细胞自噬的研究进展

1 细胞自噬概述

1.1 细胞自噬的分类

细胞自噬是一种溶酶体依赖性的蛋白质降解途径,主要作用是降解受损的细胞器或其他内含物,利用降解产物重建细胞结构或提供ATP,从而维持细胞内环境稳定。细胞自噬可分为3种类型:(1)巨自噬(macroautophagy):胞质内物质通过形成自噬泡的方式,与溶酶体融合,来实现内含物的降解。(2)微自噬(microautophagy):溶酶体直接内吞需被清除的物质并将其降解。(3)分子伴侣介导的自噬(chaperonemediated autophagy,CMA):胞质中可溶性蛋白与分子伴侣结合,并由其运送到溶酶体。我们通常所说的自噬是指巨自噬。

1.2 细胞自噬的过程

自噬的过程分为4个阶段:(1)起始,胞质中首先形成双层分隔膜,随后向两边延伸成自噬泡(开口的)。(2)延伸:自噬泡将需降解的胞质物质收入泡中,然后封口,称为自噬体。(3)成熟:自噬体与内涵体融合,形成自噬内涵体,或与溶酶体结合形成自噬溶酶体。(4)降解:自噬溶酶体内有许多酶,实现底物的降解。严格的说,还有第五步,循环利用与重建,降解底物释放的ATP和小分子物质被细胞重新利用或构成新的细胞结构。

2 细胞自噬的机制

2.1 m TOR信号通路

m TOR是磷脂酰肌醇-3-激酶类家族成员,在哺乳动物中有两种形式:m TOR复合体1(对雷帕霉素敏感)和m TOR复合体2(对雷帕霉素不敏感),m TOR信号通路对自噬的调节大多都是负性的,即是抑制细胞自噬的。研究表明,抑制m TOR的活性,可以促进自噬的水平。m TOR复合体1是多条信号通路的汇聚点,包括上游和下游信号通路,分子机制十分复杂,有待进一步研究。

2.2 Beclin-1信号通路

Beclin-1是对自噬的一种重要正性调节因子。主要靠Beclin-1蛋白的BH3结构域与BCL-2蛋白(调控细胞凋亡的重要蛋白)的相互作用来调节自噬。在恶劣环境下,Beclin-1与BCL-2的相互作用减弱,提高自噬水平;在良好环境下,两者相互作用加强,抑制细胞自噬,并使其保持在基本自噬水平。

2.3 P53信号通路

P53是调控细胞凋亡和自噬的重要蛋白。研究表明,P53在细胞中的定位不同,对自噬的调节作用也不同,P53在胞质中定位时,抑制自噬水平,主要通过三种方式来定位,激活m TOR,抑制AMPK的作用和P53的直接作用。P53在细胞核中定位时,促进细胞自噬。

3 细胞自噬与疾病

3.1 细胞自噬与肿瘤

研究表明,在人类多种肿瘤中均检测到自噬活性的改变,说明自噬与肿瘤的发生有一定的关系。随着研究的发展,有学者发现,自噬在肿瘤的形成中扮演着双重的角色。在肿瘤形成早期,自噬抑制肿瘤的发生;而在肿瘤形成的中晚期,自噬可以抑制肿瘤细胞的凋亡,促进其增殖。其分子机制有待进一步研究。

3.2 细胞自噬与病毒感染

自噬是细胞中的重要保护机制,不仅参与天然免疫的发生,还参与特异性免疫的发生。细胞被病毒侵染后,通过两种方式诱导自噬的上调:受体与配体互作,以及胞内压力的产生(主要表现在内质网应激和ROS水平上调)通过这两种方式,细胞自噬水平增强,降解病毒成分,抑制病毒增殖,从而起到保护自身细胞免受病毒侵害的作用。

3.3 细胞自噬与其他疾病

研究发现,细胞自噬还与神经退行性疾病,心脑血管病有关。当细胞自噬在恶劣环境中出现上调或者下降时,可引起神经系统功能障碍,从而引发神经退行性疾病。当然,细胞自噬还可能与自身免疫病等许多疾病有一定的关系。随着研究的不断深入与发展,这些具体机制将被一一解开。

结束语

细胞自噬是真核生物中的一种十分重要的生理过程,在恶劣条件下(如饥饿等),细胞自噬会通过多种机制发生上调或下降,用来维持细胞内的稳态。自从酵母中发现了自噬相关基因后,自噬就成为生理学上的研究的热点。研究表明,细胞自噬与多种疾病的发生有着一定的关系,但具体分子机制尚不明确,这将是未来几年的研究方向。相信在不久的将来,这些机制将不再是谜。

摘要：细胞自噬是一种在进化上高度保守的,广泛存在于真核细胞中的生命现象。实际上,细胞自噬是细胞的一种自我保护机制,用于清除受损的细胞内含物或细胞器,对维持细胞内稳态起着重要作用。本文综述了细胞自噬的过程与分类,并对自噬的分子机制与疾病的关系进行了概述。

关键词：自噬,分子机制,肿瘤,病毒感染