抗肿瘤药物膀胱灌注治疗新进展

2022-09-11

膀胱癌是泌尿外科常见的恶性肿瘤之一, 在发达国家或地区发病率较高, 国外膀胱肿瘤的发病率在男性泌尿生殖系肿瘤中仅次于前列腺癌, 居第2位, 是我国泌尿外科最常见的肿瘤, 近年来有增长的趋势, 其好发年龄在50~60岁, 男女之比约为3:1, 肉眼血尿、膀胱刺激症是临床的主要症状。一般统计膀胱癌在诊断时55%~60%为表浅的分化较好的乳头状癌, 治疗后可以复发[1], 因此对此类浅表性膀胱癌患者行术后辅助性膀胱灌注治疗非常必要, 有效的局部治疗防止肿瘤的复发、转移便是临床治疗的重点。

膀胱癌治疗目前逐步趋于规范化, 其各种治疗方法已广泛应用于临床, 主要包括手术治疗、放射治疗及化学治疗, 特别是手术后各种膀胱内药物灌注辅助治疗方案的应用, 主要预防浅表性膀胱癌的复发及转移, 从而提高患者的生存期[2~4]。目前用于临床上的局部化疗药物有:噻替哌、阿霉素、丝裂霉素、卡介苗、干扰素、吡柔比星、羟喜树碱。本文就近年来各类药物的治疗优缺点做一综述。

1膀胱内灌注化疗药物

1.1噻替哌

噻替哌 (Thiotepa) 为一种细胞毒制剂, 该药是最早用于腔内化疗的药物, 具有明显抗瘤活性。王文忠等认为:噻替哌对临床分期为Ta-T1期肿瘤有肯定效果, 且经研究证明用于膀胱黏膜下注射不引起膀胱壁坏死, 不受尿液影响, 药物浓度较高, 既可杀伤术后存留于尿路上皮的肿瘤细胞, 又可对微癌灶或原位癌产生细胞毒性作用。但其副作用主要是骨髓抑制, 在每次灌注前须检查血常规, 此外还有消化道副作用。刘贤平等对39例患者术后行噻替哌膀胱癯注预防膀胱癌复发, 复发时间8~30个月, 复发率12.8%。王冰捷等通过对96例膀胱癌患者经尿道膀胱黏膜下注射噻替哌, 74例获得随访6~36个月, 0.5年内复发4例, 3年内复发17例 (22.9%) 。由于长期疗效不肯定及全身性副作用大, 现临床已很少应用。

1.2阿霉素

阿霉素 (ADM) 为主要作用S期的抗癌药, 分子量580, 不能为膀胱吸收, 副作用主要有化学性膀胱炎、过敏反应、胃肠反应等, 王祥卫等[5]研究发现, 阿霉素是通过诱导人膀眺癌细胞凋亡来发挥抗癌效应, 其作用有明显的剂量及时间效应, 并推测阿霉素造成的DNA不可逆的断裂可能是诱发细胞凋亡的重要契机。余志贤等利用聚维酮的免疫增强作用, 采用聚维酮联合阿霉素膀胱灌注, 预防浅表膀胱癌术后复发, 结果显示聚维酮联合阿霉素灌注复发率 (5.9%) 明显低于单用阿霉素 (34.8%) 。

目前, 阿霉素不同衍生物也广泛应用于临床, 如吡南阿霉素 (THP) 和表阿霉素 (EPI) 。涂新华对46例膀胱癌术后THP灌注患者随访, 术后肿瘤复发率为8.6%。唐正严等究采用MTT法测定EPI对T细胞生长的抑制作用, 发现EPI浓度与肿瘤生长抑制率呈正相关, EPI使T24细胞G期前出现凋亡峰, 但对细胞周期无明显影响, 认为EPI早期一次性应用膀胱内灌注对预防和降低肿瘤复发具有一定疗效。江明友等对38例浅表性膀胱癌行经尿道膀胱肿瘤电切术或膀胱部分切除术后, 早期应用表阿霉素一次性膀胱腔内灌注, 定期膀胱镜检查和随访。结果4例于术后3~8个月复发, 复发率11%, 无药物反应和并发症发生。

1.3丝裂霉素

丝裂霉素 (mitomycin C, MMC) 是1956年从链霉菌族中首先分离出来的抗生素类化疗剂, 可抑制DNA合成, 分子量329D, 膀胱黏膜吸引较少, 局部反应和全身反应极少。Sylvester RJ等学者研究发现, 膀胱肿瘤切除术后6~24h内进行丝裂霉素膀胱灌注化疗可以使肿瘤的复发率降低40%。罗建庭通过对36例膀胱癌患者丝裂霉素膀胱内灌注, 观察4~53个月, 平均28.5个月, 发现用MMC灌注毒副作用小, 术后灌注无肿瘤复发率为93.5%, 是一种理想的膀胱内灌注用药。

1.4卡介苗

卡介苗 (BCG) 是一种免疫制剂, 能加速诱导免疫应答反应, 增加机体的免疫功能, 增强巨噬细胞功能, 活化T淋巴细胞和B淋巴细胞, 提高体液免疫和细胞免疫功能, BCG抗肿瘤的另一重要作用是引起局部炎症反应, 使粘膜下大量的淋巴细胞浸润, 尤其是大量T细胞迅速增殖, 其分泌淋巴因子, 如IL-2、TNF大量进入病灶, 破坏肿瘤生长环境, 促使肿瘤细胞脱落、坏死。

随着BCG使用的经验日益增多, 副作用出现的严重度并不突出, 严重副作用<5%。但是, 发热, 尿频、尿急、尿痛、肉眼血尿, 急迫性尿失禁, 尿道狭窄, 睾丸副高炎, 甚至消化道反应, 严重影响患者的生活质量, 部分患者甚至出现恐惧感, 限制了其在临床上的应用。张友宏等采用卡介苗和丝裂霉素C交替膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发效果满意, 患者耐受性好、毒副作用轻, 临床应用安全可靠。

总的来说, BCG的优点是疗效确切, 缺点是膀胱刺激症状较重, 且临床观察表明, BCG的疗效与膀胱刺激症状成正比。如何更好的使用卡介苗来预防膀胱癌的复发, 还需要以后更多大量的研究。

1.5干扰素

干扰素是一组具有多种功能的活性蛋白质 (主要是糖蛋白) , 是一种由单核细胞和淋巴细胞产生的细胞因子。它们在同种细胞上具有广谱的抗病毒、影响细胞分化、生长、调节免疫功能等多种生物活性作用。杨新晶等通过建立大鼠膀胱肿瘤模型, 联合干扰素和卡介苗治疗大鼠膀胱肿瘤能明显抑制大鼠膀胱肿瘤的生长, 推测其机制可能是通过增加免疫细胞浸润和诱导肿瘤细胞凋亡增加而产生作用。

1.6吡柔比星

吡柔比星 (THP) 是目前临床上常用的膀胱灌注化疗药物之一, 属于葸环类抗肿瘤抗生素, 作用机制为进入肿瘤细胞内抑制核酸合成, 使肿瘤细胞G0期中止增生, 直至死亡。药理和临床研究提示THP在肿瘤组织内弥散速度快, 抗癌性强, 可有效、迅速杀伤肿瘤细胞, 消灭残存肿瘤 (包括原位癌) , 该作用可能是THP预防或延迟肿瘤复发的重要机制[。蒲军等将68例浅表性膀胱癌术后患者随机分为2个组, 一组患者膀胱灌注羟基喜树碱32例, 另一组膀胱灌注吡柔比星36例, 随访6~24个月, 观察2组复发情况及不良反应。结果THP组2年复发率为13.9%, 不良反应发生率为63.9%。肖振东等随访192例浅表性膀胱癌术后患者, 随访期60~120个月, 患者2、5年肿瘤复发率分别为19.7%和23.9%, 5年内复发患者肿瘤分级和分期进展率为19.6%, 80.2%膀胱癌患者灌注治疗后无明显副反应或出现轻度膀胱局部症状。

综上所述, 膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一, 任何保留膀胱的手术治疗后都存在较高的复发率。术后灌注治疗则有杀死残留肿瘤细胞、降低复发率、延长复发间隔及防止肿瘤进展等作用。目前已采用多种化疗药物行术后膀胱灌注, 但灌注后疗效和并发症各有优缺点。因此, 合理、有效的选择术后膀胱化疗药物灌注是预防肿瘤复发和提高治疗效果的关键。目前的化疗药物灌注趋势为多药物联合灌注, 寻求可靠有效而副作用少的灌注疗法将是以后临床研究的主要方向。

摘要：抗肿瘤药物膀胱灌注是预防浅表性膀胱癌术后复发的重要手段。膀胱灌注的理想抗肿瘤药最好是价廉, 全身吸收和局部毒性极少, 且能有效防止原发灶切除后肿瘤的复发和进展或根治不易完全除的病灶。但目前各种灌注治疗药物大都存在着长期疗效不肯定、副作用发生率高甚至有可能出现一些可预测的严重并发症等缺点。寻求更有效的抗肿瘤药物、更合适的灌注治疗方案以及最佳的给药方法成目前的研究热点。

关键词：膀胱肿瘤,抗肿瘤药