绿色化学的论文提纲

论文题目：基于绿色化学的丁苯酞原料药合成工艺研究

摘要：正丁基苯酞（n-butylphthalide,NBP）,结构母核为具有内酯结构的异苯并呋喃酮,化学名为3-丁基-1（3H）-异苯并呋喃酮,简称丁苯酞,是国际上作用于“急性缺血性脑卒中”多个病理环节的一类创新药物、也是我国自主研发的一类新药恩必普的主要成分,因该化合物是芹菜挥发油的主要成分,又被称为芹菜甲素。研究表明,NBP具有很强的抗惊厥,抗脑缺血,缓解气喘,抑制神经细胞凋亡和血栓形成活性;能明显改善脑缺血区微循环,增加缺血区血流量、毛细血管数量,并改善脑能量代谢。尽管前人对丁苯酞合成工艺研究较多,但符合绿色化学发展需要的、操作简便、可工业化的合成方法依然较少。在综合现有报道的基础上,本研究采用市售的、相对较为廉价且稳定性更好的邻苯二甲酸酐为起始原料,经与市售廉价的格氏试剂（正丁基氯化镁）反应,成功地合成了重要中间体1（3-羟基-3丁基-1（3H）-异苯并呋喃酮,含少量中间体1的互变异构体2-戊酰基苯甲酸——中间体2）。并通过系统优化,确定了该步小试工艺的最佳反应条件。为了进一步提高终产物的产品质量,便于后续的质量研究工作,本实验室对中间体1做了进一步的纯化研究。通过对各重要参数的系统优化,最终确定了该纯化工艺的最佳条件,得到了纯度及收率均令人满意的中间体1（含少量中间体2）。并在此基础上,对中间体1进行了10倍量、20倍量、50倍量和80倍量的逐级放大实验探索,均获得了令人满意的结果。为丁苯酞的后续合成研究奠定了实验基础。在此基础上,本实验室进一步借助硼氢化反应,顺利制备了中间体3（2-（1-羟戊基）苯甲酸）,并对其进行了系统优化;中间体3经过简单地纯化操作,再进行酸化环合,即可制备得到丁苯酞粗品;进一步精制,即可得到令人满意的丁苯酞纯品。并由此确定了丁苯酞合成工艺的最佳小试条件,经三批验证,重现性良好。本实验室还对丁苯酞5倍量、10倍量、20倍量及50倍量放大实验进行了初步研究,结果依然良好,且工艺稳定。这些工作为丁苯酞后续产业化研究提供了实验依据。本研究所提供的丁苯酞制备工艺,各原料及试剂均为廉价、市售品,无须特殊设备及苛刻反应条件,对设备、厂房及操作人员要求低,生产安全且操作简便,节能环保,符合绿色化学的发展需要。通过对小试条件的研究,确定了各项试剂的选择、比例等基本条件,并经过逐级放大实验,系统优化了反应过程中的各个重要参数,最终确定的反应条件收率高,且经过逐级放大实验,产品收率稳定,经过HPLC面积归一化法测定纯度也在99%以上,适合用于丁苯酞原料药的工业化生产。

关键词：丁苯酞;绿色化学;合成工艺

学科专业：药物化学

摘要

abstract

第一章 绪论

1.1 药物基本信息

1.2 丁苯酞的研发背景及进展

1.3 丁苯酞的理化性质

1.4 脑卒中疾病的概述及丁苯酞的药理作用

1.5 丁苯酞的作用机制

1.6 丁苯酞的耐受性及不良反应

第二章 丁苯酞合成与纯化方法的研究进展

2.1 以邻苯二甲酸酐为起始原料的合成方法

2.2 以邻羧基苯甲醛为起始原料的合成方法

2.3 以卤代苯类化合物为起始原料的合成方法

2.4 以不含羧基的苯甲醛类化合物物为起始原料的合成方法

2.5 以苯甲酸酯类化合物为起始原料的合成方法

2.6 其他起始原料的合成方法

2.7 丁苯酞原料药的常见纯化方法

第三章 丁苯酞原料药合成工艺研究

3.1 丁苯酞原料药合成路线设计

3.2 中间体1与2 的合成方法

3.2.1 中间体1与2 的合成的初试条件

3.2.2 中间体1与2的合成过程中重要参数的考察

3.2.3 中间体1与2 的初步纯化

3.2.4 中间体1与2 合成的初步放大

3.3 丁苯酞原料药中间体3 的合成

3.3.1 反应溶剂的选择

3.3.2 反应溶剂用量的选择

3.3.3 反应温度的选择

3.3.4 水解反应pH的选择

3.3.5 中间体3 的初步纯化

3.4 丁苯酞原料药的合成

3.4.1 中间体3 的自身环合

3.4.2 丁苯酞的进一步精制

3.5 丁苯酞合成的初步放大

3.5.1 丁苯酞合成路线的5 倍量放大

3.5.2 丁苯酞合成路线的10 倍量放大

3.5.3 丁苯酞合成路线的20 倍量放大

3.5.4 丁苯酞合成路线的50 倍量放大

3.6 实验试剂

3.7 实验仪器

3.8 结构确证

总结与展望

1.总结

2.展望

参考文献

附图

致谢