天然药物化学论文提纲

论文题目：DCH促进的酰基硅和胺类之间的化学选择性酰胺键构建方法学研究

摘要：酰胺键是由碳氧双键和氮氢单键构成的化学键,是构成酰胺类化合物的主要官能团。酰胺类化合物广泛存在于包括天然药物化学、合成药物化学和多肽及蛋白质类药物在内的药学学科以及其他学科中。尽管目前还有许多其他方法以形成酰胺键的形式合成酰胺类化合物,但从化学选择性、经济性和环保性角度来考虑,仍然存在如催化剂昂贵、反应条件苛刻、操作可行性不高以及有毒有害试剂的使用等诸多问题。基于目前构建酰胺键方法的研究现状和存在缺点,本论文旨在发展一种具有较高的化学选择性的酰胺类化合物合成方法。本论文研究成果主要通过三个部分来介绍。第一部分基于三甲基硅基酮和胺类的酰胺键构建反应条件的优化。我们采用三甲基硅基酮类与胺类化合物做底物,在酸和卤源的促进作用下合成酰胺键。经过反应条件优化之后,我们确定以三甲基硅基酮类化合物和有机胺类为底物,以柠檬酸和DCH为促进剂,在100 oC条件下以1,4-二氧六环为溶剂作为合成酰胺类化合物的反应条件。第二部分基本底物制备和官能团耐受性考察。我们合成了10种三甲基硅基酮类化合物和部分我们感兴趣的胺类化合物作为我们的反应底物,并将他们作为底物运用于我们终产物的制备中。最终,我们利用该合成方法成功制备了40余种酰胺类化合物。第三部分本方法在药物分子修饰和衍生中的应用研究。据报道,酰胺键的构建反应的使用频率居于药物合成各种反应之首,这表明了酰胺键在药物合成中具有非常重要的地位。于此,我们设计了几种药物分子和复杂化合物的酰胺化实验,其中包含脱氢松香胺、抗心律失常药物盐酸美西律的酰胺化。这些实例均表明了我们的方法可用于药物化学的研究中,尤其是在具有三甲基硅酮基和氨基的药物分子与活性分子的结构衍生、修饰和优化研究中。总之,我们开发了一种由简便易得的原料在低毒廉价的促进剂作用下,具有化学选择性地高效合成酰胺类化合物的方法。通过我们的方案,我们成功地制备了40多种酰胺类产物,这些产物包括苄基、杂环、烷基和复杂分子,该反应对许多官能团均有良好的耐受性和较强的化学选择性,如烯烃、炔烃、叠氮、酸、酯、醚和卤化物等。其中,我们将该方法成功地应用于脱氢松香胺、盐酸美西律等化合物的酰胺化衍生研究中。我们设想这种具有化学选择性的酰胺键的构建方法将在肽类化合物修饰及其他药物化学研究中找到广泛的应用。

关键词：酰胺键构建;三甲基硅基酮类化合物;胺类化合物;DCH和柠檬酸促进;化学选择性

学科专业：药学

摘要

ABSTRACT

Chapter 1 Research Background

1.1 Introduction

1.2 Representative drugs containing amide bond

1.3 Strategies for amide bond formation

1.3.1 Amidation from carboxylic acids

1.3.2 Amidation from alcohols

1.3.3 Amidation from aldehydes

1.3.4 Amidation from esters

1.3.5 Amidation from acyl chlorides

1.3.6 Amidation from halides

1.3.7 Amidation from nitriles

1.3.8 Amidation from acyl boranes

1.3.9 Amidation from other starting materials

1.4 Chapter summary

Chapter2 Project Design

2.1 Introduction

2.2 Project design

2.2.1 Drawbacks of existing studies

2.2.2 Proposal of our project

2.2.3 Synthesis of acyl trimethylsilanes

2.3 Preliminary research results

2.4 Research contents

2.5 Chapter summary

Chapter3 Results and Discussion

3.1 Introduction

3.2 Discovery of desired product

3.3 Optimization of reaction conditions and discussion

3.3.1 Screening of buffers

3.3.2 Screening of acids

3.3.3 Screening of halogenating agents

3.3.4 Screening of solvents and temperature

3.4 List of prepared substrates

3.4.1 List of prepared acylsilanes

3.4.2 List of prepared amines

3.5 Investigation of the substrate scope

3.5.1 List of products

3.5.2 Studies on chemoselectivity of amines

3.5.3 Failed examples

3.6 Studies on epimerization

3.7 Mechanism discussion

3.8 Chapter summary

Chapter4 Conclusion and Outlook

4.1 Conclusion

4.2 Outlook

Chapter 5 Experimental Section

5.1 Equipment,reagents and general information

5.2 Preparation of substrates

5.2.1 Preparation of acylsilanes

5.2.2 Preparation of amines

5.3 Preparation of amide products

5.4 Chapter summary

Chapter6 Spectroscopic Data of Prepared Compounds

6.1 Data of substrates

6.2 Data of products

References

Appendix:Compound ~1H and ~(13)C NMR Spectra

Notes on Publications and Participation in Scientific Research

Acknowledgements