坦索罗辛对于远端输尿管结石治疗作用的临床随机对照研究

泌尿系统结石发病率近年呈现升高趋势。结石病在泌尿外科临床工作中占有重要的地位, 需要给予适当的处理。针对大部分早期结石患者可选择保守治疗。肾上腺素受体亚型 (α1Aα1D) 阻滞剂用于下段输尿管结石的治疗, 对于缓解疼痛及排石具有令人满意的临床疗效。我们统计了从2008年10月至2009年4月2年来门诊采取保守治疗的结石患者情况, 评估а1受体阻滞剂类药物——坦索罗辛作为远端输尿管结石的排石药物的临床疗效, 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

在本院泌尿外科门诊及急诊科, 从2008年10月至2009年4月所有年龄>18岁, 经B超检查 (和、或) 影像学检查确诊患有输尿管远端结石, 且0.4cm≤结石直径≤1cm的结石病患者。有以下情况者予以排除:重度肾盂积水;急性肾功能衰竭;发热;多发性结石;疼痛表现>1周;泌尿系统手术或腔镜手术史;双侧结石;肝功能衰竭;胃溃疡病史;曾使用过а受体拮抗剂、β受体拮抗剂、钙例子拮抗剂或硝酸盐类药物者;妊娠及哺乳期患者;患者本人希望立即行相应手术取石者。

1.2 治疗方法

所有符合条件的患者按照随机数字法分组。输尿管镜下碎石术作为可供选择的中途治疗方法。每个入选的患者按照至门诊治疗的时间先后排序对照随机数字表随机进入组1或者组2, 分别进行家庭用药治疗。组1给予净石灵 (1.5mg Tid, 最多治疗28d) 及消炎痛 (25mg Bid一般4~5d, 最多不超过10d) 治疗;组2给予坦索罗辛 (0.4mg qd, 最多治疗28d) 及消炎痛 (25mgBid, 一般4~5d, 最多不超过10d) 治疗。每位患者被告知每天最少饮水2L, 并给予常规剂量的口服止痛药物, 嘱必要时服用 (曲马多100mg, 必要时) , 且保持正常适度的活动。所有患者每周行泌尿系B超及血肌酐检查1次;第10天及第28天分别行腹平片检查1次。每组治疗观察期均为28d。结石直径均由其最长轴来确定。因以下原因导致入院治疗者均视为治疗失败:泌尿系感染导致的发热;剧烈肾绞痛无法耐受;治疗期间每天血肌酐升高达2mg/dL;以及于试验结束的28d内结石未排出者。将满足标准的患者, 按照编号记录于研究随访表中。随访内容包括结石排出天数及时间;是否需要服用止痛药物;是否需要住院行输尿管镜手术治疗 (包括急诊及预约手术) ;是否因肾绞痛需要至急诊行对症注射止痛治疗;误工时间;药物副反应发生情况。随访结束或至治疗第28天, 要求每位患者填写生活质量评分。

2 结果

本次研究中, 门诊记录诊治的泌尿系统结石患者468例, 其中远端输尿管结石患者为283例。而在此283例患者中, 208例患者符合入选标准。75例未入选的患者包括:25例多发结石患者;5例肾绞痛伴发热 (T≥38℃) ;4例结石伴发重度患侧肾积水;23例肾绞痛时间>1周;12例曾行“体外震波碎石术”, 5例患者既往曾行“输尿管镜碎石术”;1例为妊娠伴肾绞痛发作。208例患者中, 最终有5例因各种原因 (电话号码错误且患者未主动返院或者患者未在当地而无法随访, 组1有2例患者, 组2有3例患者) 随访失败。最终共有203例患者完成随访, 组1 (100例) , 组2 (103例) 。在2组间, 年龄、性别、结石直径、结石位于左侧或右侧, 均无统计学差异 (表1) 。

组1的排石率为62% (100例患者中有62例患者结石排出) , 组2的排石率为79.6% (103例中有82例患者结石排出) , P=0.006, 具有显著性差异。排石率在男女及性别间比较, 则均无统计学差异。结石排出的平均时间分别是:组1中62例患者排石时间为10.8d (SD=3.96d) ;组2中82例患者排石时间为8.51d (SD=3.7d) , P=0.000。其中在第10天, 有91例患者结石排出:组1中为32 (32%) 例, 组2为59例 (57.3%) 。治疗期间, 2组中需口服止痛药患者数分别是:组1中35例患者 (35%) ;组2中22例患者 (21.4%) , P=0.031, 具有显著性差异。在治疗期间, 组1有13例患者 (13%) 、组2有7例患者 (6.9%) 因肾绞痛发作而需要至我院急诊科行对症止痛治疗 (肌注曲马多、静滴东莨菪碱等) , P=0.151。组1及组2的患者中, 组1中有6例患者, 组2中3例患者需急诊入院进一步治疗 (择期行输尿管镜取石术治疗) , P=0.285。2项均无统计学差异。结石残留患者均于观察期后择期办理住院行输尿管镜取石术或体外震波碎石术治疗。组1中38例、组2中21例患者4周后未能排出结石, 入院后行输尿管镜碎石术。其中50例患者顺利取出结石;9名患者因结石体积偏大、结石位置欠佳或输尿管口炎性水肿无法进镜等原因, 未能成功取石, 留置DJ管后行ESWL术均获得成功治疗。2组中, 误工时间组1为 (2.3±1.2) ;组2为 (2.4±1.2) , P=0.769。无统计学差异。2组副反应比较, 组1未发现明显的与药物有关的副反应发生, 组2中有6例发生与药物有关的副反应, P=0.029。其中, 2例患者 (1.9%) 发生明显体位性低血压 (眩晕、短暂低血压, 收缩压<100mmHg, 伴有心悸) , 予以停药观察后好转, P=0.498;另外4例患者仅发生轻微的药物副反应 (轻度眩晕, 伴恶心、虚弱) , 这4例患者平卧休息后均自行好转, 均无需返院行进一步治疗, 并最终完成28d的治疗观察期。治疗期间, 生活质量评分比较, 组1为 (3.37±1.07) , 组2为 (3.08±1.04) , P=0.060, 未发现统计学差异。但组2生活质量评分的平均值明显低于组1。

采用Cox回归统计方法分析结石直径与排石时间是否具有关联性, 结果P=0.825。说明结石直径与排出时间之间并不具有相关性。采用非条件logistic回归分析2组各因素与排石率是否具有相关性。结果发现, 性别、年龄及结石直径与是否排石也不具有相关性 (P值分别为0.549、0.596、0.317) 。治疗期间没有患者发生急性梗阻性肾功能不全或明显的伴发脓尿的泌尿系统感染;没有患者需要给予阿片受体类止痛药以缓解疼痛。

3 讨论

肾结石经输尿管排至膀胱受到3个因素的影响:平滑肌的扩张、粘膜下层水肿及肾绞痛。结石的大小及形状对于能否排石起决定性作用, 同时结石的位置、数量、输尿管、逼尿肌的收缩强度, 以及位于输尿管平滑肌的肾上腺素受体的刺激等因素均会对排石产生影响。在结石的排出过程中, 最困难的障碍位于输尿管的末端, 主要指输尿管膀胱壁内段部分。

α1受体不仅存在于下尿路平滑肌中, 也广泛存在于中枢神经系统、脊髓、血管中。基于α1受体分子及药理学的多样性, 可将其分为α1A亚型 (作用于近端输尿管、前列腺及膀胱出口处) 、α1B亚型 (作用于血管平滑肌) 及α1D亚型 (被认为对于松弛逼尿肌和缓解输尿管尤其是壁内段输尿管的痉挛最为有效) 。

α1受体阻滞剂在理论上可用于输尿管结石下段的治疗。一些研究证明α1受体阻滞剂可以降低输尿管平滑肌的蠕动和收缩, 国外多家研究机构开展了相关的临床对照实验研究。基于α1受体在远端输尿管结石排出方面的特殊作用, 很多专家尝试使用α1受体阻滞剂来达到促进远端输尿管结石排出的治疗目的[1~4]。

在我们本次的研究中, 净石灵已在我科临床中应用多年, 其在药理及临床方面均已证实确实具有肯定的排石作用;而坦索罗辛的使用, 则是由于其具有的对于α1受体的选择性阻断的药理作用。基于此, 在中华泌尿外科学会泌尿系结石学组公布的泌尿系结石诊疗指南中, 将坦索罗辛推荐为可供选择的临床排石药。我们的研究对象限于直径≤1 0 mm的远端输尿管结石 (壁内段和输尿管膀胱连接处) , 是基于α1受体在输尿管远端高密度的分布, 对于此类结石采用坦索罗辛药物治疗可以获得令人效满意的疗效[3~4]。将治疗观察期定为2周是因为相关的研究表明随着结石梗阻时间的延长 (>2周后) , 其并发症将随之增加达20%以上[5]。

本次研究的结果显示, 对于直径小于1cm的输尿管远端结石, 如果患者症状及主观意愿均暂不考虑手术时, 应首先予以适当的药物治疗以促进其排石。我们的研究显示, а1受体阻滞剂类药物坦索罗辛可以显著提高排石率, 减少排石时间, 且副反应的发生率较低, 对于输尿管远端结石的治疗是安全有效的。

摘要：目的 评估а1受体阻滞剂类药物——坦索罗辛作为远端输尿管结石的排石药物的临床疗效。方法 203例远端输尿管结石患者随机分为2个治疗组。组1 (对照组, 100例) 接受目前临床常用排石中药—净石灵治疗 (1.5mgTid/d) ;组2 (药物组, 103例) 接受坦索罗辛治疗 (0.4mg/d) 。研究持续时间至结石排出或28d内。统计分析方法 采用independent-SamplesTTest、四格表资料的χ2检验、Cox回归分析及非条件logistic回归分析。结果 2组排石率、排石时间及需要使用止痛药的例数具有显著性差异;需进入急诊室或者入院治疗、误工时间、发生严重药物副反应等情况无统计学差异。生活质量评分 (QOL) 2组间无显著性差异, 但坦索罗辛治疗组的平均评分低于净石灵治疗组。结论 使用坦索罗辛可提高输尿管远端结石排石率, 减少排石时间, 且副反应的发生率低。临床使用坦索罗辛进行输尿管远端结石治疗具有良好的疗效。

关键词：坦索罗辛,输尿管远端结石,药物排石

参考文献

[1] Cervenakov, I, Fillo, J.et al.P.:Speedy elimination of ureterolithiasis in lower part of ureters with the alpha1blockers-tamsulosin[J].Int J Urol Nephrol, 2002, 34:25.

[2] Ukhal, M., Malomuzh, O.and Strashny.V.:Administration of doxazosine for speedy elimination of stones from lower part of ureter[J].Pre-sented at XIV Congress of the EAU, Stockholm, Sweden, 1999.

[3] M orita, T, Wada, I, Suzuki, T.et al.S.:Characterization of alpha-adrenoreceptor subtypes involved in regulation of ureteral fluid transport[J].Tohoku J Exp Med, 152:111, 1987.

[4] Malin, J.M, J, Deane, R.F.and Boyarsky.S.:Characterisation of adren-ergic receptors in human ureter[J].Br J Urol, 42:171, 1970.

[5] Hubner, W.A, Irby, P.and Stoller, M.L.:Natural history and current concepts for the treatment of small ureteral calculi[J].Eur Urol, 24:172, 1993.