间苯三酚的合成新方法

2022-09-11

间苯三酚的合成方法主要有以下几种: (1) 以2, 4, 6-三硝基甲苯 (TNT) 为原料, 经胺化、水解制备。该法具有原料便宜、生产工艺成熟等优点, 但后处理较难, 污染环境, 且原料为炸药, 存在安全隐患。 (2) 1, 3, 5-三烷氧基苯水解法, 该法主要问题是酸分解, 收率较低且废酸的处理较困难。 (3) 异丙苯法, 以均三异丙苯为原料, 经两次氧化, 一次分解即得间苯三酚。该法工艺路线长, 安全技术要求高。 (4) 二氯苯酚法, 先消去氯化氢 (氢氧化钾与二氯苯酚摩尔比9:1) , 再用水加成, 酸化即得。该法一步反应操作简约, 较少副产物, 且选用惰性溶剂, 但也存在反应时间过长的不足。

综合上所述方法的优缺点, 我们对二氯苯酚合成法进行了改进, 以4-氯间苯二酚为原料, 常压条件下, 选用惰性溶剂加热, 以氢氧化钾 (与4-氯间苯二酚摩尔比5:1) 消除氯化氢, 用水加成制得间苯三酚。与其他方法比较, 该法缩短了反应时间, 减少了氢氧化钾的用量, 避免产物因氧化和碳化而变成棕黑色而降低收率和品质。并对产物进行了熔点、元素分析和四大光谱的表征, 证明本试验合成的物质是目的产物——间苯三酚。

一、实验

1. 仪器与试剂

Agilent1100高效液相色谱仪;X-4数字显示显微熔点测定仪, 北京泰克仪器有限公司;德国Elementar Analysensytem Gmb H的Vario EL元素分析仪;AVATAR360-FTIR型红外光谱仪;UV-2102PC型紫外可见光分光光度仪, 上海尤尼科公司;Mercury400型核磁共振仪;Finnigan-TRACE型质谱仪。

4-氯间苯二酚, 工业级, 上海神强实业有限公司;四甲苯, 工业级, 江苏溧阳银河化工集团;甲醇, 色谱纯, 邯郸市林峰精细化工有限公司;超纯水;间苯三酚对照品 (批号:073k25131) , SIG-MA公司。

2. 合成路线

3. 方法

将28.0g (0.5mol) 氢氧化钾、100m L四甲苯加入装有搅拌器和共沸分水器的500m L三口烧瓶中, 充氮, 启动搅拌。加热升温微回流时, 滴加用45m L四甲苯溶解分散的4-氯间苯二酚14.9g (0.1mol) 配成的溶液, 再加热至180~190℃, 共沸回流分水3~3.5m L, 反应时间为4h。然后冷却至140℃, 向反应液中滴加60m L水, 冷至40℃, 分取四甲苯 (下批套用) , 用30%硫酸酸化p H为3.5~4.0, 有大量硫酸钾生成。再用100m L×3乙酸乙酯提取, 减压浓缩, 真空干燥, 得类白色固体间苯三酚粗品。

取粗品在水中加热至刚好完全溶解, 加0.1%活性炭加热煮沸30min, 趁热过滤, 滤液冷却析晶。40℃减压干燥, 得间苯三酚精制品7.5g, 收率为50.3%, 纯度为91.1%。按上述方法再精制两次, 经HPLC分析, 产品纯度达99.9%以上, 用X-4数字显示显微熔点测定仪测出产品熔点为217.8~218.6oC, 与文献报道的间苯三酚熔点218oC一致。

二、结果与讨论

1. 惰性溶剂的选择

由于4-氯间苯二酚在强碱性条件下水解反应要求的温度较高, 消除氯化氢的同时生成水, 通过对生成水的量判断反应程度和终点, 故所选惰性溶剂必须是高沸点、与水不相容且能与水共沸分离的稳定介质。

2. 氢氧化钾与4-氯间苯二酚摩尔比的影响

4-氯间苯二酚的水解反应与氢氧化钾的量有很大关系, 考察了氢氧化钾与4-氯间苯二酚不同摩尔比对产物收率和色泽的影响, 摩尔比越大, 收率越高, 但是摩尔比过大, 会严重影响产品的色泽, 颜色加深甚至变黑, 同时注意整个实验中保证充氮, 避免与空气接触被氧化。经实验发现, 最合适的摩尔比为氢氧化钾:4-氯间苯二酚5:1。

3. 反应温度和反应时间的影响

反应温度越高, 达到同样反应程度所需的时间就越短, 本合成反应选择高沸点的溶剂, 可使温度达到190℃, 在此条件下反应, 可以大大缩短反应时间为4h。如果反应温度过低, 达到同样的分水量指示反应终点, 则需要的时间可以是24h~48h。

三、产品分析

1. 高效液相色谱 (HPLC) 纯度分析

色谱仪:Agilent1100series HPLC仪, Agilent化学工作站;色谱柱:HBC18柱250mm×4.6mmlichrospher (粒径5μ) ;以甲醇-1%冰醋酸 (70:30) 为流动相, 检测波长为267nm。结果:间苯三酚精制一次HPLC纯度为99.1% (主峰t R5.75min, 杂质峰t R6.48min) , 再精制两次后HPLC纯度为99.9% (主峰t R5.71min) , 对照品HPLC纯度为99.9% (主峰t R5.73min)

2. 元素分析

供表征用样品经40℃减压干燥后, 用Vario EL元素分析仪进行元素分析, 理论值 (实测值, %) :C44.44 (44.39) , H6.18 (6.15) , O49.38 (49.46) 。理论值与实测值非常吻合, 说明本实验合成的物质就是目的产物。

3. 红外光谱 (IR)

以KBr压片法, 对产品进行红外光谱分析, 主要基团的红外特征吸收峰为:3202.4cm-1 (宽尖吸收峰HO—Ar) , 3476.6cm-1 (弱尖峰, 苯环骨架上C—H) , 1621.7cm-1、1532.8cm-1、1499.3cm-1、1418.5cm-1 (苯环骨架振动) , 729.6cm-1 (苯环三取代特征峰) , 与目标产物结构中的主要基团红外特征吸收基本一致。

4. 紫外-可见吸收光谱 (UV-VIS)

取间苯三酚精制品配制成每1m L中含10μg的水溶液, 在200~400nm进行紫外光谱分析, 267nm (强) 特征吸收峰对应目标产物苯环上大共轭体系的π-π振动, 232nm (弱) 对应酚羟基上的氧孤对电子和苯环π电子云的p-π共轭。

5. 核磁共振氢谱

以氘代丙酮为溶剂, 内标为TMS (氘代丙酮的残余质子化学位移为3.65ppm) , 进行核磁共振氢谱和重水交换谱分析, 氢谱中δ5.87ppm的单峰积分比为3个质子, 为苯环上的质子峰;δ8.50ppm峰在重水交换后基本上消失, 即酚羟基上的活泼氢, 与目标产物结构相符。

6. 质谱 (MS)

以EI源 (电子轰击源) , 电离电压70ev, 进行质谱扫描, 最大质荷比125的碎片离子峰的强度为最大100, 为间苯三酚 (脱结晶水后) 脱一个质子的假分子离子峰 (M-1) 。质荷比110为间苯三酚分子被电离脱掉一个羟基后表现的碎片峰, 与间苯三酚的结构相符合。

结论

(1) 采用4-氯间苯二酚为原料合成间苯三酚, 副产物少, 精制方法简单, 与其他合成方法比较, 更缩短了反应时间, 减少了氢氧化钾的用量, 避免产物因氧化和碳化而变成棕黑色而降低收率和品质, 因此, 该法是一种更安全、简约和高效率的生产方法。产品收率达50.2%, 纯度为91.1%, 再次精制可使纯度达到99.9%。

(2) 对产物进行纯度分析、熔点检测、元素分析、红外光谱、紫外光谱、核磁共振氢谱和质谱分析, 结果表明, 本试验合成的物质即为间苯三酚目的产物。

摘要：间苯三酚 (斯帕丰, Spasfon) 在欧洲已广泛应用于治疗平滑肌痉挛性疾病, 其有效成分能直接作用于胃肠道和泌尿生殖道平滑肌, 优于广泛的抗胆碱类解痉药。由于间苯三酚具有解痉镇痛快、效果显著、安全系数高和没有毒副作用的优点, 临床上有用于治疗痉挛性腹痛、原发性痛经、肾绞痛和用于产科自然分娩的报道。

关键词：4-氯间苯二酚,间苯三酚,合成,解痉药