抗肿瘤中药

2024-04-13

抗肿瘤中药（通用6篇）

篇1：抗肿瘤中药

第十四章抗肿瘤药物

第一节烷化剂

烷化剂属细胞毒类药，对正常细胞同样抑制，恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发。

一、氮芥类：烷化基部分(功能基)+载体部分(改变药物选择性)

盐酸氮芥：只对淋巴瘤有效，毒性大。

氮甲：(甲酰溶肉瘤素)，氮甲+苯丙氨酸。精原细胞瘤显著，毒性低，可口服

性质：1、遇光变红2、碱中水解3、茚三酮反应

环磷酰胺：前药。被p450氧化酶氧化，成4-羟基(酮基)环磷酰胺…毒性小，广谱。

异环磷酰胺：前药。生成单氯乙基环磷酰胺。

为骨骼抑制等肾脏毒性、尿道出血。与尿路保护剂美司钠合用。

三、亚硝基脲类：

卡莫司汀(卡氮芥)：脑瘤及中枢瘤性质：1、酸碱中均不稳定。

二、乙撑亚胺类

塞替派：治疗膀胱癌的首选药。

四、甲磺酸酯及多元醇类

白消安(马利兰)：治疗慢性粒细胞白血病。不良反应：消化道反应及骨骼抑制。

性质：1、加naoh水解脱氢---乙醚样特臭四氢呋喃。

第二节抗代谢药物

通过对dna合成干扰，抑制肿瘤细胞生存和复制所必须的代谢途径。多用于治疗白血病。生物电子等排原理作结构改动，与代谢物相似。

一、嘧啶拮抗物：

1、尿嘧啶：氟尿嘧啶(5-fu)：实体肿瘤首选。疗效好，2、毒性大，3、严重消化道、骨骼抑制。

性质：1、溶于稀hcl和naoh2、亚硫酸钠中不稳定

卡莫氟：是5-fu的前药。对结肠、直肠癌的疗效较高。

2、胞嘧啶：盐酸阿糖胞苷：前药，体内转化成三磷酸阿糖胞苷，抑制dna多聚酶阻止dna合成。口服吸收较差，静脉连续滴注。用于治疗急性粒细胞白血病。

3、六甲蜜胺：hmm广谱，嘧啶类抗代谢药，抑制二氢叶酸还原酶。

二、嘌呤拮抗物：

巯嘌呤(6-mp)：前药，酶促为6-硫代次黄嘌呤核苷酸(硫代肌苷酸)，抑制嘌呤核苷酸生物合成。性质：1、黄色结晶性粉末。各种急性白血病的治疗。

三、叶酸拮抗剂

甲胺蝶呤：与亚叶酸钙合用降低毒性。主要用于治疗急性白血病。

性质：1、黄色结晶粉末，溶稀碱稀酸2、二氢叶酸还原酶抑制剂

四、羟基脲

羟基脲：为核苷酸还原酶抑制剂，阴止dna合成。

第三节抗肿瘤天然药物

一、抗肿瘤抗生素：直接作用于dna，为细胞周期非特异性药物。

阿霉素、柔红霉素：急性粒细胞白血病淋巴细胞白血病，骨髓抑制，心脏毒性。

米托蒽醌：细胞周期非特异性药物，作用是阿的5倍，心脏毒性小。急性白血病复发。

二、抗肿瘤的植物药有效成分：喜树碱、长春新碱、紫杉醇

第四节金属配合物抗肿瘤药物

顺铂：dna复制停止，阻碍细胞的分裂，反式无作用，胃肠道反应多见。

性质：1、亮黄色或橙黄色。2、170c转化为反式3、水液不稳，光、空气不敏感。

卡铂：对肾脏、消化道反应及耳毒性较低，需静注。

第五节其他抗肿瘤药物

昂丹司琼：5-ht受体拮抗剂。辅助治疗，预防或治疗化疗药物和放疗药物引起的呕吐。他莫昔芬

前药：环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫氟、盐酸阿糖胞苷、巯嘌呤口服：氮甲、白消安

甲胺蝶呤、六甲蜜胺：二氢叶酸还原酶抑制剂黄色结晶性粉末：甲胺蝶呤、巯嘌呤顺铂

第十五章甾体药物

基本骨架为环戊烷并多氢菲，四个环之间都是反式稠合，即5a系，6个手性c。分雄、雌、孕甾。

第一节雄性激素和同化激素

甲睾酮：c17位上引入甲基，空间位阻使代谢比较困难，可以口服。

丙酸睾酮：17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯17位上羟基酯化，增加脂溶性，长效，一次2-4天

苯丙酸诺龙：17β-羟基-雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯19位失碳雄激素，最早使用的蛋白同化激素类，用于烫伤，恶性肿瘤手术前后、严重骨质疏松症，侏儒症及营养吸收不良等。

达那唑：17a-孕甾-2,4-二烯-20-炔并[2,3-d]异恶唑-17β-醇为弱雄激素，兼有蛋白同化和抗孕激素作用。治疗子宫内膜异位，系统性红斑狼疮，血小板减少性紫癜等。

第二节雌激素

雌二醇：雌甾-1,3，5-(10)-三烯-3,17β-二醇

治疗卵巢功能不全引起的病症，更年期障碍、子宫发育不全及月经失调等。不易口服。

炔雌醇：3-羟基-19-去甲-17a-孕甾-1,3，5-(10)-三烯-20-炔-17醇与孕激素配伍成口服避孕药

己烯雌酚：同雌二醇，活性更强，口服有效，尚用作应急事后避孕药。

共性：1、碱性中与苯甲酰氯作用，酚羟基酰化。雌二醇、炔雌醇

2、硫酸中呈色：雌二醇(黄绿色);炔雌醇(红色);己烯雌酚(橙黄色)

第三节孕激素

黄体酮(孕酮)：孕甾-4-烯-3,20-二酮两种晶形，a，β，β易转为a，活性无差别。

1、c-20位上甲基酮，与高铁离子络合，生成蓝紫色。(其他淡紫或不显色)

2、羰基：盐酸羟胺反应制成油注射剂，用于流产

3、与异烟肼生成浅黄色化合物

醋酸甲地孕酮：6-甲基-17a-羟基-孕甾-4，6-烯-3,20-二酮醋酸酯与雌激素配伍为避孕药

醋酸甲羟孕酮：6a-甲基-17a-羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯安宫黄体酮，可作长效避孕

篇2：抗肿瘤中药

摘要：目前，肿瘤尤其是恶性肿瘤已成为威胁人类健康的最严重疾病之一，采用化疗、放疗、手术、生物治疗和中西医结合等方法是治疗肿瘤的最有效手段。其中，新型抗肿瘤药的应用，在提高肿瘤患者生存质量、延长生存时间、延缓疾病的发展等方面发挥了巨大作用。

关键词：抗肿瘤药物研究发展

2010 年4 月17 日，是第16 个“世界肿瘤日”。肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下, 局部组织的细胞异常增生而形成的新生物, 常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能。它生长旺盛, 常呈持续性生长。癌症是一组疾病, 其特征为异常细胞的失控生长, 并由原发部位向其它部位播散, 这种播散如无法控制, 将侵犯要害器官和引起衰竭, 最后导致死亡。来源于上皮组织的恶性肿瘤叫癌, 来源于间叶组织（包括结缔组织和肌肉）的恶性肿瘤叫肉瘤。进入21世纪，随着现代医学的发展和肿瘤分子机制研究的逐步深入，全球抗肿瘤药研发硕果累累。自2005 年至今，美国食品与药品管理局（FDA）和欧洲药物管理局（EMEA）正式批准上市的抗肿瘤药有24个（孤儿药除外）。据不完全统计，2010年全球正处于临床研究阶段的抗肿瘤新药达470多个，共涉及2760 余项临床研究，其中Ⅲ期临床试验达231项，涉及新药50多个。[1]细胞毒药物

细胞毒药物是经典的抗肿瘤药，疗效肯定。虽然其毒副作用较大，但由于替代性药物缺乏，一直是化疗的基础药物。其主要有以下几类：

1.1 烷化剂

曲贝替定（Trabectedin，强生制药公司）是首个海洋来源抗肿瘤药，为在海鞘中提取的四氢喹啉类生物碱的半合成品。除了可阻滞肿瘤细胞在G1/G2周期的分化外，还可抑制血管内皮细胞生长因子（VEGF）的分泌及VEGF受体（VEGFR）-1 的表达。2004年，其在欧、美已被指定为治疗急性淋巴母细胞白血病、软组织肉瘤和卵巢癌的孤儿药。2007年，EMEA正式批准其用于进展型软组织肉瘤的二线治疗。

盐酸苯达莫司汀是携带1个嘌呤样苯并咪唑环的氮芥衍生物，兼具烷化剂和嘌呤类似物的双重作用机制。2003年，盐酸苯达莫司汀在德国上市，2008 年在美国上市。用于慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗。[2]

1.2 抗代谢药

奈拉滨（Nelarabine，葛兰素史克公司）为脱氧鸟苷类似物9-β-阿糖鸟嘌呤（ara-G）的前体药，在体内活化为5-三磷酸ara-GTP，选择性地在T 细胞中积累从而抑制脱氧核糖核酸（DNA）合成，导致癌细胞死亡。抗叶酸制剂Pralatrexate（Allos 制药公司）由甲氨蝶呤改进而成，抑制二氢叶酸还原酶。2009 年，美国FDA 批准其单用于复发/难治性T 细胞淋巴瘤治疗，给药时定期

肌肉注射维生素B12，每日口服叶酸可减轻与治疗相关的血液学毒性和黏膜炎。

1.3 铂类抗肿瘤药

赛特铂（Satraplatin，百时美施贵宝公司）系具环己基氨结构的第3 代铂络合物抗肿瘤药。口服给药吸收良好，疗效与顺铂、卡铂相近，与顺铂无交叉耐药性，不良反应为呕吐，未发现肾、肝及神经毒性。目前，正对前列腺癌、小细胞肺癌（SCLC）和非SCLC（NSCLC）、卵巢癌进行Ⅲ期临床试验。

1.4 蒽环类抗肿瘤药

匹杉琼（Pixantrone，Cell Therapeutics 公司）为米托蒽醌衍生物，其作用机制与米托蒽醌相似，可嵌入细胞DNA，抑制拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）。该药单用治疗NHL的完全缓解率约为20％，联合治疗时可达59％。

氨柔比星（Amrubicin，住友制药）是第3 代合成蒽环类拟似物，与多柔比星的作用机制略有不同，主要通过抑制TopoⅡ的活性，最终导致DNA 的断裂而抑制肿瘤细胞增殖。已于2002 年在日本获得批准上市，用于NSCLC 及SCLC 的治疗。2008 年，美国FDA授予其SCLC的孤儿药资格。

1.5 微管稳定剂

目前，临床应用的主要有紫杉烷类和长春碱类化合物，新开发的微管稳定剂分为4 类：萜类（紫杉烷类）、大环内酯类（如埃坡霉素、伊沙匹隆）、多羟基四烯内酯类和甾类化合物。

紫杉烷类代表产品紫杉醇自1992年由美国FDA 正式批准上市以来，已在40 多个国家获准上市，主要用于乳腺癌、卵巢癌和NSCLC的一线治疗。但紫杉醇的低溶解度、低有效利用率及P-糖蛋白相关耐药等问题限制了其临床应用。因此，紫杉烷类相关研究主要是紫杉醇新剂型研究及新化合物的开发两方面。

纳米紫杉醇（Capxol，美国阿博利斯公司）是首个获准的非溶解纳米蛋白质结合颗粒类化疗药。该制剂以人血白蛋白作为共聚物包裹紫杉醇形成纳米悬浮液，利用白蛋白受体的内在途径传输药物透过肿瘤新生血管内皮细胞壁，使紫杉醇直达肿瘤间质。Ⅲ期临床试验显示，与紫杉醇相比，纳米紫杉醇疗效可增加1 倍，并明显延长PFS 与总生存率，耐受性良好。

埃坡霉素（Epothilones）是一类十六元环的大环内酯类药，作用机制与紫杉醇相似，但对紫杉烷类耐药的动物模型仍具较强活性。2007 年10 月，经美国FDA批准用于多药治疗无效的转移性或进展性晚期乳腺癌，成为第1 个上市的半合成埃坡霉素B类似物。目前，该公司正积极筹备在中国上市申请。[3]内分泌治疗药

进入21 世纪，有多个肿瘤内分泌治疗药陆续上市，除了已进入我国市场的醋酸亮丙瑞林（2000 年）、曲普瑞林（2001 年）外，已在国外上市或即将上市的还有氟维司群（Fulvestrant，阿斯利康公司）、阿巴瑞克（Abarelix，Praecis 制药公司）、Degarelix、组氨瑞林（Vantas，维勒拉制药公司）等。

氟维司群是一种新型雌激素受体拮抗药，能结合、阻滞和降解乳腺癌细胞的雌激素受体，对雌激素受体无激动作用。2002 年4 月和10 月分别在美国和欧盟上市，用于抗雌激素药治疗无效的绝经后激素受体阳性转移性乳腺癌，是第1个可用于晚期他莫昔芬顽固性乳腺癌治疗的抗雌激素药，每月肌肉注射给药1 次，具有较好的依从性。注射用阿巴瑞克混悬液为促性腺激素释放激素拮抗药，2003 年美国FDA 批准其用于不适用黄体生成素释放激素（LHRH）激动药疗法以及拒绝接受手术治疗的晚期前列腺癌患者的姑息疗法，其作用特点是去势作用强而快。与亮丙瑞林相比，虽然在降低血清前列腺特异抗原（PSA）和维持睾酮去势水平方面是等效的，但阿巴瑞克的作用更快、更有效。

Degarelix（商品名：Firmagon，Ferring 制药公司）也是促性腺激素释放激素拮抗药，通过抑制睾酮来延缓前列腺癌的生长和恶化。它避免了传统治疗初期睾酮浓度激增促进肿瘤生长的现象，降低睾酮浓度的效果可与亮丙瑞林相媲美，且速度更快。应用2 周、1 个月、3 个月后PSA 分别降低64％、85％、95％，在治疗的整年中始终抑制PSA。

组氨瑞林通过长期抑制垂体促性腺激素的释放阻滞卵巢和睾丸功能，为Hydron（吸水性丙烯酸聚合物）植入剂，只需每年给药1 次。2004 年10 月，经美国FDA批准上市用于前列腺癌的姑息疗法。[4]免疫治疗药

近年来，随着免疫学理论不断丰富，免疫学技术不断推陈出新，肿瘤抗原尤其是T细胞识别的肿瘤抗原不断被发现，以抗体疗法、T细胞疗法和肿瘤疫苗为代表的肿瘤免疫治疗已取得显著进展。免疫细胞CD4 是T细胞的标志，在多数T细胞淋巴瘤中表达。

Zanolimumab（HuMax-CD4，Humax 公司）是人源化抗CD4 单克隆抗体。一项正在进行的Ⅱ期临床试验中期分析提示，该药治疗21 例难治复发的CD4 阳性的外周T 细胞淋巴瘤（PTCL），缓解率为23.8％。该药的T 细胞淋巴瘤Ⅲ期研究正在开展中。CD20 是B细胞表面的一种Ⅲ型钙离子通道跨膜蛋白，过度表达于B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病以及慢性B淋巴细胞白血病。

全球首个单抗制剂利妥昔单抗（美罗华）和首个放射免疫复合物替伊莫单抗（泽娃灵）的靶点均为CD20，最新上市的药物是Ofatumumab（商品名：Arzerra，葛兰素史克公司，2009年），用于对氟达拉滨和阿伦单抗耐药的慢性淋巴细胞白血病的治疗。Ofatumumab 是一个全人源的抗CD20 抗体，与美罗华相比，抗体依赖性细胞介导细胞毒作用效应近似，诱导细胞凋亡效应弱。用于氟达拉滨和阿伦单抗耐药的慢性淋巴细胞白血病和氟达拉滨耐药并伴显著淋巴结腺体肿大的慢性淋巴细胞白血病的治疗，有效率分别为58％和47％，中位PFS及总生存期分别为5.7、13.7个月和5.9、15.4 个月。

肿瘤疫苗是直接应用肿瘤抗原进行主动免疫治疗的一种方法，早期批准上市的癌症疫苗主要有膀胱癌疫苗、结肠癌疫苗和黑色素癌疫苗。近期上市的疫苗有Gardasil（默克公司，2006 年）和Cervarix（葛兰素史克公司，2007 年），均为宫颈癌疫苗。Gardasil 能预防人乳头瘤状病毒（HPV）6、11、16、18 型感染长达5 年，降低宫颈癌的发病率；Cervarix 能有效预防HPV16/18 型感染

4.5 年。[5]基因治疗药

载突变细胞周期控制基因纳米粒注射剂（商品名：Rexin-g，伊佩尤斯生物

技术公司）是全球首个获准上市的载基因纳米粒药（2003 年美国FDA 批准其为治疗胰腺癌的罕用药物），由包裹外层、基质、壳体、多种酶和基因物质等成分组成的纳米粒，可释放致命的杀伤部件，选择性地杀死癌细胞并阻滞其相关的血液供应而不损伤正常细胞和健康组织，因而可减少肿瘤对人体的危害，延长存活期并改善患者的生活质量。对包括靶向生物制剂在内的其它药品治疗失败的病例具有极高的疗效。

米伐木肽注射剂（Ark 公司）是一种腺病毒载体定位码基因注射剂，法国医药管理局于2009 年批准其作为罕用药物与更昔洛韦合用，用于术后恶性神经胶质瘤的辅助治疗。二者相互作用摧毁处于分裂的细胞，对健康脑细胞无害。

G3139（Oblimersen，Genta 公司）是针对Bcl-2 的反义寡脱氧核苷酸（ASODN）药。据Badros 等的Ⅱ期研究报道，G3139、地塞米松和沙利度胺联合治疗复发的多发性骨髓瘤分别有6.25％、38.7％和19.4％的患者达到完全缓解、部分缓解及显效，PFS和中位生存期分别为12、17.4 个月。

OGX-011（Oncogenex 公司）是一种靶向抗细胞凋亡因子聚集素翻译初始位点的21bp 的ASODN，可抑制聚集素表达水平，加速凋亡，延迟复发。该药于2009 年10 月获得美国FDA审核资格，合并多西他赛治疗乳腺癌，有效率达33％，中位无疾病进展期8 个月，不良反应与多西他赛单用相似。靶向抗肿瘤药

5.1 酪氨酸激酶抑制剂

蛋白酪氨酸激酶（PTK）是多种肿瘤最常见的生长因子受体，抑制其活性可破坏肿瘤细胞的信号传导，抑制肿瘤细胞增殖和新生血管形成，而对正常细胞影响较小。常见的受体型包括表皮生长因子受体（EGFR）家族、胰岛素受体（IGFR）家族、血小板衍化生长因子受体（PDGFR）家族、VEGFR家族、纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族等。非受体型包括SRC、ABL、JAK、ACK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC、SYK 家族等。

拉帕替尼（Lapatinib，葛兰素史克公司）是一种可逆性ErbB1、ErbB2 酪氨酸激酶抑制剂，2007 年3 月在美国首次上市，用于治疗晚期乳腺癌。

PLX-4032（罗氏公司/Plexxikon 公司）是目前最有希望的非受体型酪氨酸激酶抑制剂，选择性抑制位于MAPK/ERK途径入口处的BRAF蛋白。目前，正处于恶性黑色素瘤的Ⅲ期临床试验，是首个进入临床试验的V600E突变的BRAF酪氨酸激酶抑制剂。Ⅰ期临床试验显示，该药对V600E 突变的黑色素瘤患者，有效率达42.9％，而对未突变者基本无效。[6]

5.2 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种Ser/Thr 激酶，属于PIKK 超家族，对调节细胞周期、蛋白质合成等具有重要作用，与多种肿瘤的发生、发展密切相关。mTOR已成为肿瘤治疗的热门靶点。

第1个上市的mTOR抑制剂是Temsirolimus（惠氏公司），2007 年通过美国FDA和EMEA批准用于治疗肾细胞癌。与常规的干扰素α或白细胞介素-2 免疫疗法相比，该药单独治疗可延长总生存期、明显延长PFS，且耐受性更好。

Ridaforolimus（默克公司/Ariad 公司）为小分子mTOR 抑制剂，针对治疗Trastuzumab 抵抗性的转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验结果良好，针对

Bevacizumab 抵抗性的乳腺癌研究也完成受试者招募。针对转移性骨肉瘤的Ⅲ研究也于2008年正式启动。

5.3 血管内皮细胞增殖抑制剂

恩度（Endostatin，烟台麦得津公司）是全球首个血管内皮抑制素药。通过抑制形成血管的内皮细胞的迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，可阻滞肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。考布他汀及其衍生物是一类微管破坏类药，通过发挥抑制内皮细胞有丝分裂和抗血管效应双重阻滞细胞周期中纺锤体的形成，减少肿瘤血管血流。目前，Combretastatin A-4phosphate（CA4P）正在甲状腺癌的Ⅲ期临床研究。

Vadimezan（Antisoma/诺华公司）被称为“破坏肿瘤血管制剂”，可通过微管蛋白非依赖性机制选择性地阻滞肿瘤脉管系统，选择性地切断肿瘤供血，并最终导致肿瘤细胞死亡。该药联合卡铂、紫杉醇治疗NSCLC 的Ⅱ期研究表明，总有效率为37.9％～46.7％，进展期为5.5个月，中位生存期为14.9个月。[7]

5.4 其它靶向抗肿瘤药

默克公司的Vorinostat（商品名：Zolinza）是世界上第1 个组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI），另一个HDACI 为Gloucester 公司的Romidepsin（商品名：Istodax）。两药分别于2006、2009 年被FDA批准上市用于皮肤T淋巴细胞瘤的治疗。

百时美施贵宝公司的Tanespimycin 是第1 个进入临床研究的热休克蛋白抑制剂（HSPI），目前已进入多发性骨髓瘤的Ⅱ/Ⅲ期临床研究。

已获得美国FDA快速审批资格的BSI-201（赛诺菲-安万特公司）是首个进入Ⅲ期临床试验的多聚ADP核糖聚合酶抑制剂，与吉西他滨和卡铂联合治疗三阴性转移性乳腺癌，耐受性良好，可将患者的中位生存时间由7.7个月延长至12.2个月。展望

近年来，全球抗肿瘤药研发取得了长足进步，在抗肿瘤药的研发领域异常活跃，在研药物类别多样，其中分子靶向抗肿瘤药的研发占主导地位。但仍需清楚地认识到：

首先，肿瘤发病机制尚未完全阐明，抗肿瘤药单药疗效并未提高（＜30％）；其次，肿瘤耐药问题仍是目前临床治疗失败的主要原因之一，新靶点的揭示和不同靶点药物联用，从一定程度上克服或延缓了耐药问题，但多药耐药性机制还有待于进一步明确；

再次，与传统细胞毒药物相比，分子靶向抗肿瘤药的不良反应较少，但该类药的某些反应仍需引起关注，特别是皮肤反应、间质性肺疾病和心血管不良反应等特殊不良反应；

最后，靶向抗肿瘤药长期应用带来的耐药问题和对机体的影响也值得探究。总体来看，随着肿瘤发生机制的逐步揭示，相信特异性针对肿瘤细胞的药物将不断上市，肿瘤患者的生存质量将显著提高，甚至长期带瘤生存也成为可能，肿瘤完全可能像糖尿病、高血压一样作为一种可控的慢性病，与机体长期和平共处。

参考文献：

[1] 郑红, 周有俊.抗肿瘤药物研究进展[ J].中国新药与临床杂志, 2005, 24(2): 139-142.[2] 王碧芸.对转移性乳腺癌的靶向治疗作用[ J] 1 中华肿瘤杂志, 2003, 25(2): 204-2051

篇3：简析中药抗肿瘤作用

1 抑制肿瘤细胞生长与增殖

研究表明许多中药成分对肿瘤细胞的增殖有抑制作用, 袁淑兰[1]等研究发现丹参酮对各种肿瘤包括白血病、肺癌、脑胶质瘤、软骨肉瘤、卵巢癌、结直肠癌等均有不同程度的疗效。李洪燕等[2]对蚯蚓提取物 (EFE) 作了研究, 发现在200～1000 mg/kg可明显抑制人胃腺癌BCG823及乳腺癌B37裸鼠移植瘤生长, 抑瘤率在23.9%～44.0%之间, 且呈一定的剂量效应关系。

2 调节免疫系统的作用

许多中药通过诱导分化作用及集落刺激因子样作用来调节机体免疫功能, 达到抑制肿瘤、扶正祛邪的目的。研究表明当归多糖可显著提高巨噬细胞对鸡红细胞的吞噬指数, 并对环磷酰胺抑制巨噬细胞有拮抗作用[3]。杨传标[4]等报道中药健脾康复汤 (党参、白术、茯苓、薏苡仁、卷柏、仙鹤草等) 治疗大肠癌脾虚证, 能增强患者免疫功能, 治疗后自然杀伤 (NK) 细胞活性及T细胞亚群活性明显增强, 同时临床症状改善, 生存质量得到提高。此外, 中药人参、黄芪、白术等都具有很好的增强机体免疫功能的作用。

3 诱导肿瘤细胞分化, 促进凋亡

许多中药可通过影响和阻滞肿瘤细胞的生长周期、影响癌基因和抑癌基因的表达、诱生和促使机体细胞产生细胞因子等促进肿瘤细胞的凋亡[5]。如丹参酮ⅡA 可诱导人急性早幼粒细胞白血病细胞向终末细胞分化, 并使细胞生长明显抑制, 丹参酮还对人宫颈癌细胞株K562具有良好的诱导分化作用, 其效果与维甲酸相仿[6]。中药雄黄的的主要成份砷可促进急性早幼粒细胞白血病细胞凋亡, 使抗凋亡基因PML-RAR和Bcl-2基因表达下降[7], 乳香提取物能诱导急性粒细胞白血病细胞株HL-60, 急性单核细胞白血病细胞株U937及急性粒细胞白血病原代细胞, 促使其凋亡, 并已用于临床治疗急性非淋巴细胞白血病, 取得良好效果[8]。

4 影响物质代谢, 抑制肿瘤的生长

拓扑异构酶在DNA 复制、转录重组, 以及在形成正确的染色体结构, 染色体分离、浓缩中发挥着重要作用, 研究证实喜树碱化合物即为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂, 鬼臼毒素类药物为拓扑异构酶Ⅱ抑制剂。另外绿茶中提取的表没食子儿茶素-3-没食子酸 (EGCG) 可抑制拓扑异构酶Ⅰ、Ⅱ活性[9], 中药成分紫杉醇类可阻断肿瘤细胞的有丝分裂过程, 或通过抑制微管蛋白聚合使细胞分裂停滞于有丝分裂中期。

5 对化疗毒副反应的治疗作用

肿瘤患者接受放、化疗杀伤肿瘤细胞的同时, 由于多数抗肿瘤药物选择性低, 对正常机体也有相当大的损伤。可以造成骨髓造血功能抑制、消化道反应、肝脏及肾脏等组织的损害、免疫功能低下等。中药配合放、化疗不但可以减轻其副作用, 对肿瘤的疗效也有明显的提高。一些补肾养阴药如女贞子、山萸肉、石斛、麦冬、枸杞子、仙灵脾等有保护化疗药物引起血象下降的作用。中药通过利尿渗湿、清热解毒、凉血止血等方法, 在防治药物性膀胱炎和肾毒性也有很好的疗效, 尚有减轻头发损害程度和促进新发生长的作用[9]。此外, 当归等药物, 对造血干细胞有调控作用, 可通过促进造血因子的产生与作用, 进而升高血细胞, 有效的治疗放疗、化疗带来的贫血、白细胞降低等, 对患者的恢复有不可低估的作用[11]。

不管是单味中药还是复方制剂, 都含有多种成份, 可能具有多方面的作用, 因此中药抗肿瘤的作用机制是复杂的, 像姜黄素的抗肿瘤机理是既可诱导肿瘤细胞凋亡, 又可抑制肿瘤新生血管的生成[12]。

篇4：中药抗肿瘤作用及机制研究进展

[关键词]中药；抗肿瘤；分子机制

肿瘤严重危害着人类的健康，随着对肿瘤生物学特性认识的深入，抗肿瘤研究的策略也不断地调整，由最初细胞毒类直接杀伤肿瘤细胞逐步转变为通过提高自身免疫系统的免疫能力来杀伤肿瘤。伴随这一过程，中药抗肿瘤作用的相关研究工作也在不断地深入，已有部分中药作为中晚期癌症患者的辅助用药用于临床上。本文将对已有明确报道的具有抗肿瘤的作用中药及相关机制进行综述，为中药的抗肿瘤研发提供研究策略和线索。

1.细胞毒类的中药及相关机制研究

1.1抑制肿瘤细胞的增殖肿瘤细胞与正常细胞区别的关键之处在于：正常细胞不能够持续的增殖，而肿瘤细胞能则能持续且无限地恶性增殖。因此，在抗肿瘤研究过程中，寻找能够抑制肿瘤细胞的增殖同且对正常细胞副作用的药物一直是科研工作者的关注点。彭炳先等研究发现莪术烯醇等莪术挥发油的主要成分在体外能够明显且剂量依赖性地抑制肿瘤细胞的增殖。在体外实验中，陈源红等的实验结果表明，重楼的水提取液不仅能够抑制人肝癌细胞的增殖，而且促进了肝癌细胞凋亡。另外，张珂等的研究还表明，在整体动物水平，重楼醇提取液能够有效抑制胃癌裸小鼠移植瘤模型的生长，且与5-Fu具有协同抗肿瘤的作用。另外还有文献报道在体外细胞水平，半枝莲提取物作用于结肠癌细胞后，肿瘤细胞的增殖受到明显的抑制；雷公藤甲素（雷公藤提取物的主要成分）在体内外能显著抑制多种肿瘤细胞的增殖，如人子宫内膜癌、结直肠癌、胶质瘤等。

1.2促进肿瘤细胞的凋亡凋亡是细胞在多种基因和蛋白精密调控下的程序性死亡过程。与正常细胞相比，肿瘤细胞凋亡能力低下，抗凋亡能力突出，这一原因导致肿瘤细胞的恶性化进程。正因如此，科研工作者一直致力于研究如何激发肿瘤细胞发生凋亡，或削弱肿瘤细胞的抗凋亡能力，借此寻找到有效的抗肿瘤药物。郭永良等和贺彬等研究表明了水蛭提取液及其分离成分水蛭素液能够诱导人肝癌细胞HepG2和人舌鳞癌细胞TCA8113发生凋亡。潘玉真等在研究中发现，柴胡龙牡汤处理肺癌细胞后，细胞中抗凋亡蛋白与促凋亡蛋白的比例发生明显下调，致使肺癌细胞发生凋亡，同时柴胡龙牡汤与顺铂能够发挥协同抗肿瘤的功效。龚萍等研究发现穿心莲内酯可通过与NF—KB结合，阻碍其发挥转录因子功能，使得抗凋亡蛋白在转录和翻译时即受到抑制，从而诱发肿瘤细胞发生凋亡。韦星等的研究结果显示，白花蛇舌草注射液可以抑制抗凋亡相关蛋白如Bel-2和转录因子NF-KB的表达水平，促使肿瘤细胞发生凋亡。

2.抗肿瘤转移与血管新生的中药及其相关机制研究

临床上，约90%的癌症患者死因可归结于肿瘤的转移。肿瘤转移是一个牵涉到肿瘤与机体交互作用的多器官、多因素且长时期的生物學事件。在肿瘤转移过程中，血管新生为转移和转移灶的形成提供了物质基础和便利条件，所以通过抑制肿瘤组织中血管的形成可以抑制其转移及增长。

牛蕾蕾等研究表明，从苔藓植物中分离得到的地钱素M能够明显削弱前列腺癌细胞的迁移运动能力。杨爱荣等发现人黑色素瘤细胞在经过红景天苷处理后，其黏附能力明显减弱，最终抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。周信欣发现加味四君子汤（四君子汤加味莪术、浙贝母和半枝莲）能够显著抑制了鼠源B16细胞中MMP-2和MMP-9蛋白表达水平，从而抑制其发生恶性转移。张月英等的实验显示，蝎毒的多肽提取物能够阻碍肿瘤的转移和生长，进一步相关机制研究表明多肽提取物可以下调环氧化酶COX-2和MMP-9的蛋白水平。李军等研究发现子宫内膜癌细胞在受到苦参碱刺激时，NF-KB信号通路的活化受到明显的抑制，从而影响了细胞的侵袭能力。

胡静等发现经重楼醇提物处理后的HUVEC细胞在迁移和血管新生两方面的能力均受到明显的抑制。张芙蓉研究认为，枸杞多糖的抗肿瘤作用在于其具有抑制血管新生的功能，而这一作用是由于其下调了VEGF等血管内皮生长因子的表达。另有文献报道，槲皮素和姜黄素也都具有同样的功能，通过影响血管生长因子如VEGF、COX-2等的表达，从而抑制肿瘤的生长。近年来，科研工作者还发现备受关注的抗疟药物青蒿琥酯可能通过降低促血管生成素-2的表达，影响血管的新生功能，最终遏制肿瘤的增殖及转移。

3.抗肿瘤耐药及肿瘤干细胞的中药及其相关机制研究

3.1抗肿瘤耐药的中药及相关作用机制

在治疗过程中，由于基因突变等原因导致的肿瘤对化疗敏感度的下降称之为肿瘤细胞的耐药性。肿瘤细胞对长期反复使用的一种药物产生耐药后，会对其它未曾使用过的药物（结构以及机理完全不同的）同样产生耐药性的现象称之为多药耐药（multidmg resistance，MDR）。MDR已成为临床上肿瘤治疗的一大难题，原因在于其机制相当复杂且尚无有效改善方法，肿瘤细胞可通过不同途径导致MDR，如MDR蛋白的产生，蛋白激酶C的改变，凋亡逃逸等。由于存在严重的毒副作用，MDR逆转剂的研发一直处于停滞状态，而近年来不断有文献报道有中药及中药提取物能够克服肿瘤细胞的多药耐药性。

马武开等和姚宇红等发现解毒化瘀复方能够下调多药耐药相关蛋白P-gp的表达，克服K562/A02的多药耐药性。邹珊珊等同样发现中药复方紫金龙也能够通过下调P-gp的蛋白表达而克服乳腺癌细胞的多药耐药性。翟闪闪等和王家智等的研究数据表明，姜黄素不仅能够降低P-gp的表达，而且能够增加拓扑异构酶I的表达，进而克服肿瘤细胞的MDR现象。

3.2影响肿瘤干细胞的中药及相关作用机制随着对肿瘤细胞分型的不断深入，肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSCs）的相关概念正逐渐被科研工作者所接受和认可，CSCs是指一类存在于肿瘤中能够自我更新、具备分化潜能且可以促进肿瘤生成的特殊干细胞。CSCs在肿瘤中只占约有1%的比例甚至更低，但相比一般的肿瘤细胞，CSCs对放疗、化疗等更具有耐受性和耐药性。

陈旭征等研究揭示中药复方解毒消瘕饮的乙酸乙酯提取物能够通过下调肝癌干细胞相关基因ABCG2和Oct4的mRNA水平，进而增强肿瘤细胞的化疗敏感度。Singh等发现楸毒素（又名卡马拉素，来源于大戟科植物粗糠紫果实的腺毛及毛茸）能够通过抑制P13K/Akt/mTOR信号轴在肿瘤干细胞中的激活进而诱导凋亡。Omene等发现植物树胶中的咖啡酸苯乙酯作用后能提高乳腺癌干细胞S期的比例，进而促使肿瘤干细胞发生分化。

4.具有免疫调节功能的中药及其相关机制研究

免疫能力下降的现象广泛存在于肿瘤患者中。一方面，患者免疫能力的低下导致机体免疫系统无法正确识别和杀死肿瘤细胞。另一方面，经过免疫逃逸的肿瘤细胞持续恶性增殖进一步抑制和损伤免疫系统，造成患者免疫力低下的恶性循环。现如今，通过提高机体免疫能力的免疫疗法，已然成为治疗肿瘤的一个新兴且重要的手段。近两年上市的单克隆抗体药物如单抗PD-1/PD-L1等，在黑色素瘤等适应症上已显示出欣喜的效果。

现代药理实验方法学已经证明中药尤其是补益类中药及其提取物能够有效增强机体的免疫能力。张珂等在临床上观察食管癌患者術后连续服用附子理中汤4个周期后，患者的免疫能力（与未服用附子理中汤的患者比较）明显得到提高，有效地提高了患者对化疗药物的耐受性及预后水平。Li等发现黄芪多糖能够明显延迟胃癌荷瘤裸小鼠移植瘤的增长速度，其作用机制在于黄芪多糖能够增加荷瘤裸小鼠脾脏淋巴细胞的活性，同时能够上调自然杀伤细胞（NK细胞）的百分比例以及免疫球蛋白IgM等的水平。李春江等发现重楼提取物重楼皂苷能够升高裸小鼠的胸腺和脾脏指数，同时上调IFN-y的水平，提高移植瘤模型小鼠自身的免疫应答进而有效抑制肿瘤的增殖。张锐等发现人参提取物能够有效地上调T淋巴细胞的转化率以及NK细胞的活性，进而协同增加荷瘤小鼠对化疗药物的敏感性。

5.展望

篇5：抗肿瘤药物市场分析

1肿瘤发病率概述

1.1世界肿瘤发病情况

据世界卫生组织1997报道，1996年全球58亿人口中因癌症死亡的有630万人，约占总死亡人数的12%，其中近60%为肺癌、胃癌、乳腺癌、结肠直肠癌、口腔癌、肝癌、宫颈癌及食管癌，是仅次于心血管疾病的第2大死因。从1996年以来全球每年新确诊的肿瘤患者均在1030万以上，到1999年底全球肿瘤患者总数已逾4000万人。世界卫生组织2001年报道，世界癌症发病率和死亡率比 1990年上升了22%，今后 20年还将上升大约50%。近年来乳腺癌和前列腺癌的发病率呈上升趋势，胃癌发病率略有下降，但癌症总体发病率呈上升趋势。西方发达国家(以美、英、德、法、意等为代表)，较易发的癌症类型依次为乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌和卵巢癌。

1.2我国癌症发病情况和癌症种类介绍

流行病学研究提示，我国不仅肿瘤死亡率呈明显上升趋势，而且兼有发展中国家和发达国家高发谱并存的特点。据国家卫生部信息中心的报道，近年来危害我国民众的主要癌症类型依次为胃癌(21.76%)、肝癌(17.83%)、肺癌(15.19%)、食管癌(15.02%)、结直肠癌(含肛门肿瘤，4.54%)、白血病(3.53%)、子宫颈癌(1.64%)、鼻咽癌(1.53%)和乳腺癌(1.49%)。据我国卫生部统计，20世纪90年代我国肿瘤发病率已上升为127

2抗肿瘤药物概述

2.1世界抗肿瘤药物概述

目前抗肿瘤药物占世界药品市场总销售额的4.2%左右，畅销品种除紫杉醇(目前销售额为10亿美元左右)外，还有吉西他滨(gemcitabine)、托泊替康(topotecan)、多西他赛(docetaxel)和泰索帝(taxotere)。后3种抗肿瘤药物的世界销售额合计超过4亿美元，3年后有望超过10亿美元。这三种药物对发病率较高的肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌和前列腺癌的治疗均有出色表现。

近年随着纳米分子医学和分子生物学技术的突飞猛进，肿瘤发生机制的阐述、抗肿瘤靶点的寻找、新型抗肿瘤药物的开发以及治疗手段的创新和综合运用都有了长足的进步。在2000～2005年期间，整个市场规模将增长近1倍，预计将上市134种治疗癌症的新药(包括创新产品以及药物的新配方或新适应证)。创新药物市场目前估计在15亿美元，年平均增长率为40.2%，到2005年总额将达到86亿美元。

2.2我国抗肿瘤药物开发概述

我国抗肿瘤药物的研究工作近年来发展很快，仅2001年国家自然科学基金抗肿瘤药物药理学的自由申请项目就达40项，已成为药理学中申请项目最多的分支学科。其研究内容主要涉及天然抗肿瘤活性物质的开发，寻找新的药物作用靶点，运用新技术、新方法深入探

讨抗肿瘤药物的分子作用机制等，内容大多针对难治性实体瘤，如肝癌、肺癌和鼻咽癌等。

目前我国生产的抗肿瘤药物几乎全是仿制药品，从1993年我国开始对药品授予专利及对符合条件的药品给予行政保护后，我国仿制国外新药的确受到了极大的限制。一些国外近年来开发上市的新品种(如长春瑞滨、替尼泊苷、表柔比星、雌莫司汀和亮丙瑞林等)因涉及到专利保护问题，只能依赖进口以满足临床急需。因此，目前我国抗肿瘤药物发展的基本思路是在加强新药创新工作的基础上，抢仿一些临床疗效肯定且应用面相对较广，并已失去专利保护的抗肿瘤新药。

我国抗肿瘤药物的研究生产始于20世纪50年代末，现在能生产抗肿瘤药物的企业已发展到近百家，其中主要原料药生产厂20 多家，制剂和中药生产厂60多家。WHO公布的49个常用抗肿瘤药物中，大多数国内都能生产，占总数的86%以上，常规抗肿瘤药物产销量基本可满足国内市场需求。目前我国年生产抗肿瘤药物约50吨左右，主要分布在上海、江苏、浙江和山东等地。中国抗肿瘤药物产量随着品种与用量的增多而上升，1993年原料药产量为33.44吨，1996年为40.512吨，1999年为44.288吨，2001年产量48.554吨，2002年为56.66吨，2003年完成50.73吨(为2002年同期的89.54%，缺报贵州省及云南省与河南省部分地区数据)。

3全国样本医院用药分析

根据中国药学会对全国典型城市样本医院用药统计，2002年抗肿瘤药物的购药金额为10.5亿元。当年全国综合医院肿瘤科总床位数为168.38万张，其中样本医院为12.9万张，占7.66%。若按每床用药金额测算，约为8144元/床/年，以此推测2002年全国医院用药市场中抗肿瘤药物总额为137亿元。

中国药学会对全国典型城市样本医院用药统计数据显示(表2)：1999～2003年5年间抗肿瘤和免疫调节剂药物使用金额与上年同比增长率分别为17.73%、22.55%、6.59%、14.64%和25.93%，基本呈V字形变化趋势。2003年抗肿瘤和免疫调节剂药物的购药金额204897.5万元，与2002年同期相比增长较大(统计城市从14个扩大为16个，新增加成都与重庆2个地区的样本医院)，但是占购入药品总金额百分比却从2002年的14.64%下降到12.95%。

各大类抗肿瘤药物在用药金额比例上比较分散，其中用于肺癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肝癌和食管癌的产品占2/3以上。

在对我国城市样本医院的调查中，用药金额前100名的品种中有13个品种是抗肿瘤药物和免疫刺激剂(在前50名中有6个)，占医院全部购入药品金额的5.81%。这充分说明抗肿瘤药物和免疫刺激剂已有了不小的市场份额.在抗肿瘤药物中，销售金额位于前10名的药品分别是紫杉醇、奥沙利铂、表柔比星、异长春花碱、吉西他滨、吡柔比星、多西他赛以及羟基喜树碱、卡培他滨和甘露聚糖肽。目前合资企业和进口产品所占份额分别为40%和20%左右。

4抗肿瘤药物的研制与开发热点

据报道，国外目前除已上市的单克隆抗体、肿瘤坏死因子、干扰素、白介素等生物工程产品(含抗癌疫苗)外，正在开发研制中的抗肿瘤药物有以下8大类：(1)抗代谢药如二氢叶酸还原酶抑制剂、多位点抗叶酸代谢药等；(2)作用于细胞骨架的抗肿瘤药物如紫杉醇(可抑制微管蛋白的合成)和作用于微丝合成的新型抗癌药(主要来自海洋生物体内，可利用生物工程技术来生产)；(3)法尼基转移酶抑制剂；(4)拓扑异构酶抑制剂如喜树碱及依托泊苷、柔红霉素等；(5)还原型谷胱甘肽调节剂；(6)肿瘤细胞表面受体阻断剂；(7)核苷转运抑制剂如来自绿茶的“茶多酚”；(8)基质金属蛋白酶抑制剂。在上述8大类抗肿瘤新药中很多为天然药物或来自天然原料的半合成产品。

目前美国对癌症的看法正在发生重大的转变，越来越多的医生和医学研究人员正在寻找可预防或延缓癌症发生的药物。据《华尔街日报》报道，过去30年来，美国医学界一直将抗癌的重点放在治疗方面，制药企业与联邦政府花费巨资研究开发治疗肿瘤的药物。虽然今后这方面的努力还将持续，但癌症药物的发展趋势将转为预防重于治疗。目前，正在进行的用于癌症预防的化合物和药品临床研究超过50个。

4.1正在研制中的天然(中草)抗肿瘤药物

在我国，中草药及其活性成分的抗肿瘤药物研究已是国家重点基础研究发展规划项目之一。

我国20世纪90年代上市的抗肿瘤药物中除米托蒽醌、羟基脲和顺铂等少数几种抗肿瘤药物为化学合成药外，已上市(或仍在研制阶段)的一系列抗肿瘤药物(含人体免疫调节剂)均为从天然草药中提取的成分。目前的抗癌中药大体有4个方面的作用：(1)抑杀肿瘤细胞；

(2)调整机体免疫等抗癌潜能，以改善患者生命质量，延长生命期；(3)提高放化疗效果的增敏作用；(4)降低放化疗毒副反应的减毒作用。

除康莱特(薏苡仁提取物)、榄香烯(莪术油提取物)、三尖杉酯碱等热销品种外，目前已上市和正在研制中的一系列中药抗肿瘤药物(或免疫调节剂)中，还有多糖类中药制剂如猪苓多糖、茯苓多糖、香菇多糖、人参多糖、银耳多糖、云芝多糖、地黄多糖、枸杞多糖、猕猴桃多糖、黄芪多糖、当归多糖、绞股蓝多糖、竹荪多糖、刺五加多糖和牛膝多糖等等。多糖类抗肿瘤药物大多为调节人体免疫功能以利于消灭体内肿瘤细胞(组织)的新型药物。它们不仅不良反应较小，而且具有扶正固本的功能，符合中医的用药原则。

其它正在开发(或研制)中的天然抗肿瘤药物有：表鬼臼毒素、蝎毒、姜黄、菝藜(皂甙)、川芎嗪、苦参碱、墓头回(可抗结直肠癌)、瑞香、败酱草与乌骨藤提取物等。

结合现代科学方法来解释中药治疗肿瘤的作用机制可以发现，中药治疗肿瘤的机制几乎可以涵盖所有目前西药开发的热点，如：拓扑异构酶抑制剂(喜树碱类化合物、红根草中提取到的有效成分等)、微管蛋白活性抑制剂(紫杉醇及其衍生物)、抗突变作用(人参、绞股蓝、黄芪、白术、仙茅、枸杞子、天冬等)、细胞毒作用(莪术挥发油制剂，冬凌草甲素、乙素、大黄、人参、茯苓等)、免疫增强作用(地黄多糖、茯苓多糖、牛膝多糖、丹参、莪术、臼术、灵芝多糖等)、抑制肿瘤细胞增殖并诱导其分化(淫羊藿甙、丹参酮、大蒜素、人参皂甙、苦参、熊胆、巴豆与葛根有效成分等)，诱导肿瘤细胞凋亡(榄香烯、柴胡苷、茶多酚类物质等)。

4.2生物工程重组抗肿瘤药物

据国外医药信息刊物最新报道，已上市的用于肿瘤治疗的生物工程重组产品(含抗肿瘤疫苗)包括单克隆抗体、肿瘤坏死因子、干扰素、白介素等。生物工程重组抗肿瘤药物由于作用机制清楚、疗效好、不良反应小等特点，已成为抗肿瘤药物的研发热点。

中国药学会对典型城市样本医院的调查表明，在免疫刺激剂类抗肿瘤药物中，基因工程药物占有很重要的地位。重组人粒细胞集落刺激因子的年销售额达到7000万元左右，排在该大类用药前10名。而干扰素的年销售额也在6000万元左右，也属医院用药的“重磅炸弹”级产品。而人白细胞干扰素在上市的第一年(2000年)销售额就超过500万，预示着这个产品有很好的市场潜力。

5抗肿瘤药物发展思考