术变更申请材料的过程中, 变更申请人还应当一并提交开展有关技术变更行为过程中, 需要应用的技术性支持文件或者是有关资料等。在药品生产技术变更申请材料获得生产技术部门负责人的认可之后, 可以将相关的申请材料转呈药品质量管理部门中专门负责技术变更控制管理的相关人员寻求进一步的审核批示。

(二) 药品生产技术变更要求的受理

在药品质量管理部门中专门负责技术变更控制管理的相关人员, 在接收到药品生产技术变更申请人提交的生产技术变更申请材料之后, 应当针对实际收到的药品生产技术变更申请方案, 展开基于开展技术变更活动的必要性和可行性控制特征的审核处理, 假若在经历审核工作环节之后, 发现申请人实际提交的变更性申请并不具备充分的支持理由以及证据, 则应该拒绝对变更申请进行批准。在变更申请材料获得接收之后, 药品质量管理部门中专门负责技术变更控制管理的相关人员应当在完成变更活动基本技术类型特征判断的条件下, 对变更要求制定专属性的技术标号, 并确定变更申请中列示的技术操作活动可能会涉及影响的具体部门。

(三) 药品生产技术变更申请的评估与审批

遵照药品生产过程或者将要发生的技术变更事件的具体类型特征, 开展具备充分技术性和针对性特征的药品生产技术变更申请评估和审批工作。在这一工作流程的实际运作过程中, 针对不会对药品生产质量的可控性、有效性以及安全性表现状态造成较大幅度影响的变更类型, 应当指令质量管理部门中专门负责技术变更控制管理的相关人员, 在遵照基本技术约制指导规范的条件下做出相对应的评估与审核意见;而针对那些可能引致对药品生产质量控制工作的可控性、有效性以及安全性的重大改变, 甚或是会对药品实际生产实践活动的有序进行造成严重不良干预的技术因素, 应当经由生产技术变更方案申请人所在部门的直接负责人, 全面召集药品生产技术变更行为可能涉及的全部企业部门的负责人, 对药品生产技术变更申请方案开展审慎仔细的综合评估行为, 并在此基础上形成最终的评估与审核报告文本, 并结合这一文本材料制定并形成最终的药品生产技术方案, 最后报请药品质量管理部门中专门负责技术变更控制管理的相关人员针对已经形成的生产技术方案变更评估结果签署最终的审批意见。

(四) 生产技术变更活动执行与验收

制药企业生产部门应当遵照企业质量管理部门已经制定审批的药品生产技术变更实施方案, 对方案中涉及到的具体内容展开针对性的审核处理行为, 并在完成审核处理活动中之后, 进行SOP技术标准规范的修订处理。并在基本准备条件充分形成的基础上, 具体完成药品生产技术环节的变更实践, 在技术实践活动的开展过程中, 还要展开周期性的质量效益状态评估处理。

三、结语

针对药品生产企业在药品生产过程中的变更控制管理问题, 本文从变更管理的基本理论和药品生产制造中技术要素变更工作的运作流程以及管控措施两个角度展开了。做好药品生产企业生产实践过程中的变更管理工作, 对于药品生产企业综合性生产技术效率水平的提升具备重要意义。

参考文献

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篇4：辩证看药品说明书

药品说明书的确说明：患明显肝、肾、心、肺功能不全及酮症酸中毒的患者服用二甲双胍易诱发乳酸性酸中毒等不良后果。但这位患者只是早期糖尿病肾病，其肝肾心肺功能都正常，服二甲双胍是安全的。美吡达等磺脲类药物虽从肾脏排泄，但只在肾功能不全的情况下因其排泄受阻才不宜使用，在肾功能正常情况下并无不良影响。糖适平主要(95％)从胆道排泄，一般不增加肾脏负担，故可用于糖尿病肾病患者，但它也有5％从肾脏排泄，故在肾功能衰竭的情况下也不宜使用(此时常需改用胰岛素)。这位患者经笔者耐心解释后，最后接受了治疗方案，饮食和药物调整后血糖控制良好，未出现任何不良反应。

金无足赤药物是把双刃剑

由此笔者也联想起，有些患者习惯于使用未写任何不良反应的药品，认为这样保险，看到某些药品说明书详细罗列的一些不良反应而疑虑重重、不敢用药。这种心情可以理解，但这种思维方式常使我们看问题绝对化：好的就应该是百分之百好、不应有任何瑕疵。而事实上世界上的事物都是一分为二的，没有绝对十全十美的东西。药物有其有利一面，也存在一定的不良反应，关键要看哪一面是主要的。

药物(不管中药、西药)实际上是把双刃剑，没有绝对无不良反应的药物，问题是我们能不能把它用好，就拿大家最放心的维生素来说，如维生素D吃多了也可发生维生素D中毒，可发生血钙升高、肾结石、高血压；维生素C过多可致草酸盐肾结石，中药甘草该不会有不良反应吧?但吃多了也可导致体内水钠潴留、水肿、对高血压不利……

说明书越详实诚信度就越高

我们常常看到有些吹得天花乱坠、没有注明不良反应的药品，却恰恰疗效不明，且存在严重不良反应的隐患。如有些降糖中成药，号称“纯中药制剂”，实际上却偷偷加入了强效、价廉的优降糖，使患者在毫无警觉的情况下发生低血糖。而一些正规大药厂的药品，都会规范地用循证医学的资料详细说明其疗效和可能发生的不良反应(即使发生率很低也绝不遗漏)，以引起人们的重视，其透明度、诚信度高，患者也能做到心中有数。

篇5：药品包装变更说明书

一、变更经营范围、注册地址、仓库地址（包括增减仓库）

1．《药品经营许可证》变更申请表。

2．与所变更经营范围、注册地址、仓库地址（包括增减仓库）相适应的药学技术人员的职称证书（复印件）、简历。

3．与所变更经营范围、注册地址、仓库地址（包括增减仓库）相适应的符合《药品经营质量管理规范》要求的质量管理体系，包括机构、管理、人员、设施设备等情况的文书。

4．变更注册地址、仓库地址（包括增减仓库）还应提交新地址平面布置图及产权证；租赁房屋应提供该房屋的产权证及租赁合同；如使用房屋无具体门牌号的，应提供经地名办确认的详细地址。

5．《药品经营质量管理规范认证证书》、《药品经营许可证》、《企业法人营业执照》或《营业执照》原件和复印件。

6．企业所在市、县药品监督管理部门提供的没有因违法经营被药品监督部门立案调查尚未结案，或已作出行政处罚决定尚未履行处罚的有关证明。

二、变更企业法定代表人或负责人、质量管理负责人

1．《药品经营许可证》变更申请表。

2．公司法定代表人签署的变更申请书。

3．依照《公司法》作出的变更决议或者决定。

4．法定代表人、负责人、质量管理负责人任职文件和证明以及学历、执业资格或职称证明原件、复印件（复印件）个人简历、专业技术人员资格证书、聘书及劳动合同。

5．法定代表人、负责人、质量负责人无《药品管理法》第76条、第83条情形的申明。

6．公司章程。

7．企业所在市、县（食品）药品监督部门或食品药品监督管理局没有因违法经营被（食品）药品监督部门立案调查尚未结案的，或已作出行政处罚决定尚未履行处罚的有关证明。

8．《药品经营许可证》、《企业法人营业执照》或《营业执照》原件和复印件。

三、变更企业名称

1．《药品经营许可证》变更申请表。

2．工商行政管理部门同意公司（或分公司）变更的证明文件及《企业法人营业执照》或《营业执照》原件和复印件。

3．公司章程。

4．《药品经营许可证》正副本原件和复印件。

篇6：《药品生产许可证》变更程序

程序

许可项目名称：《药品生产许可证》变更企业名称、法定代表人、企业负责人、注册地址、企业类型

法定实施主体：江西省食品药品监督管理局

许可依据：

1、《药品生产监督管理办法》（国家食品药品监督管理局令第14号第十三条至二十三条）收费标准：不收费

总时限：自受理之日起10个工作日（不含补正、送达时间）。

1、受理4个工作日；

2、审核4个工作日；

3、复审2个工作日；

4、审定2个工作日；

5、制作行政许可决定2个工作日；

6、送达3个工作日（不计入审批时限）。

受理范围：本省行政区域内药品生产企业《药品生产许可证》变更企业名称、法定代表人、企业负责人、注册地址、企业类型的，由省食品药品监督局受理。

许可变更程序

一、申请与受理

申报材料要求

申请人需提交以下申请材料：

1、申请变更《药品生产许可证》的报告:要用正式文件,说明变更原因和变更事项，特别要说明是否发生了股权转让或改制，要有企业法人代表签字并盖有单位公章；

2、《药品生产许可证》登记表（登入国家食品药品监督管理局网站进入“药品生产许可证管理系统”下载），企业所在地设区市局签署意见；

3、工商行政管理部门出具的有关事项变更的预先核准通知书或证明材料；

4、企业主管部门同意有关事项变更的批件或其他有关证明材料(董事会决议或股东会决议)；

5、变更所涉及人员的任免文件及其他有关证明材料(董事会决议或股东会决议)；

6、拟任人员无《药品管理法》第七十六条规定的情形的自我保证声明；

7、拟任人员的个人简历（简历至少包括任职时间、从事药品生产管理工作经历等）及有关复印件（职称证书、身份证、毕业证）；

8、原企业章程；

9、申请人对其申请材料全部内容真实性保证的自我声明(该声明在省局办事指南处下载)；

10、有关变更事项如果不是企业法人来办理，则要出具由法人签字并加盖企业公章的《授权委托书》及被授权人身份证复印件；；

11、《药品生产许可证》正、副本复印件和副本原件；

12、省局认为应该补充的其它相关材料；

变更企业名称需提交资料:1、2、3、4、9、10、11、1

2变更企业类型需提交资料：1、2、3、4、9、10、11、1

2变更注册地址需提交资料：1、2、3、4、9、10、11、1

2变更法定代表人需提交资料：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、1

2变更企业负责人需提交资料：1、2、4、5、6、7、8、9、10、11、1

2企业实行改制或股权转让的，还需提供以下材料：

(1)企业改制的批件或原企业同意股权转让的股东会决议；外资企业、中外合资企业必须提交外经贸主管部门批准文件；

(2)新公司注册资本验证（验资）证书；

(3)原企业实行改制或股权转让的合同书、新公司章程；

(4)新公司各股东委派董事的委任书；

(5)新公司董事会推选公司董事长和企业负责人的相关证明材料（董事会决议、任命书等）。

13、申报资料报省局一式一份，报所在地市、县局各一份。

标准：

1、申请材料应完整、清晰，要求签字的须签字，每份加盖企业公章。使用A4纸打印或复印，按照申请材料目录顺序装订成册；

2、凡申请材料需提交复印件的，申请人（单位）须在复印件上注明“此复印件与原件相符”字样或者文字说明，注明日期，加盖单位公章。

3、变更企业名称的变更后的《营业执照》与原《营业执照》的工商注册号相同。

岗位责任人：省局行政受理服务中心受理人员

岗位职责及权限：

1、按照标准查验申请材料。

2、对申请材料齐全、符合形式审查要求的，应及时受理，填写《受理通知书》，将《受理通知书》交与申请人作为受理凭证。

3、对申请人提交的申请材料不齐全或者不符合形式审查要求的，受理人员应当当场一次告知申请人补正有关材料，填写《补正材料通知书》，注明已具备和需要补正的内容。

4、经补正资料后符合形式审查要求的，应及时受理，填写《受理通知书》，将《受理通知书》交与申请人作为受理凭证；经补正资料后仍不符合形式审查要求的，不予受理，填写《不受理通知书》并载明其理由，将《不受理通知书》和全部申报资料一并退回申请人。

5、对申请事项不属于本部门职权范围或该申请事项不需行政许可的，不予受理，填写《不予受理通知书》，并告知所属审查机关或不予受理的理由。

6、《受理通知书》、《不予受理通知书》应当加盖省局受理专用章，注明日期。

7、对已受理的申请，应及时将《受理通知书》和全部申报资料一并转药品安监处，双方应办理交接手续。

时限：4个工作日

二、审核

标准：

1、申请材料齐全、规范、有效，材料内容应完整、清晰；

2、变更企业法定代表人或者企业负责人的，其变更后的法定代表人或者企业负责人无《药品管理法》第七十六条规定的情形；

3、申请变更内容已经工商行政管理部门核准（企业负责人除外）；

岗位责任人：省局药品安监处审核人员

岗位职责及权限：

1、按审核标准对申请材料进行审核。

2、申请材料符合标准的，提出同意许可的审核意见，填写《变更流程表》及《审批流程表》，将申请材料一并转复审人员。

3、不符合标准的，提出不予许可的意见和理由，填写《变更流程表》及《审批流程表》，将申请材料一并转复审人员。

时限：4个工作日

三、复审

标准：

1、程序是否符合规定要求；

2、是否在规定时限内完成；

3、资料审查意见的确认。

岗位责任人：药品安监处负责人

岗位职责及权限：

1、按照标准对审核人员移交的申请材料、许可文书进行复审。

2、同意审核人员意见的，提出复审意见, 填写《变更流程表》及《审批流程表》，,将申请资料与审核意见一并转审定人员。

3、部分同意或不同意审核人员意见的，应与审核人员交换意见后，提出复审意见及理由，填写《变更流程表》及《审批流程表》,将申请资料与审核人员意见一并转审定人员。

时限：2个工作日

四、审定

标准：

1、对复审意见的确认，签发审定意见。

岗位责任人：省局分管局长

岗位职责及权限：

1、按照标准对复审人员移交的申请材料、许可文书进行审定。

2、同意复审人员意见的，签署审定意见，填写《变更流程表》及《审批流程表》，将申请资料一并转安全监管处审核人员。

3、部分同意或不同意复审人员意见的，应与复审人员交换意见后，提出审定意见及理由，填写《变更流程表》及《审批流程表》，将申请资料一并转安全监管处审核人员。

时限：2个工作日

五、制作行政许可决定

标准：

1、受理、审核、复审、审定人员在许可文书上的签字齐全；

2、全套申请材料符合规定要求；

3、许可文书符合公文要求；

4、制作的《药品生产许可证》完整、正确、有效，格式、文字和加盖的省局印章准确无误；

5、《行政许可决定书》与《药品生产许可证》内容一致；

6、留存归档的材料齐全、规范；

7、对同意变更的，制作《药品生产许可证》，填写《药品生产许可证》副本变更栏；

8、对不同意变更的，制作《不予行政许可决定书》，并说明理由，同时告知申请人依法享有申请行政复议或者提起行政诉讼的权利以及投诉渠道；

9、留存归档材料的齐全，规范；

10、制作许可决定的同时，将行政许可决定上网公示。

岗位责任人：省局行政受理服务中心制证人员

岗位职责及权限：

药品安监处审核人员填写《批准流程表》及《审批流程表》，移交省局行政受理服务中心制证人员，双方在《行政审批移送表》上签字确认；省局行政受理服务中心制证人员制作《行政许可决定书》、《药品生产许可证》或《不予行政许可决定书》，加盖省局印章。

时限：2个工作日

六、送达

标准：

1、通知申请人携带《受理通知书》和《药品生产许可证》正本原件，凭单位介绍信、身份证复印件和《受理通知书》领取《行政许可决定书》、《药品生产许可证》正副本或《不予行政许可决定书》；

2、及时通知申请人许可结果，并要求申请人在《送达回执》上签字，注明日期；

3、送达后3日内将收回的《药品生产许可证》正本原件和新制作的《药品生产许可证》正副本复印件、《行政许可决定书》或《不予行政许可决定书》一并存入省局档案室。

岗位责任人：省局行政受理服务中心送达人员

岗位职责及权限：

负责通知申请人携带《受理通知书》、单位介绍信、身份证复印件领取《药品生产许可证》或《不予行政许可决定书》，在《送达回执》上签字，注明日期。

篇7：项目经理变更说明书

由于我公司参加的xxxxxxxxxx 工程，原项目经理 XXX 因特殊原因不能参加本次投标。现申请将 XXXXXXXXXX工程项目经理变更为 XXX，恳请给予审核批准。

特此说明！

申请人：(公司名称)

年 月 日

篇8：药品包装变更说明书

变更(change)是指药品生产企业在厂房设施、设备、生产、物料、质量控制、质量标准、计算机系统、文件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。变更是质量管理体系(QMS)的重要组成要素,与偏差、CAPA(纠正与预防措施)等均有关联,在药品生产企业的生产、放行、质量控制、质量保证等方面具有重要的作用。在药品生产过程中,影响药品质量的因素,如人(管理者、操作者)、机(设施、设备)、料(原材料、辅料、包装材料等)、法(检测方法、生产工艺)、环(环境、场所等)、测量(校准、检定)、文件(管理标准、操作规程、质量标准)等,经常发生不同程度或不同形式的变更。

一般来说,变更的目的是为了改进药品生产和管理过程中的某项内容,但从客观情况来看,如果变更得不到基于药品生产质量管理规范(GMP)的标准化控制,不但达不到改进的目标,还会给QMS体系及药品质量带来危害。

1 变更在质量管理体系中的地位

由于变更有可能会对药品质量的安全性、有效性和质量可控性产生影响,因此,变更在质量管理体系中具有重要的地位。例如,关键的原辅料供应商、关键设施、设备、检测方法、文件等,都是和药品质量息息相关的,一旦发生了变化,就必须进行变更。否则,可能会影响药品质量,不符合现行药品生产质量管理规范要求,甚至违反法律法规,给企业带来重大经济损失。

2 变更的分类

变更的分类,按照变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响及潜在影响程度,可将其划分为三类:I类变更属于微小变更,对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响;Ⅱ类变更属于中度变更,需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响;Ⅲ类变更属于重大变更,需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。

2.1 微小变更

微小变更包括但不限于下列变更:(1)文件的变更,对产品质量无影响;(2)生产设备、检测仪器变更,使用相同原理仅变更规格、大小;(3)物料标准的变更,质量标准变严;(4)包装材料供应商的变更;(5)撤销物料的供应商;(6)公司更名、改变生产厂地的名称和地址,位置不变;(7)包装方法的变更,但不影响产品质量,如改变包装规格;(8)标签变更,如增加不良反应或上市之后的注意事项。

2.2 中度变更

中度变更包括但不限于下列变更:(1)生产工艺的较大变更,但不影响产品杂质在定性和定量或物化特性方面的变化,也不影响无菌药品的染菌风险;(2)生产设备改变,但不可能影响产品杂质概况、物理、化学或生物学特性的变更;(3)生产批量的变更;(4)改变或增加原料药起始物料、溶剂和制剂活性成分的供应商;(5)变更除直接接触药品的包装。

2.3 重大变更

重大变更包括但不限于下列变更:(1)生产工艺的变更,可能影响原料药杂质概况、物理、化学或生物学特性的变更,如口服固体制剂的溶出度、产品规格的变更和注射剂产品无菌保证水平的变更,以及改变处方或起始物料等;(2)改变关键设备(型号和操作原理不同),可能影响产品杂质概况、物理、化学或生物学特性的变更;(3)改变直接接触药品的包装材质,可能影响产品杂质或改变产品的包装容器;(4)改变标签或说明书的用法或适应证;(5)延长药品有效期;(6)改变药品贮存条件。

3 变更的执行

3.1 变更建议的提出、评估、批准

变更发起人提出变更时,应向部门负责人汇报。首先,部门负责人对其建议发起风险评估或进行现场调查(如需要做试验应编写试验草案)。然后,同意或拒绝其变更建议,如果同意,变更发起人、部门负责人填写变更申请,并将风险评估报告或试验草案和试验记录一并提交QA。QA变更管理员对变更申请进行评估、分类,判断是否需要额外检测、验证、稳定性试验、注册申报等,并由相关部门主管审核评估该变更申请,作出审核结论,报告企业质量负责人审批。如果不同意该项变更应及时通知申请部门。最后,对于同意的变更,交责任部门直接实施变更。对于类似的变更可以申请一个变更就可以。

3.2 变更方案的实施和结果评估

发起部门负责人组织人员开始执行变更方案,QA相关人员负责协调和监督。执行过程中,操作人员应做好有关的记录,如有偏差,应记录,并采取CAPA(纠正与预防措施)。变更完成后,发起部门将变更执行情况汇总后提交给QA,如进行了验证,应将验证报告附上。相关人员还应根据变更方案的执行情况,列出相关的现行SOP、图纸、批记录、标准等文件更新表,作为附件上交QA。如变更涉及到产品、中间体的重要质量参数,则需积累变更后连续三批的部分或全部数据,分析其质量变化情况,作为附件上交QA。QA对变更执行结果进行评估,并由相关部门主管对变更情况进行审核,作出审核结论。

3.3 变更执行的批准和追踪

企业质量负责人根据评估结果做出是否同意正式变更的最终决定。如果不同意,则维持现行的标准及操作等不变;如果同意,应同时安排QA组织相关人员审核、修订相关SOP。正式变更执行获批准后,发起部门需及时进行变更的各项工作,包括文件的更新及对相关人员的已更新文件的培训。完成这些工作后申请QA进行检查。QA验收合格后,整个变更过程完成。

4 变更通知

4.1 注册

由QA通知注册部门向国家食品药品监督管理局进行申请。涉及法规要求备案和批准的变更事项,应按照国家相关规定通知注册部门进行办理,履行相关程序经备案或批准后方可正式变更。

4.2 对客户通知

对与生产企业签定了质量协议的客户,应依据协议规定将相关变更的事项提前通知相应的客户,并在变更执行之后,正式通知客户。

4.3 内部通知

QA对生效后的文件、放行仪器、设备通知等及时下发到相关部门,收回原文件进行归档或销毁,保证现场使用现行版本。

5 变更、偏差、CAPA之间的关系

从药品生产实践来看,一切改变目前合法存在的变化都属于变更,但这里主要是指对产品质量有影响或可能有影响的因素的变化。值得注意的是,在质量系统中,任何变更都不应与偏差混淆。

偏差是与已经批准的影响产品质量的标准、文件、条件等不相符或异常的情况,属于非预期的结果。而变更是药品生产和管理全过程中某项内容的变化,是一种主动的预先计划的改变,其结果是可预期的。

CAPA(纠正与预防措施)是对产生的偏差原因进行分析,采取纠正预防的措施,以防止其再次发生。

三者之间的关系是:偏差原因在得到确认之后,一般需就此作出变更;变更过程中或之后,也不意味着就一定没有偏差,如产生偏差,就要采取相应的CAPA。另外,偏差处理的程序和变更也不同。

药品生产过程应制定偏差和变更管理的程序,通过对出现偏差的报告、评估、分级、调查,对偏差根本原因的分析,偏差的终审处理,采取必要的CAPA,实现对产品质量的控制。偏差的关闭,实际是消除产品潜在的质量隐患。变更同样也是对现状进行改变,通过对变更的方案和预期效果的评估,确认对产品无潜在的质量影响,同时确认变更的实施、变更跟踪、变更实际效果的检查,完成了生产过程的改进,通过对变更的有效控制,实现生产管理水平的提高。

企业可通过变更和偏差的管理,发现自身在实行药品生产质量管理规范方面存在的不足,找出存在于产品研发、生产管理、质量管理、人员培训等方面的差距,制定切实的CAPA,逐步规范企业的管理,以保证产品质量,促进企业的稳步发展。

6 结语

药品生产企业必须重视变更控制,正确认识其在GMP中的重要地位,应通过合理地划分变更级别和经批准的变更流程,保证变更的可控性,最终保证药品质量,提高企业的经济效益。此外,药品生产企业的高层还应关注推动企业变更的因素:一是日益严峻的监管的需要;二是对工艺性能和产品质量的监控和持续的改进;三是CAPA系统控制的需要,如偏差的纠正;四是成本控制和法律法规的需要。只有关注变更因素的发生和发展,才能有预见地做好变更的药品生产质量管理工作。

摘要：从变更在质量管理体系中的地位,变更的分类,变更的执行,变更通知,变更、偏差、CAPA之间的关系这几个方面,探讨了药品生产企业实施变更控制的要点。