注射用克林霉素磷酸酯

注射用克林霉素磷酸酯（精选八篇）

注射用克林霉素磷酸酯 篇1

关键词：处方工艺,制备,稳定性

克林霉素磷酸酯为化学半合成的克林霉素衍生物, 它在体外无抗菌活性, 进入机体后迅速水解为克林霉素而显示其药理活性。克林霉素磷酸酯特点是它的脂溶性及渗透性比克林霉素好, 可肌肉注射和静脉滴注给药。与林可霉素相比本品的抗菌作用强4～8倍, 吸收好、骨浓度高且对厌氧菌感染具有良好的疗效[1]。目前市面上的克林霉素制剂品种繁多, 包括注射剂、片剂、胶囊、颗粒剂、滴眼液等, 应用广泛。其中最主要的应用方式为注射剂, 但是已有的克林霉素磷酸酯注射液耐热性差, 长期放置过程中不稳定。生产过程中因设备或生产管理等原因容易出现有关物质偏大, 无菌检查和热原检查不符合规定等情况。

冻干粉针为非终端灭菌品种, 是通过生产过程中的严格无菌控制, 对直接接触药品的内包材无菌处理, 对药液进行无菌过滤, 最终产品能保证无菌和热源的合格[2], 产品生产过程中常温配制, 不必经历高温过程。当把克林霉素磷酸酯开发成冻干粉针, 完全可以避免因主药热稳定性不好造成的高温灭菌后有关物质以及所导致的毒副作用增大, 目前生产厂家较少, 具有很强的开发价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

高效液相分析仪 (日本岛津) , 冻干机 (上海医用分析仪器厂) , 液体灌装机 (山东蓬莱制药机械有限公司) , 原料 (苏州天马) , 注射液克林霉素磷酸酯 (自制) 。

1.2 方法

1.2.1 注射用克林霉素磷酸酯的制备

配料罐内先加入适量注射用水, 加入300 g克林霉素磷酸酯, 加入氢氧化钠溶液适量助溶, 定容至2000 ml后, 加入焦亚硫酸钠2 g, 搅拌溶解后以0.5%的活性炭吸附15 min后脱碳, 然后经0.45和0.22 μm微孔滤膜无菌过滤。经检测合格后每支装量2 ml灌装并置冻干机中冻干。

1.2.2 注射用粉针含量及有关物质的测定

1.2.2.1 色谱条件

色谱柱:C18柱;流动相:以磷酸二氢钾溶液 (取磷酸二氢钾10.54 g溶于775 ml水, 用磷酸调节pH值至2.5) -乙腈 (775:225) ;检测波长:210 nm;进样量:20 μl。

1.2.2.2 含量测定方法

取本品 (粉针) 适量, 用流动相稀释成1 ml中含克林霉素0.3 mg的溶液, 作为供试品溶液。另取克林霉素磷酸酯对照品, 同法稀释。按外标法计算含量。

1.2.2.3 有关物质测定方法

取本品 (粉针) 适量, 用流动相稀释成1 ml中含克林霉素2 mg的溶液, 作为供试品溶液。精密量取其适量, 加流动相制成1 ml中含克林霉素80 μg的溶液, 作为对照溶液。供试品溶液中杂质峰总和不得大于对照溶液主成份的6%。

1.2.3 处方筛选及工艺优化

(1) 装量确定:原料0.3g通过助溶的方法分别溶解于1.5、2.0、2.5 ml, 发现1.5 ml不能完全溶解, 2.5 ml做冻干装量有点偏大, 优选2.0 ml;②赋形剂确定:取3 g原料溶解于20 ml水中, 分别加入1%、3%、5%的甘露醇做赋形剂, 同机冻干, 观察成品的性状和澄清度, 综合决定不加赋形剂为最佳;③增溶方法确定:分别用加入聚山梨酯-80、加入氢氧化钠溶液、加热至60℃～70℃搅拌三种方法, 从安全性和成本方面考虑, 采用加入氢氧化钠溶液的方法;④抗氧剂对产品稳定性的影响由于原料对空气中的氧气敏感, 故分别加入0.1%的亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠作为抗氧剂。通过对比观察成品的有关物质, 最终选用0.1%的焦亚硫酸钠;⑤活性炭用量的确定:分别加入0%, 0.5%, 1% (w/v) 的活性炭, 同样吸附15 min后脱碳。检测脱碳后药液可见异物, 细菌内毒素, 含量。选择对主料吸附较少, 但是又能保证药液可见异物和细菌内毒素合格的比例。最终采用0.5%的活性炭。

1.2.4 稳定性实验

1.2.4.1 影响因素实验 取按“2.1”项下方法配制的粉针分别于光照 (4500lx) 、高温 (60℃) 、高湿 (25℃RH92.5%) 条件下放置10 d, 观察其性状、pH、含量及有关物质的变化, 结果见表1。

可见, 高温10 d样品颜色逐渐加深, 有关物质明显增加, 含量相应下降, 其他各项考察指标几无变化。表明本品对高湿及光照相对稳定, 对高温稳定性差。

1.2.4.2 室温长期实验将上市包装的注射用克林霉素磷酸酯置于室温条件 (25℃RH60%) 下[3], 分别于0、3、6、9、12、18个月取样检测有关项目, 并与0时数据比较。

由数据可见, 室温留样考察12个月, 样品的外观色泽、酸度几乎无变化。含量有所下降, 有关物质呈缓慢上升趋势。

2 结果

通过处方筛选、影响因素及稳定性考察确定了注射用克林霉素磷酸酯的处方和制备工艺, 处理合理, 工艺可行, 质量稳定。样品经室温留样1.5年, 质量均符合国家现行的质量标准。本品有效期暂定为18个月。本品对光敏感, 需遮光存放。

3 讨论

克林霉素属林可霉素类抗生素, 目前市面上的克林霉素制剂品种繁多, 常用于治疗金黄色葡萄球菌感染及肺炎链球菌引起的肺部感染, 对厌氧菌、脑膜炎双球菌、淋病双球菌、流感嗜血杆菌等引起的感染, 抗菌活性比林可霉素大10多倍。临床上它尤其适于骨髓炎、口腔感染、呼吸系统疾病、蜂窝组织炎、妇科感染、糖尿病合并感染、多发性脓肿、化脓性创伤和座疮等疾病。但随着临床应用的日益广泛, 近年来该类药物的不良反应报道日益增多, 如胃肠道反应、口苦等, 严重者还会出现伪膜性肠炎、过敏反应等, 临床应用时应予关注[4]。山东鲁抗辰欣药业有限公司与山大药学院合作, 通过处方筛选、影响因素及稳定性考察确定了注射用克林霉素磷酸酯 (冻干粉针) 的处方, 确保了产品的稳定性。上述制备工艺已于09年6月获得国家发明专利保护, (专利号200910016134.1, 发明名称:注射用克林霉素磷酸酯及其制备方法) 。该工艺适合工业化大规模生产, 有望为社会创造更大的效益。

参考文献

[1]卢毅, 张慧琳, 等.克林霉素磷酸酯注射剂治疗急性感染性疾病的研究.中国抗生素杂志, 1996, 6 (21) :471-473.

[2]人民卫生出版社编.药剂学.人民卫生出版社, 2004, 5.

[3]国家药典委员会编.中国药典2005版 (二部) .化学工业出版社, 2005.

注射用克林霉素磷酸酯 篇2

【中图分类号】R593 【文献标识码】A 【文章编号】1008-6455（2012）02-0436-01

患者男性，59岁，因患“慢性支气管炎20余年，急性发作3d”于2011年10月5日就诊。给予注射用克林霉素磷酸酯0.6g溶于0.9%氯化钠注射液500ml内缓慢静脉滴注，1次/d。患者否认有药物及其他过敏史。连续静脉滴注5d，患者无任何不适症状，感觉咳嗽、咳痰等慢性支气管炎症状有所好转。第6d在静脉滴注注射用克林霉素磷酸酯约30min，患者突然感觉胸闷、畏寒等并伴有全身皮肤瘙痒等不适症状。查体：体温37.3℃、呼吸21次/min、脉搏109次/min、血压95/55mmHg，双眼睑浮肿，全身皮肤可见稍隆起皮肤鲜红色散在的蚕豆样大小的斑丘疹，尤以胸背部居多，略高出皮肤，无破溃及分泌物流出，未触及肿大的淋巴结，双肺底部可闻及散在的干、湿性罗音，余未见异常。初步诊断：1、慢性支气管炎；2、注射用克林霉素磷酸酯引起的過敏性休克；3、药物性荨麻疹。立即停止静脉滴注注射用克林霉素磷酸酯，给予吸氧，静脉推注盐酸肾上腺素注射液1mg、地塞米松磷酸钠注射液20mg，静脉滴注维生素C注射液3g等对症治疗，约20min后患者自述胸闷、畏寒等上述不适症状消失。测呼吸17次/min、脉搏78次/min、血压140/85mmHg。继续给于口服依巴斯汀片及静脉地塞滴注米松磷酸钠注射液和维生素C注射液等对症治疗，改为其他抗生素治疗，身上斑丘疹于5d后消退。

讨论

注射用克林霉素磷酸酯 篇3

1仪器与试药

1.1 仪器

岛津LC-10ATVP高效液相色谱仪;色谱柱:C8柱 (250 mm×4.6 mm, 5 μm) 。

1.2 试药

克林霉素磷酸酯注射液为本公司自制样品。

2试验与结果

2.1 色谱条件

色谱柱:C8柱 (250 mm×4.6 mm, 5 μm) ;流动相:磷酸二氢钾溶液 (取磷酸二氢钾10.54 g, 加水750 ml使溶解, 用85%磷酸溶液调节pH值2.5) -乙腈 (750 ∶ 250) ;检测波长:210 nm;柱温:30℃;流速:1.0 ml/min;进样量:10 μl。理论板数按克林霉素磷酸酯峰计算, 应不低于1500。

2.2 测定法

取本品, 加流动相制成每1 ml中含3 mg的溶液, 作为供试品溶液;取本品适量, 加流动相制成每1 ml中含0.03 mg的溶液, 作为对照溶液。取对照品溶液10 μl注入液相色谱仪, 调节仪器灵敏度, 使主成分峰的峰高约为满量程的10%～25%, 再取供试品溶液和对照品溶液各10 μl注入液相色谱仪, 记录色谱图至主峰保留时间的2倍, 供试品溶液如显杂质峰, 与对照品溶液主峰面积比较, 单一杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的4.0倍 (4.0%) [2], 各杂质峰面积的总和不得大于对照溶液主峰面积的8.0倍 (8.0%) 。忽略不计小于对照品溶液主峰面积10.0%的色谱峰。

2.3 系统适用性试验

在此液相色谱条件下, 理论塔板数按克林霉素磷酸酯计算为8597, 与相邻色谱峰的分离度分别为4.43和6.44。试验结果表明:本法可用于克林霉素磷酸酯有关物质的测定。

2.4 选择性试验

取处方量辅料适量, 照供试品溶液配制方法配制溶液, 作为阴性空白;再取处方量的苯甲醇, 同法配制, 作为苯甲醇对照液;另取除苯甲醇之外空白辅料同法配制, 分别吸取流动相和上述溶液各10 μl注入液相色谱仪, 记录色谱图。试验结果表明:流动相仅在2.2 min左右有色谱峰;苯甲醇在10.0 min左右产生色谱峰;除苯甲醇之外空白辅料在2.4 min左右有色谱峰, 其他未出现新的色谱峰;克林霉素磷酸酯对照品的保留时间为8.0 min左右, 表明辅料空白不干扰本品中克林霉素磷酸酯有关物质的检查。

2.5 专属性试验

2.5.1 酸破坏试验

取本品1 ml, 加1 mol/L盐酸1 ml, 室温放置12 h, 用1 mol/L氢氧化钠中和, 加流动相稀释至50 ml, 摇匀, 作为酸破坏样品溶液。吸取上述溶液各10 μl, 注入液相色谱仪, 记录色谱图至主成分保留时间的2倍。同时作空白对照。

2.5.2 碱破坏试验

称取本品1 ml, 加1 mol/L氢氧化钠1 ml, 室温放置12 h, 用1 mol/L盐酸中和, 加流动相稀释至50 ml, 摇匀, 作为碱破坏样品溶液。吸取上述溶液各10 μl, 注入液相色谱仪, 记录色谱图至主成分保留时间的2倍。同时作空白对照。

2.5.3 氧化破坏试验

称取本品1 ml, 加1%过氧化氢1 ml, 放置1 h, 加流动相稀释至50 ml, 摇匀, 作为氧化破坏样品溶液。吸取上述溶液各10 μl, 注入液相色谱仪, 记录色谱图至主成分保留时间的2倍。同时作空白对照。

2.5.4 高温破坏试验

称取本品适量, 在105℃放置6 h, 加流动相稀释50倍, 摇匀, 作为高温破坏样品溶液。吸取上述溶液各10 μl, 分别注入液相色谱仪, 记录色谱图至主成分保留时间的2倍。

2.5.5 破坏试验结论

试验结果表明各破坏条件下试验结果表明, 本品在强酸条件下较稳定, 对强碱、氧化、高温不稳定, 与克林霉素磷酸酯主峰相邻的杂质峰不干扰克林霉素磷酸酯有关物质的测定。

2.6 最小检测限

对该液相色谱条件下克林霉素磷酸酯的响应值作研究, 以信噪比约为3作为判断依据, 经计算克林霉素磷酸酯的最小检测量为0.099 ng。

2.7 有关物质的测定

三批供试品有关物质检查结果分别为: 4.68%、4.66%、4.76%符合规定。

3讨论

本文参考相关文献资料对克林霉素磷酸酯注射液有关物质进行了研究。采用高效液相色谱法, 通过系统适用性、专属性、最小检测限等研究证明本方法切实可行。

摘要：建立高效液相色谱法 (HPLC) 测定克林霉素磷酸酯注射液有关物质的方法。采用HPLC对克林霉素磷酸酯注射液有关物质的测定进行方法学研究。

关键词：克林霉素磷酸酯注射液,杂质检查,高效液相色谱法

参考文献

[1]曹筝, 王莹.严杰.克林霉素磷酸酯体外抗菌作用.口腔器械杂志, 1997, 6 (3) :110-111, 140.

注射用克林霉素磷酸酯 篇4

1 材料与方法

1.1 试验材料

南阳普康药业有限公司生产的注射用的Hydrochloric acid with colin, 批号为2009011621、2009011721、2009011821;中国药品生物制品鉴定所生产批号为150601～201069规格为120EU的细菌内毒素工作标准品 (CSE) ;鲎试剂1 (TAL1) 湛江博康海洋生物有限公司生产的批号为1004172, 标示灵敏度为0.25EU/mL, 规格0.5mL;鲎试剂2 (TAL2) 由湛江安度斯生物有限公司生产的规格一样批号为1005282;细菌内毒素检查用水由中国药品生物制品检定所提供的规格为10mL, 批号为W2010—1。

1.2 方法

1.2.1 供试品Bacterial endotoxin限值 (L) 的确定

本品在临床用药按照“1h内药量的输入不能>1.2g”计算, 根据公式L=K/M, 其中M为每kg重量每小时的最大剂量, 人均体质量按照60kg计算, 由此可以得出L=0.25EU/mg;鲎试剂灵敏度复核试验根据2010版《中国药典》 (二部) 附录XIE对本试验中所采用的两个不同厂家生产的鲎试剂进行标示灵敏度的复核;并计算供试品的有效浓度。

1.2.2 干扰试验预试验和试验

用BET用水溶解精密称量的供试品, 并进行倍比稀释, 制成7个浓度的系列溶液, 作为供试品的阴性对照, 同时制备含Bacteria endotoxin标准品溶液的阳性对照系列溶液, 用鲎试剂进行干扰预试验。按照检查的要求, 使用两个不同厂家的鲎试剂对浓度为12.5、6.25、3.125的供试品进行干扰试验。取BET用水和供试品稀释液把同一支细菌内毒素工作标准品制作成2.0、1.0、0.5、0.25λ的溶液, 每个浓度作4管, 用BET和供试品稀释液作阴性对照。

1.2.3 细菌内毒素的检查

根据2010版《中国药典》 (二部) 附录XIE, 参照干扰试验结果和拟定的内毒素限值, 对3个批号、浓度为0.5mg/mL的盐酸克林霉素进行检查。

2 结果

2.1 干扰试验结果

根据计算可以拟定内毒素的限值L=0.5EU/mg, 鲎试剂灵敏度在0.5～2.0λ, 符合规定, 供试品最大浓度=2mg/mL, 最小浓度=0.015mg/mL, 干扰预试验显示在盐酸克林霉素浓度≤6.0mg/mL时鲎试剂和细菌内毒素无干扰反应。干扰试验结果显示在2.0λ呈阳性, 0.25λ呈阴性, 对照组呈阴性, Hydrochloric acid with colin浓度≤6.0mg/mL时鲎试剂和细菌内毒素无干扰反应。结果见表1。

2.2 细菌内毒素检查结果

阴性对照管和供试品管结果都为阴性, 阳性对照管和供试品阳性对照管结果均呈阳性, 经过检查, 3个批号的供试品均符合规定, 结果见表2。

3 讨论

3.1 影响内毒素检查准确性的因素[6]

3.1.1 在检查操作中, 要严格的遵循无菌操作的规定, 防止微生物污染试剂。

实验室要保持洁净, 所用的器皿必须要洗涤干净, 避免外源性内毒素影响试验的结果。在试验中, 一定要严格的按照规定, 保持合适的p H值, 避免破坏微量的内毒素。

3.1.2 Bacterial endotoxin的迭加。

试验中使用的一些材料和细菌内毒素检查用水都可能会存在微量的内毒素, 一般都不会超过鲎试剂的灵敏度, 不能被检查出来, 但是, 它可以增加供试品中内毒素的含量, 让其刚好超过灵敏度限值之上, 引起阳性反应。在实际检查过程中“假阳性实验”是不能完全避免的, 但是可以采取一定的措施来防止其影响, 如采用比供试品内毒素限值更小的鲎试剂来检查或者其他材料等。

3.1.3 结果判定。

细菌内毒素检查必须保证阴性对照溶液均为阴性, 供试品阳性, 对照溶液和阳性对照溶液结果均为阳性, 试验才为有效。供试品溶液管均为阴性, 判供试品符合规定, 反之则判供试品不符合规定。若有一管为阴性, 另一管为阳性, 需进行复试。复试时供试品溶液需做4支平行管, 若均为阴性, 判供试品符合规定, 否则判供试品不符合规定。

3.2 是否能妥当的确定一个新品种的内毒素限值, 直接关系和决定了

药物本身所允许的内毒素含量标准质量的评价, 标准要求太高, 目前的技术水平没有达到要求, 生产出来的产品通不过检查, 就会导致资源的不必要浪费, 标准要求太低, 又不能保证药品的质量, 导致很多临床用药的安全问题, 危及到人身的安全[3]。试验结果表明注射用盐酸克林霉素采用细菌内毒素检查法代替Pyrogen test是有效且可行的, 供试品在稀释浓度≤6.0mg/mL, 灵敏度为0.25EU/mg时内毒素与鲎试剂无干扰反应, 可以进行内毒素检查, 是有效可行的控制办法。

参考文献

[1]刘雪莉, 张敏, 李晓利, 等.注射用盐酸克林霉素细菌内毒素检查方法[J].中国药业, 2011, 20 (21) :32-33.

[2]沈春燕, 冯婧, 陈益, 等.注射用盐酸克林霉素的细菌内毒素检查[J].海峡药学, 2009, 22 (4) :77-78.

[3]严晓明, 江兰英, 王莉蓓, 等.盐酸克林霉素氯化钠注射液中细菌内毒素定量检查 (动态浊度法) 方法的研究[J].中国药事, 2005, 19 (10) :610-612.

[4]雷福年.盐酸克林霉素氯化钠注射液细菌内毒素检查法的建立及方法学研究[J].海峡药学, 2008, 20 (7) :65-67.

[5]张义伟.细菌内毒素检查的几点体会[J].中国实用医药, 2010, 5 (3) :86-87.

[6]范能全, 彭兰.细菌内毒素的检查及干扰因素的排除[J].中国药师, 2007, 10 (9) :915-916.

[7]Li Zhang, Huiping Hu, Zhi Liao, et al.Hydrochloric acid leachingbehavior of different treated Panxi ilmenite concentrations[J].Hydrometallurgy, 2011, 107 (1/2) :40-47.

注射用克林霉素磷酸酯 篇5

1.1 测定方法 依据《国家食品药品监督管理局标准YBH00062004》测定

1.1.1 测定方法与步骤

1.1.1.1 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以磷酸二氢铵溶液 (取磷酸二氢铵2.88 g, 加水溶解并稀释至1000 ml, 用80%磷酸溶液调节pH值至3.0) -甲醇 (210:300) 为流动相, 检测波长为214nm。

1.1.1.2 供试品溶液的制备 精密称取本品适量 (约相当于克林霉素100 mg) , 置100 ml量瓶中, 加流动相适量, 充分振摇使溶解, 并稀释至刻度, 摇匀, 滤过, 即得。

1.1.1.3 对照品溶液的制备 精密称取克林霉素对照品适量 (约相当于克林霉素25 mg) , 置25 ml量瓶中, 加流动相适量, 充分振摇使溶解, 并稀释至刻度, 摇匀, 即得。

1.1.1.4 测定法 分别精密量取对照品溶液与供试品溶液各20μl, 注入液相色谱仪, 记录色谱图。

1.1.1.5 本品含克林霉素 (C18H33CIN2O5S) 应为标示量的90.0%～110.0%。

2数学模型

2.1 不确定度来源分析

2.1.1 供试品、对照品的称量带来的合成相对标准不确定度分别为urel (m供) 、urel (m对) 。

2.1.2 供试品、对照品的稀释带来的合成相对标准不确定度分别为urel (f供) 、urel (f对) 。

2.1.3 仪器检测带来的合成相对标准不确定度urel (仪器) ; (4) 由测量结果平均值引入的相对标准不确定度urel$(\overline{{\rm P}})$。

2.2 数学模型

urel$(\text{Ρ})=\sqrt{[\text{u}{}_{\text{r}\text{e}\text{l}}(\text{A}{}_{\text{供}})]{}^2+[\text{u}{}_{\text{r}\text{e}\text{l}}(\text{A}{}_{\text{对}})]{}^2+[\text{u}{}_{\text{r}\text{e}\text{l}}(\text{Μ}{}_{\text{供}})]{}^2+[\text{u}{}_{\text{r}\text{e}\text{l}}(\text{Μ}{}_{\text{对}})]{}^2+[\text{u}{}_{\text{r}\text{e}\text{l}}(\text{f}{}_{\text{供}})]{}^2+[\text{u}{}_{\text{r}\text{e}\text{l}}(\text{f}{}_{\text{对}})]{}^2+[\text{u}{}_{\text{r}\text{e}\text{l}}´(\overline{{\rm P}})]{}^2+[\text{u}{}_{\text{r}\text{e}\text{l}}´(\text{ω}{}_{\text{平}})]{}^2}$

3不确定度分量的评估3.1 不确定度分量的计算

3.1.1 供试品的称量引入的合成相对标准不确定度urel (m供) 。

3.1.1.1 天平校准 天平检定证书上的示值法定允差为±0.3 mg, 按均匀分布:

u1 (m供) $=\frac{\text{a}}{\text{c}}=\frac{0.3}{\sqrt{3}}==0.173\text{m}\text{g}$

3.1.1.2 天平的重复性 u2 (m供) =0.5×0.01=0.05 mg

由于天平称量了2次, 所以上述分量合成的不确定度为:

u (m供) $=\sqrt{2\times 0.173{}^2+2\times 0.05{}^2}=0.255\text{m}\text{g}$

则供试品称量的合成相对标准不确定度为:

urel (m供) $=\frac{\text{u}(\text{m}{}_{\text{供}})}{\text{m}{}_{\text{供}}}=\frac{0.255}{100}=0.00255$

3.1.2 对照品的称量引入的合成相对标准不确定度urel (m对)

3.1.2.1 天平校准 天平检定证书上的示值法定允差为±0.1 mg, 按均匀分布:

u1 (m对) $=\frac{\text{a}}{\text{c}}=\frac{0.1}{\sqrt{3}}==0.0577\text{m}\text{g}$

3.1.2.2 天平的重复性 u2 (m对) =0.5×0.01=0.005 mg

由于天平称量了2次, 所以上述分量合成的不确定度为:

u (m对) $=\sqrt{2\times [\text{u}{}_1(\text{m}{}_{\text{对}})]{}^2+2\times [\text{u}{}_2(\text{m}{}_{\text{对}})]{}^2}=0.0819\text{m}\text{g}$

则对照品称量的合成相对标准不确定度为:

urel (m对) $=\frac{\text{u}(\text{m}{}_{\text{对}})}{\text{m}{}_{\text{对}}}=\frac{0.0819}{0.02867\times 1000}=0.00290$

3.1.3 供试品稀释带来的合成相对标准不确定度分量urel (f供)

使用100 ml容量瓶。不确定度来源包括体积校准、充满液体至刻度的变动性、环境温度与校正温度不同和人员读数四个方面。

3.1.3.1 体积校准 《常用玻璃仪器》规定, 20℃时100 ml容量瓶 (A级) 的容量允差为±0.10 ml, 则容量瓶带来的不确定度:$\text{C}=\sqrt{3}$

计算公式:$\text{u}{}_1(\text{v}{}_{\text{供}100})=\frac{\text{a}}{\text{c}}=\frac{0.10\text{m}\text{l}}{\sqrt{3}}=0.0577\text{m}\text{l}$

3.1.3.2 满液体至刻度的变动性 根据《化学分析中不确定度的评估指南》中给出, 100 ml容量瓶的变动性标准偏差为0.02 ml, 即:u2 (v供100) =0.0092 ml

3.1.3.3 温度与校正温度不同引起的不确定度

实验温度:25℃ (水的膨胀系数为:2.1×10-4/℃ , p=0.95, c=1.96)

体积变化:△V =V×液体的膨胀系数×△T=100 ml×2.1×10-4/℃×5℃=0.1050 ml

则其不确定度为:

$\text{u}{}_3(\text{v}{}_{\text{供}100})=\frac{\text{体}\text{积}\text{变}\text{化}}{\text{C}}=0.0536\text{m}\text{l}$

3.1.3.4 人员读数 100 ml容量瓶, 使用体积允许有1%的读数偏差, 人员读数带来的不确定度:

$\text{u}{}_4(\text{v}{}_{\text{供}100})=\frac{1\%\times 100\text{m}\text{l}}{\sqrt{6}}=0.408\text{m}\text{l}$

3.1.3.5 100 ml容量瓶带来的合成不确定度

$\text{u}(\text{v}\text{供}100)=\sqrt{[\text{u}{}_1(\text{v}{}_{\text{供}100})]{}^2+\text{u}{}_2(\text{v}{}_{\text{供}100})]{}^2+\text{u}{}_3(\text{v}{}_{\text{供}100})]{}^2+\text{u}{}_4(\text{v}{}_{\text{供}100})]{}^2}=0.416\text{m}\text{l}$

3.1.3.6 供试品稀释因子带来的合成相对标准不确定度

urel (f供) $=\frac{0.416}{100}=0.00416$

3.1.4 对照品稀释引入的不确定度分量urel (f对)

使用了25 ml容量瓶。其不确定度同供试品相似,

3.1.4.1 体积校准

$\text{u}{}_1(\text{v}{}_{\text{对}25})=\frac{\text{a}}{\text{c}}=\frac{0.03\text{m}\text{l}}{\sqrt{3}}=0.0173\text{m}\text{l}$

3.1.4.2 充满液体至刻度的变动性u2 (v对25) =0.0092 ml

3.1.4.3 温度与校正温度不同引起的不确定度

$\text{u}{}_3(\text{v}{}_{\text{对}25})=\frac{\text{体}\text{积}\text{变}\text{化}}{\text{C}}=\frac{0.0262\text{m}\text{l}}{1.96}=0.0134\text{m}\text{l}$

3.1.4.4 人员读数

$\text{u}{}_4(\text{v}{}_{\text{对}25})=\frac{1\%\times 25\text{m}\text{l}}{\sqrt{6}}=0.102\text{m}\text{l}$

3.1.4.5 25 ml容量瓶带来的合成不确定度

$\text{u}(\text{v}{}_{\text{对}25})=\sqrt{[\text{u}{}_1(\text{v}{}_{\text{对}25})]{}^2+[\text{u}{}_2(\text{v}{}_{\text{对}25})]{}^2+[\text{u}{}_3(\text{v}{}_{\text{对}25})]{}^2+[\text{u}{}_4(\text{v}{}_{\text{对}25})]{}^2}=0.105\text{m}\text{l}$

3.1.4.6 对照品稀释因子带来的合成相对标准不确定度

urel (f对) $=\frac{0.105}{25}=0.00420$

3.1.5 仪器检测带来的相对标准不确定度urel (仪器) 由检定证书可知, urel (仪器) =0.0008

3.1.6 测定结果平均值引入的相对标准不确定度$\text{u}{}_{\text{r}\text{e}\text{l}}(\overline{{\rm P}})$

含量测定数值 (见表1) 。

3.1.7 平均装量带来的不确定度$\text{u}{}_{\text{r}\text{e}\text{l}}(\overline{\omega })$

$\text{u}{}_{\text{r}\text{e}\text{l}}(\overline{\omega })=\frac{\text{u}(\overline{\omega })}{\overline{\omega }}=\frac{0.255\text{m}\text{g}}{0.3264\times 1000\text{m}\text{g}}=0.000781$

4合成标准不确定度

$\text{u}{}_{\text{r}\text{e}\text{l}}(\text{Ρ})=\sqrt{[\text{u}{}_{\text{r}\text{e}\text{l}}(\text{A}{}_{\text{供}})]{}^2+[\text{u}{}_{\text{r}\text{e}\text{l}}(\text{A}{}_{\text{对}})]{}^2+[\text{u}{}_{\text{r}\text{e}\text{l}}(\text{Μ}{}_{\text{供}})]{}^2+[\text{u}{}_{\text{r}\text{e}\text{l}}(\text{Μ}{}_{\text{对}})]{}^2+[\text{u}{}_{\text{r}\text{e}\text{l}}(\text{f}{}_{\text{供}})]{}^2+[\text{u}{}_{\text{r}\text{e}\text{l}}(\text{f}{}_{\text{对}})]{}^2+[\text{u}{}_{\text{r}\text{e}\text{l}}´(\overline{{\rm P}})]{}^2+[\text{u}{}_{\text{r}\text{e}\text{l}}(\text{ω}{}_{\text{平}})]{}^2}=0.00740$

合成标准不确定度:$\text{U}(\text{Ρ})=\text{u}{}_{\text{r}\text{e}\text{l}}(\text{Ρ})\times \overline{{\rm P}}=0.00740\times 93.55\%=0.69\%$

5扩展不确定度

U=k U (P) (k=2) =1.38%

6报告结果

注射用克林霉素磷酸酯 篇6

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2010年8月—2012年8月呼吸系统感染疾病患者85例,均符合呼吸系统感染诊断标准[1]。随机数字表法分为两组,治疗组53例中,男32例,女21例;年龄19~63岁;上呼吸道感染22例,慢性支气管炎13例,急性支气管炎8例,其他10例;对照组32例中,男18例,女14例;年龄21~67岁;上呼吸道感染16例,急性支气管炎7例,慢性支气管炎6例,其他3例。

1.2 治疗方法

治疗组给予克林霉素磷酸酯静脉滴注,0.6~1.2g/d,分2~3次给药;感染较重者,1.2~2.7g/d,分2~3次给药。对照组给予盐酸左氧氟沙星注射静脉滴注,400mg/d,2次/d。重度感染者每天最大剂量可增加到600mg。

1.3 疗效分析

显效:患者咳嗽、哮鸣、胸闷等病症明显改善,病情恢复,不良反应发生率<5%;有效:患者咳嗽、哮鸣、胸闷等病症一定程度改善,病情有恢复迹象,不良反应发生率<10%;无效:患者病症无改善,病情无恢复。

1.4 统计学方法

采用SPSS 14.0统计学软件进行处理分析。等级资料采用秩和检验;计数资料采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

随访6~11个月,治疗组显效40例,有效12例,无效1例,出现皮疹1例,恶心1例,不良反应发生率为3.8%;对照组显效15例,有效10例,无效7例,出现皮疹2例,恶心1例,呕吐1例,不良反应发生率为12.5%。两组治疗效果比较,差异有统计学意义(P<0.05)。两组不良反应发生率比较,差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

呼吸系统指人体进行体内和外部气体交换的所有器官的统和[2]。呼吸系统的功能主要是与身体外部进行气体的互相流通,排出二氧化碳,吸收入新鲜的氧气,完成气体吐故纳新。呼吸系统主要组成部分有呼吸道和肺[3,4]。机体在进行新陈代谢过程中,经呼吸系统不断地从外界吸入氧,由循环系统将氧运送至全身的组织和细胞,同时将细胞和组织所产生的二氧化碳再通过循环系统运送到呼吸系统排出体外,因此,呼吸系统由气体通行的呼吸道和气体交换的肺所组成。呼吸系统感染是指细菌、病毒、真菌、寄生虫等病原体侵入人体呼吸系统所引起的炎症反应。呼吸系统感染给患者身体和心里造成严重损害,严重的还会威胁患者生命安全,必须及时进行治疗[5]。

本研究对克林霉素磷酸酯治疗呼吸系统感染效果加以研究,并以盐酸左氧氟沙星注射液为对照,治疗组患者治疗效果优于对照组,不良反应发生率为3.8%,低于对照组患者的12.5%,值得临床广泛推广使用。

摘要：目的 对克林霉素磷酸酯治疗呼吸系统感染的效果进行分析。方法 选取我院2010年8月—2012年8月呼吸系统感染疾病患者85例,分成治疗组(53例)与对照组(32例)。治疗组给予克林霉素磷酸酯治疗;对照组给予盐酸左氧氟沙星注射液治疗。观察两组疗效及不良反应发生率。结果 随访6～11个月,治疗组显效40例,有效12例,无效1例,出现皮疹1例,恶心1例,不良反应发生率为3.8%;对照组显效15例,有效10例,无效7例,出现皮疹2例,恶心1例,呕吐1例,不良反应发生率为12.5%。两组治疗效果比较,差异有统计学意义(P<0.05)。两组不良反应发生率比较,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 克林霉素磷酸酯治疗呼吸系统感染,患者病症恢复较好,有效率较高。

关键词：克林霉素磷酸酯,呼吸系统感染,治疗结果

参考文献

[1]高晓宁,唐锁勤.阿奇霉素与克林霉素交替治疗儿童支原体肺炎的疗效观察[J].中国药物应用与监测,2006,3(3):42-43.

[2]希云.克林霉素磷酸酯治疗64例呼吸系统感染临床疗效观察[J].海峡药学,2010,22(11):175-176.

[3]倪桂斌,陈冬蕾.克林霉素磷酸酯阴道凝胶荆对小鼠白念珠菌阴道炎治疗作用的实验研究[J].黑龙江医药,2011,24(1):59-60.

[4]李玉杰.细菌性阴道病的治疗及护理[J].中国现代药物应,2009,3(5):154.

注射用克林霉素磷酸酯 篇7

克林霉素磷酸酯为化学半合成的克林霉素衍生物, 它在体外无抗菌活性, 进入血液后, 在碱性磷酸酯酶作用下迅速水解成克林霉素而显示其药理活性, 具有吸收迅速、作用持久的特点, 临床上主要用于革兰阳性菌和厌氧菌引起的女性生殖道及盆腔感染和腹腔感染。国内外已有报道临床医生用克林霉素磷酸酯的片剂、胶囊剂、注射剂治疗细菌性阴道炎, 疗效确切。1999年8月由法玛西亚普强公司推出的克林霉素磷酸酯栓剂获得FDA批准上市, 该制剂将细菌性阴道病的治疗疗程由传统的口服用药7天缩短为局部用药3天, 每日用药由口服三次减少到每晚用药一次, 安全有效, 目前已成为治疗细菌性阴道病的首选药物之一[4]。由于克林霉素磷酸酯属时间依赖性抗菌药物, 本研究将克林霉素磷酸酯制成阴道缓释片可以使药物稳定均匀缓慢的释放, 既保持了栓剂、乳膏、凝胶阴道给药刺激性小, 局部药物浓度高的特点, 又克服了乳膏、凝胶使用不便污染衣物、给药剂量不准的缺点, 大大提高患者的顺应性, 从而达到增加药物在阴道内的滞留时间、延缓药物释放、提高药物疗效、降低毒副作用、增加患者顺应性的目的。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

仪器:智能溶出仪 (ZRS-8G) , 天津市天大天发科技有限公司;电热恒温干燥箱 (GDX-DH-40×45) , 上海跃进医疗器械厂;紫外分光光度计 (安捷伦8453) , 安捷伦科技有限公司;分析天平 (XS105) , Mettler-Toledo仪器有限公司;高效液相色谱仪 (岛津LC-15C) , 紫外检测器 (SPD-15C) 及色谱工作站 (LCsolution Lite) , 岛津制作所;重型单冲压片机 (ZDY-8) , 上海远东制药机械总厂;p H计 (Delta 320) , MettlerToledo仪器有限公司等。

试剂:克林霉素磷酸酯对照品, 中国食品药品检定研究院;克林霉素磷酸酯原料药, 浙江天台药业有限公司;乳糖, 安徽山河药用辅料股份有限公司;硬脂酸镁, 安徽山河药用辅料股份有限公司;盐酸, 上海振企化学试剂有限公司;氢氧化钠, 天津星马克科技发展有限公司;HPMC, 上海卡乐康包衣技术有限公司;卡波姆, 南京威尔化工有限公司;无水乙醇 (分析纯) , 扬州沪宝化学试剂有限公司;磷酸二氢钾 (分析纯) , 扬州沪宝化学试剂有限公司;乙腈 (色谱纯) , 百灵威科技有限公司;甲醇 (色谱纯) , 百灵威科技有限公司等。

1.2 释放度测定方法的选择

本品拟开发为阴道用缓释片剂, 在阴道内滞留时间较长, 且在阴道内释药, 故选择释放介质时应尽可能与阴道内环境接近, 以模拟片剂在阴道内的释放过程。阴道的微环境呈酸性 (p H 4.0~4.5) , 感染阴道炎症后, 阴道的p H值上升为5.5左右。参考国内外文献[5,6,7,8,9,10,11,12], 为真实模拟阴道内坏境, 本研究采用《中国药典》附录X C溶出度测定法第三法, 选择p H 5.0PBS为释放介质, 体积为100 m L, 转速为50 rpm。

1.3 缓释片制备工艺

先将克林霉素磷酸酯、HPMC K4M、卡波姆934、乳糖分别过80目筛后备用, 再将克林霉素磷酸酯、HPMC K4M、卡波姆934、乳糖混合均匀, 用乙醇作为润湿剂制软材, 20目筛网制粒, 40℃干燥约2 h, 再经18目筛网整粒, 加入硬脂酸镁与干燥颗粒混匀, 压片, 片重约750 mg, 硬度控制10~12 N。

1.4 正交试验设计

根据前期对于处方和工艺的单因素考察的结果, 初步确定骨架材料HPMC K4M和卡波姆934, 以及压片工艺中的压力是对释药行为影响显著的变量。因此, 在优化试验中选择上述三个因素作为优化变量。其它因素固定 (或利用其它因素进行微调) 后, 采用三因素三水平的正交设计来优化处方。

2 实验结果与讨论

2.1 释放度测定方法

取本品12片, 照溶出度/释放度测定法 (《中国药典》2010年版二部附录X C和附录X D) [13], 采用小杯法测定其释放度, 以经脱气处理的p H 5.0磷酸盐缓冲液100 m L为释放介质, 转速为50 r/min, 温度为 (37.5±0.5) ℃, 依法操作, 分别于1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24 h取样5 m L, 用0.45μm的微孔滤膜过滤, 并及时补充相同体积相同温度的缓冲液, 取续滤液作为供试品溶液。另取克林霉素磷酸酯对照品适量, 精密称定, 用p H 5.0的磷酸盐缓冲液溶解并稀释成每1 m L含克林霉素0.1 mg的溶液, 作为对照品溶液, 精密取供试品溶液和对照品溶液各20μL注入液相色谱仪, 记录峰面积, 测定不同时间点克林霉素磷酸酯的释放度。

2.2 释放度测定HPLC法方法学研究结果

克林霉素磷酸酯在200~400 nm紫外-可见光波长范围内呈末端吸收, 本次研究选择测定波长为210 nm。在p H 5.0磷酸盐缓冲液中, 克林霉素磷酸酯在0.04~1.20 mg/m L范围内峰面积与浓度呈良好的线性关系, 回归方程为:A=3.0×106C+3.2.5161×104, R2=0.9998;日间精密度为1.72%, 日内精密度为1.84%;高、中、低三个浓度的回收率分别为99.4% (RSD=0.82%) , 99.63% (RSD=1.25%) , 99.1% (RSD=0.71%) ;全面的释放度分析方法学验证表明本研究所采用释放度测定方法准确度高[13]。

2.3 正交实验设计结果

在前期单因素试验的基础上, 将对药物释放无影响或影响很小的因素剔除, 结果显示骨架材料HPMC和卡波姆934的用量、压片压力是对释药行为影响显著的变量。因此, 在优化试验中选择以上三个因素作为优化变量。其它因素固定后, 采用三因素三水平的正交设计来优化处方。其中三个因素为A:HPMC K4M的用量;B:卡波姆934的用量;C:压片压力, 因素水平见表1。根据L9 (34) 正交表确定处方组成, 按照制备工艺制备缓释片, 依照释放度测定方法测定缓释片在于1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24 h的释放度。正交实验设计表见表2, 不同处方释放结果图1。

参照《中国药典》2010版二部附录XIX D缓释、控释和迟释制剂指导原则的规定, 采用累积释放度综合评分法, 对各处方2、8、16、24 h四个时间点的释放度进行评分, 将评分结果进行加权相加后得出总分, 最后采用直观分析法对正交试验结果进行分析。其中五个评价指标为:2 h释放20%;8 h释放40%;16 h释放70%, 24 h释放90%。将各指标的权重系数定为l, 得到计算公式:L=︱P2-20%︱+︱P8-40%︱+︱P16-70%︱+︱P24-90%︱, L值越小, 因素的水平数越佳[14,15]。具体计算结果见表3。

由表3可以看出, 以上3个因素因素对指标L的影响顺序为A>B>C。各因素的最佳水平分别为:A:2>3>1;B:3>2>1;C:3>2>1。

综上, 通过正交试验设计, 在本研究所选择的因素和水平下, 优化处方为:A2B3C3。

2.4 处方工艺验证

依据正交试验设计优化结果, 按照优化处方A2B3C3进行三批1 000片剂量单位的克林霉素磷酸酯阴道缓释片处方工艺验证, 按优化处方制备的片剂外观光滑圆整, 硬度均一, 片重差异符合要求。为了验证其与预期的差异, 依照2.1中释放度测定方法, 分别进行三批克林霉素磷酸酯阴道缓释片的体外释放度研究, 释放度测定结果及释放曲线见表4和图3。

由表4和图3可以看出, 三批自制克林霉素磷酸酯阴道缓释片的体外释放曲线相同, 表明优化处方三批样品内在质量稳定, 工艺的重现性好, 2、8、16、24 h释放度符合《中国药典》要求, 达到预先设计目标。

2.5 释药机理分析

本次研究选用缓释制剂体外释放行为常用模型, 如零级释放、一级释放、Higuchi方程等, 对克林霉素磷酸酯阴道缓释片的体外药物释放曲线进行评价。将自制缓释片累积释放度在85%以下的数据点按以上3种模型进行拟合, 用相关系数r判断其拟合程度, 结果见表5。

由表5可见, 自研缓释片体外释放结果与Higuchi模型拟合效果最好, 提示药物释放主要以扩散机制为主。但其中是否有溶蚀机制, 还需进一步探讨。

本次研究同时采用Ritger-Peppas方程对于自研缓释片释放机制进行探讨[16]。Ritger-Peppas方程为:Mt/M∞=ktn, 式中Mt/M∞为药物在某一时间的累积释放百分率;t为释放时间, k为常数, 该常数随不同药物或不同处方以及不同释放条件而变化, 是表示释放速率大小的重要参数;n为释放参数, 为Ritger-Peppas方程中表示释放机制的特征参数, 与制剂骨架的形状有关。该方程可以用于判定释药数据时扩散机制还是溶蚀机制, 或是两者兼有。克林霉素磷酸酯阴道缓释片为圆柱形片剂, 对于圆柱形制剂, 当n<0.45时, 服从Fick扩散;当n>0.89时, 为骨架溶蚀机制。当0.45<n<0.89时, 为非Fick扩散机制, 药物释放机制为混合型, 即药物释放为药物的扩散和骨架溶蚀双重机制;将Ritger-Peppas方程两边取指数:ln Mt/M∞=nlnt+lnk, 释放度数据以此方程进行拟合, 结果为:log (Mt/M∞) =0.6109logt+2.5327, r=0.9938, 由回归方程的斜率n=0.6109, 可表明药物的释放机制为非Fick扩散。

3 结论

本次研究处方优化在前期单因素考察基础上, 选择对药物释放行为影响较大而且不能仅从单因素考察便确定其水平的三种因素HPMC K4M, 卡波姆934, 压片压力作为优化变量, 进行处方优化, 采用累积释放度综合评分法进行评价, 筛选出的优化处方所制得片剂各项制剂相关特性均符合质量标准, 在拟定释放介质中的释放度达到研究的预期设计目的。

注射用克林霉素磷酸酯 篇8

关键词：润燥止痒胶囊,克林霉素凝胶,寻常型痤疮

痤疮是临床治疗中的常见疾病,主要是因毛囊皮脂腺引起疾病发生。寻常型痤疮常见于青少年,主要因青少年的内分泌因素引起皮脂分泌过度,毛囊上皮脱屑异常,导致痤疮丙酸杆菌增多发生炎症反应。中医理论中认为痤疮的发生原因为风湿热邪侵袭,可采用清热除湿凉血治疗方法。本文通过研究润燥止痒胶囊联合克林霉素磷酸酯凝胶治疗寻常型痤疮的效果, 以期为临床治疗提供借鉴。

1 资 料 和 方 法

1.1 一般资料

选择2014年4月~ 2015年1月在我院接受寻常型痤疮治疗的120例患者,将其随机分为对照组、治疗组两组,每组患者60例。对照组患者中男性患者33例,女性患者27例,年龄21岁~ 36岁,平均年龄 (26.7±3.3)岁;病程1个月 -11年,平均病程5.4±1.1年;治疗组患者中男性患者31例,女性患者29例, 年龄20岁~ 34岁,平均年龄(25.9±3.6)岁;病程151天 -9年,平均病程(4.2±0.7)年 . 两组患者均未患有糖尿病、肝肾功能障碍等疾病,患者治疗前1个月内未服用痤疮药物,患者的皮损表现主要为粉刺、 毛囊性炎性丘疹、脓疱,Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ 级入选[1]。 按中医辨证分型,本组患者主要为肺经风热或湿热蕴结型。肺经风热型临床表现为:丘疹色红或有痒痛, 舌红,苔薄白,脉浮数;湿热蕴结型临床表现为:皮疹红肿疼痛或有脓包,口臭、便秘、尿黄,舌红、苔黄腻、脉滑数[2]。

1.2 治疗方法

治疗组予以润燥止痒胶囊4粒口服,3次 / 日,同时克林霉素磷酸酯凝胶外涂患处,2次 / 日;对照组仅予克林霉素磷酸酯凝胶外涂患处,2次 / 日。两组均被告知忌食烟酒、高脂高糖、辛辣刺激食物。治疗期间每隔1周复诊1次。

1.3 效果评定

将两组患者的治疗效果分为基本痊愈、显效、有效以及无效四个等级[3]。患者的皮损以及相关临床症状完全消失,皮疹消退面积> 90% 为基本痊愈;患者的皮损色泽基本恢复正常,丘疹、结节以及粉刺等症状基本消失,皮疹消退面积> 60% 为显效;患者的皮损色泽、粉刺、丘疹等症状基本消失,皮疹消退面积 > 30% 为有效;患者的皮损色泽、粉刺、丘疹等临床症状无明显变化,皮疹消退面积< 30%,治疗期间仍有新皮疹为无效。所有病人在完成4周1个疗程的治疗后便秘改变情况:1基愈:没有便秘;2显效:基本没有或很少有便秘症状;3仍有便秘症状,但较治疗前有所改善;4无效:便秘症状和治疗前相比改变不大或没有改变。有效率按基愈加显效计算。

2 结 果

2.1皮损情况

治疗组皮 损有效率81.67% 显著高于 对照组有 效率51.67%, 差异有统 计学意义(χ2=12.1928, P =0.007),见表1。

2.2 便秘情况

治疗组便秘有效率80.00% 显著高于对照组有效率13.33%,差异有统计学意义(χ2=65.6784,P < 0.001), 见表2。

2.3 不良反应

治疗组2例,对照组1例,治疗组2例在治疗1周内出现轻度腹泻,对照组1周内出现皮肤瘙痒、潮红, 对症处理后症状消失。

3 讨 论