四肢恶性骨肿瘤治疗进展

1 化疗

近20年来, 恶性骨肿瘤的治疗取得了很大进步, 在很大程度上, 这是由于化学药物治疗 (化疗) 的开展及逐渐完善, 特别是新辅助化疗概念的形成及其原理的应用[2]。在开展化疗之前, 骨肉瘤及尤文肉瘤等恶性骨肿瘤的主要治疗是截肢或局部广泛切除及放疗, 局部复发率及致残率高, 5年生存率低于20%。1979年Rosen等[3]正式提出新辅助化疗概念, 这是因为以前的化疗是作为术后辅助治疗用的。新辅助化疗强调术前化疗6~10周, 然后行肿瘤切除, 根据肿瘤坏死程度制定术后化疗方案。新辅助化疗为恶性骨肿瘤患者保肢及功能带来了希望[4~6]国内报道5年生存率为50%~60%[7~8]。国际上5年生存率超过80%[9]。目前新辅助化疗“术前化疗+手术+术后化疗”的模式已得到公认。骨肉瘤采用阿霉素+顺铂+甲氨碟呤+异环磷酰胺的化疗方案。尤文肉瘤采用长春新碱+更生霉素+环磷酰胺+阿霉素的化疗方案。化疗后观察肿瘤对化疗反应的主要依据[2]: (1) 临床评估, 主要是依据患者主观症状减轻, 特别是疼痛缓解和一般情况改善, 临床检查肿瘤是否体积缩小, 与正常组织界限清楚, 肿瘤周围水肿反应带缩小, 邻近关节活动度改善。 (2) 影像学方面, 化疗前后X线平片对比, 肿瘤的钙化、骨化增加, 软组织肿块影界限清楚, 肿块的大小缩小、与正常骨之间的界限清楚。增强CT及血管造影检查明显示肿瘤新生血管减少或消失是观察疗效的客观指标。 (3) 化验室检查, 血中碱性磷酸酶、琥珀酸脱氢酶下降也是观察疗效的指标之一。 (4) 同位素扫描, 对化疗前后同位素骨扫描结果进行对比表明, 放射性同位素的浓集程度和范围也是观察化疗疗效的重要指标。 (5) 术前化疗疗效最重要、最敏感、最客观的评估标准是肿瘤对化疗药物的组织学反应, 同时也是指导术后化疗的依据。如肿瘤不死率>90%, 术后继续原化疗方案, 5年生存率可达80%以上。坏死率<90%者, 5年生存率低于50%, 应调整术后化疗方案, 联用依托泊苷进行化疗。

2 手术治疗

20世纪70年代以前截肢术一直是治疗四肢恶性骨肿瘤的主要方法, 其5年生存率并不令人满意。患者面临生命和肢残的双重威胁, 目前保肢治疗已成为恶性骨肿瘤手术治疗的主流和发展方向。Weis[10]对截肢和保肢2种术式的局部复发率和总的无瘤生存率回顾总结发现。两种术式之间无明显差别, 保肢功能明显优于截肢。

2.1 截肢

许多学者认为对一些Ⅲ期肿瘤、侵犯重要血管神经、病理性骨折的骨肿瘤患者, 仍以截肢为妥[1]。减少了局部复发和并发症出现的机率, 疗效良好。

2.2 保肢

新辅助化疗为保肢治疗创造了条件, 术前化疗是保肢的前提, 能使肿瘤分界清楚, 血管减少。坏死增加, 钙化增多, 肿瘤体积缩小及水肿消退。保肢不仅是单纯保留肢体, 而是保留一个有功能的肢体。因此保肢应包括肿瘤的广泛切除、骨与软组织缺损重建和肢体功能重建3个方面[1]。 (1) 人工假体置换:人工假体置换是目前保肢重建中应用最广泛、效果最好的方法。术前根据化疗后MRI确定肿瘤的切除范围, 所有操作须在健康组织内。截骨平面在肿瘤边缘以外3~5cm, 软组织切除范围在反应区外1~2cm。瘤段切除后予人工关节置换, 包括股骨、肱骨全骨置换。因膝部肿瘤最多, 膝关节置换最多。假体有定制式、可调式 (为儿童应用, 可定期调节长度) 和组合式 (翻修时只更换某一部件) [11]。 (2) 骨移植:70年代带血管的腓骨移植早已用于骨缺损和骨肿瘤的保肢[12]。长骨中段肿瘤切除后, 能保留远、近端关节的可用自体骨移植, 用钢板与残端固定, 能获得很好的功能。常用自体移植骨有髂骨、腓骨、肋骨, 以带血管腓骨移植最常用。桡骨远端骨肿瘤切除后, 用腓骨小头移植, 具有良好的外观及功能。自体骨移植因具有愈合快、无排斥反应等优点, 是一种非常理想的骨缺损重建方法[13]。异体骨移植也可用于重建骨缺损, 使用超低温骨库的同种异体骨, 快速复温后重建骨缺损, 可降低免疫源性。但易出现感染、骨折、骨吸收、排斥反应, 须长时间自体成骨爬行替代, 适用范围窄。瘤骨灭活再植, 瘤段骨切除后去除肿瘤组织, 用酒精、高渗盐水浸泡、射线或煮沸、微波灭活后再回植固定, 具有简单易行、良好生物学重建、无免疫反应的优点, 但亦有感染、吸收、易骨折、易不连的缺点, 至今仍是我国保肢术中重建方法之一。 (3) 旋转成形术:股骨中下段肿瘤节段切除后, 小腿旋转180°, 代替大腿, 踝关节代替膝关节, 再装假肢。

3 放射治疗

骨肉瘤对放疗不敏感, 其主要原因是骨肉瘤细胞经传统放疗方法辐射后, 其潜在的致死性损伤修复功能增强。传统上, 放疗与化疗相结合应用于小圆细胞肿瘤治疗, 包括尤文肉瘤、原始神经外胚瘤和骨的原发淋巴瘤。逐渐的, 放疗被应用于术前化疗后, 以及用于处理外科手术后的肿瘤阳性或可疑存在微小转移边界。放疗也可用于对于巨大的, 难以切除肿瘤的常规治疗, 如侵犯骨盆、骶骨、脊柱这些部位很难达到广泛的切除边界[14]。近年来随着放疗技术的改进, 如采用组织间近距离放疗、高能直线加速器以及三维适形放疗使不敏感肿瘤也取得了较好疗效[15]。

4 免疫治疗

骨肿瘤患者往往手术时已有微小转移, 根治性手术只能解决局部肿瘤。化疗存在的问题是没有针对性, 杀灭肿瘤细胞同时, 也损伤正常组织。免疫治疗是一种极具潜力的辅助疗法。多种多样的免疫治疗已进入临床试验, 一些方法已取得一定的效果[16]。 (1) 非特异性免疫治疗, 包括非特异性免疫刺激剂及细胞因子治疗。非特异性免疫刺激剂, 如卡介苗、棒状杆菌、内毒素、脂质F、海藻糖、胸腺肽、细胞壁骨骼等, 分组临床试验显示肿瘤切除后采用非特异性免疫刺激剂治疗, 可明显提高患者无病生存率, 疗效优于对照组。细胞因子是一类主要由免疫细胞产生的在体内起重要免疫调节和造血调控等作用的生物因子。包括干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子等。抗肿瘤作用较强的为白细胞介素-2, 集落刺激因子具有很强的造血调控作用, 放疗、化疗后白细胞数量减少, 使用集落刺激因子后能使白细胞数量及功能尽快恢复, 避免感染。 (2) 主动性免疫疗法, 通过激活肿瘤患者自身免疫功能, 使其主动控制和杀伤肿瘤细胞。进入20世纪90年代, 人们成功克隆到某些人类肿瘤相关抗原 (TAA) 的基因, 证实了肿瘤细胞上确实存在着人类肿瘤特异抗原 (TSA) 。此外对免疫细胞如何识别、结合, 杀伤肿瘤细胞的分子机制有了更深认识, 为不远将来制备“分子疫苗”对肿瘤主动免疫打下基础。 (3) 过继性免疫疗法, 肿瘤患者免疫功能低下的状态限制了自身免疫功能, 把患者免疫功能放到一种避开肿瘤抑制因素的理想环境中加以激活和扩大, 再将扩大后的免疫功能回输给患者, 达到杀伤肿瘤细胞的目的。适合这种疗法的免疫效应细胞主要有淋巴细胞来源的LAK细胞和NK细胞、细胞毒T细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞 (TIL) 等。 (4) 单克隆抗体及其偶联物的特异性导向疗法, 即“生物导弹疗法”, 利用抗肿瘤细胞的特异性单克隆抗体作为载体, 将弹头即细胞毒物质 (放射性核素、化疗药物、毒素) 导向至或带到肿瘤部位, 将肿瘤细胞杀死, 长海医院自1990年始应用自制单克隆抗体标记[3]Ⅰ对骨肉瘤病人进行定位诊断治疗近百例, 取得了令人鼓舞的效果。

今后四肢恶性骨肿瘤的临床治疗研究方向可能为以下几方面 (1) 化疗方案的改进; (2) 保肢技术的改进; (3) 免疫治疗。随着生物工程学、免疫学等相关学科的发展, 肿瘤治疗的下一个大进展将是免疫治疗。

摘要：由于四肢恶性骨肿瘤手术后有较高的复发率, 以往均采取截肢术为主要的治疗手段, 但患者生存率不高, 且生活质量明显下降, 70年代以前, 恶性骨肿瘤的治疗以挽救患者生命为主, 治疗方法包括广泛切除, 截肢或放射治疗等, 患者生存率只有10%～20%。80年代以来, 随着新辅助化疗的应用, 外科重建技术的进步、新影像诊断技术的出现, 四肢恶性骨肿瘤的保肢治疗不断发展, 患者的无瘤生存率已显著提高到50%～60%[1]。治疗目的从单纯挽救生命, 转向重视患者生存后的保留肢体功能问题。恶性肿瘤的治疗经过20余年的临床研究实践, 在各个方面均有很大的发展。

关键词：影像学,细胞因子

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