苯佐卡因的合成新方法

引言

苯佐卡因(Benzocaine)是对氨基苯甲酸乙酯的俗名,可用作局部麻醉药。苯佐卡因为白色结晶性粉末,无臭,遇光色渐变黄,化学名为对氨基苯甲酸乙酯或4-氨基苯甲酸乙酯(分子式:C9H11NO2,分子质量:165)CAS号:94-09-7,熔点为88-91℃,在水中极微溶解,易溶于有机溶剂。如:乙醇、三氯甲烷或乙醚,在脂肪油中略溶。是一种非水溶性局部麻醉药,具有止痛、止痒的作用,具有许多优良品性,如:起效迅速、对粘膜无渗透性和毒性低,而且还不会影响神经系统与心血管系统,易溶于醇、醚、氯仿,能溶于杏仁油、橄榄油、稀酸,难溶于水。临床上用于创面麻醉、溃疡面麻醉、粘膜表面麻醉和痔疮麻醉。还可以应用于防晒类化妆品。

1.实验部分

(1)仪器与试剂

①仪器

YRT-3型熔点仪。(如图1)YRJT-3型熔点仪具有即时温度显示和初熔点、终熔点记录键,可记录两个熔点值。250mL三颈烧瓶、球形冷凝管、100mL圆底烧瓶、调压器、布氏漏斗、磁力搅拌子、加热套、水泵。

②试剂

对硝基苯甲酸、无水乙醇、浓硫酸、浓盐酸、无水氯化钙、活性炭、碳酸钠均为分析纯,锡粒为化学纯。所有试剂均为分析纯或化学纯。

(2)合成

①对硝基苯甲酸乙酯的合成

向干燥的250mL三颈烧瓶中依次加入对硝基苯甲酸5g (0.03mol),无水乙醇(45mL),磁力搅拌子,在冰浴环境下缓慢加入浓硫酸(3mL)边加边振摇,使其混合均匀,装上带氯化钙干燥管的球型冷凝管,80℃恒温搅拌回流1h。稍微冷却后,在冰浴环境下将反应液慢慢转移至盛有45mL10%氢氧化钠水溶液的烧杯中,待结晶析出完全后进行抽滤,用水洗涤滤饼至中性,得固体,干燥,得类白色粉末状固体对硝基苯甲酸乙酯5.48g,m.p.53-54.5℃。

②苯佐卡因的合成

向干燥的250mL三颈烧瓶中依次加入对硝基苯甲酸乙酯5.48g,锡粒6.6g,无水氯化钙11.1g,无水乙醇55mL,浓盐酸15.7mL,加入磁力搅拌子,装上带氯化钙干燥管的球形冷凝管,95℃恒温搅拌回流40min。稍微冷却后,将反应液慢慢转移至干燥的烧杯中,缓慢滴加10%碳酸钠溶液,将溶液pH调至7,此时氢氧化锡、氢氧化钙均完全沉淀。抽滤,滤饼用无水乙醇多次洗涤,将滤液转移至烧杯中,加热20min,稍微冷却后加100mL冰水,将烧杯置于冰浴环境下搅拌析晶。抽滤,固体用少量水洗涤,压干滤饼,得固体,干燥,得白色粉末状固体苯佐卡因4.03g。m.p.88-90℃,文献值为88-91℃。

2.结果与讨论

苯佐卡因在乙醇、氯仿或乙醚中易溶,在水中极微溶解,在脂肪油中略溶,在稀酸中溶解。苯佐卡因一般用对硝基甲苯为原料,通过氧化反应、酯化反应及还原反应来合成。如图2所示。

(1)酯化反应

酯化反应是一类重要的有机化学反应之一,在酯化反应中,常见的催化剂有浓硫酸、对甲基苯磺酸、氯化亚砜以及三氯化铁、四氯化锡、三氯化铝等路易斯酸。采用浓硫酸(对硝基苯甲酸:浓硫酸质量比1:0.15)催化,反应时间长达5.5h。在本实验中,我们将质量比加大至1:0.6,反应时间大幅缩短至1h,反应基本完全进行,且收率也由75%提高至94.2%。

(2)还原反应

在还原反应中,常见的方法有:以对硝基苯甲酸作为原料,在氨水的作用下,用硫酸亚铁将硝基还原成氨基以制得对氨基苯甲酸,该方法由于使用硫酸亚铁做还原剂,其中Fe2+与羰基易形成沉淀混于铁泥中,难以分离;另一种方法是采用铁粉与醋酸还原对硝基苯甲酸乙酯,此方法的过滤过程非常困难,耗时最长超过了2h,使得苯佐卡因与空气长时间接触从而被氧化使其颜色泛黄。在本实验中,我们采用锡为催化剂进行还原,且加入了无水氯化钙和过量的无水乙醇用以保护酯基。

3.结论

本文报道了一种合成苯佐卡因的新方法。该路线采用两步法,先用浓硫酸作为催化剂,以对硝基苯甲酸和无水乙醇为原料进行酯化反应,再以锡和浓盐酸催化硝基还原,并且添加无水氯化钙和过量无水乙醇以保护酯基,显著提高了收率。两步反应的总收率达81.55%。新工艺具有收率高、产品质量好等优点,具有工业化潜质。

摘要：目的:探索一条苯佐卡因合成的新路线。方法:先以对硝基苯甲酸和无水乙醇为原料,以浓硫酸为催化剂进行酯化反应,再以对硝基苯甲酸乙酯为原料,用锡和浓盐酸进行还原,还原反应中还加入了无水氯化钙和无水乙醇用以保护酯基,共两步合成苯佐卡因。结果:以此新路线合成苯佐卡因,酯化收率94.20%,还原收率86.64%,总收率82.56%,最终产物经熔点确证,熔点88.0-89.3℃,文献值88-91℃。

关键词：苯佐卡因,合成,药物,对硝基苯甲酸

参考文献

[1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].2015版.北京:中国医药科技出版社,2015:613-614.

[2] M.Robert Leanna,Gray Slake,Howard E.Morton.Process for the preparation of 5-hydroxymethylthiazoles[P].US:0057 12400A.

[3] 赵小宇,许森,文英.自主设计实验在药物化学理论教学中的应用——以苯佐卡因的合成为例[J].卫生职业教育,2019(07):213-215.

[4] 李文丽,赵杰,崔玉洁,尹大伟.苯佐卡因的合成工艺研究[J].化工技术与开发,2018(02):210-211.

[5] 张景亮,刘金海,刘秋伟,渠文涛,翟广玉.槲皮素-3-O-乙酸苯佐卡因的合成及抗肿瘤活性研究[J].中华中医药杂志,2018(08):215-216.

[6] 张宏岐,柳蔚,喻玲玲,王英,邓改改,舒广文.传统与半开放协同实验教学的设计与实施——以“苯佐卡因的合成”为例[J].化学教育,2017(08):115-116.

[7] 刘金,韦琨,蔡乐,曹秋娥,刘世熙.苯佐卡因的改进合成——推荐一个环保的多步合成实验[J].陕西科技大学学报(自然科学版),2016(08):115-116.

[8] 张莉,金小平,高浩其,房江华,李瑞丰.Pd/C-HCOONH4还原体系在苯佐卡因及类似物合成中的应用[J].宁波大学学报(理工版),2015(08):205-206.

[9] 欧守珍,陈年根,任兆平,符史干,顾晔.充分发挥有机合成题的综合考查作用——从合成路线选择的开放性说起[J].中学化学教学参考(教研会议刊),2017(11):113-156.

[10] 陈超,吴校彬,刘太泽,肖鉴谋,刘奉强,朱石龙,徐小龙.苯佐卡因缩芳醛席夫碱的合成及其抑菌活性[J].中国多媒体与教学研究(高教版),2017(10):313-316.

[11] 孙玉,沈良骏,欧守珍,陈年根,任兆平.苯佐卡因高分子载体药物及其纳米微球的合成[J].当代教育理论与实践研究(高教版),2018(10):201-203.