制剂研发项目管理

制剂研发项目管理（共6篇）

篇1：制剂研发项目管理

研发分析制剂新项目流程

1.找方法：

1）药典（USP,CP,EP,BP）

2）药学网站

3）API：如果本厂制剂与API同步研发，或API已经上市，而制剂中未加辅料，可用API分析方法，我们只需确认（注意：只有API分析方法验证报告执行了，确认报告才可执行，注意时间逻辑，而且要密切关注API验证中遇到的问题，验证中某些项目所得数据要和我们的确认数据吻合）。注册部也赞同，避免上报麻烦。

2.采购试剂与器具

方法初步确定，要找色谱柱，标准品，试剂

3.详细程序

1）方法摸索：并于QA部门领总分析方法号（如H2-SOP3-ARD-F001包括含量、微粒等杂项），起草分析方法（盖仅限研发使用章,此时为D01版）。分析部门要摸索的实验项目：含量、杂质、鉴别、水分/干燥失重、pH、不溶性微粒、残溶、颜色、澄清度、可见异物、无菌、内毒素、热原等。有些项目依产品而定。无菌、内毒素、热原这三项，文件由我们部门出，但实验由微生物等其他部门进行。

2）方法验证：方法摸索与处方筛选同步进行，处方确定后进行分析方法验证（含量、杂质、残溶、无菌等，依项目而定）：要先起草验证草案，要先领分析方法号（如H2-SOP3-ARD-F001-01含量分析方法，H2-VAL3-A001-01P含量验证草案）签字执行后方可进行验证试验，验证试验与草案不附，及时提偏差，偏差关闭后方可进行下一步实验。如需升级草案，批准后方可进行下一步验证。一般此时配方部门同时进行下列实验（对照制剂共同进行）：影响因素（国内），光氧敏感性，管材相容性，原液稳定性，小试稳定性等。（配方每次试验前写实验草案，由分析人员哦审核签字后方可进行下一步实验。）

3）方法转移：如含量、杂质等分析方法全验证完后，分别转移给制剂QC（一个月内或一周内可进行共同验证，时间久了必须进行方法转移，转移前要先起草转移草案，再进行转移实验，转移实验完成后，一般要一周内完成转移报告。）再升级总分析方法（如H2-SOP3-ARD-F001/01版 包括含量、水分、微粒等杂项）。起草放行和稳定性质量标准。

4）注册批/工艺验证批生产：正常情况下生产前，研发分析部门要做完以上工作。

5）冻融/配伍实验：注射液冻融实验和冻干粉配伍实验要用注册批/工艺验证批样品进行，且由配方项目负责人起草方案，批准后方可进行试验。目前分析的职责流程是这样的，有问题再及时沟通。

篇2：制剂研发项目管理

一、立项依据

1.本项目国内外科技创新发展概况和最新发展趋势

糖尿病是长期以来一直对人类健康造成巨大威胁的疾病，近年来其在全球范围内的发病率逐年增加。“解糖灵长寿丸剂”的处方配伍，是全国著名中医专家陈益石教授在祖传秘方的基础上，结合长期临床经验研究而成。该处方经长期临床验证表明疗效确切，对糖尿病具有明显而可靠的治疗作用。邓颖超同志曾将该处方药物作为治疗糖尿病的主要药物，服用后有显著的降糖效果。为此，邓颖超同志曾亲笔致函陈益石教授以表谢意。

经临床前研究显示，该制剂对链脲佐菌素(STZ)所致高血糖大鼠的血糖值有明显的降低作用，表明该制剂对STZ鼠有较好的降血糖作用,提示本方可以调节糖尿病的糖代谢紊乱，控制糖尿病高血糖。对大鼠血清总胆固醇、甘油三酯等项目的初步试验结果表明，解糖灵制剂均具有一定的降低作用，可以改善STZ大鼠的血脂水平，提示解糖灵制剂可以调节糖尿病的脂代谢紊乱，控制糖尿病高脂血症。对该制剂的初步毒理学实验结果表明，该制剂基本无毒，提示该制剂为低毒有效的降糖制剂。

经综合评价认为，该处方药物临床疗效确切，具有很好的新药开发前景。现计划将该处方进一步研制开发为中药六类新药（解糖灵制剂），以造福人类。

2、本项目研究的目的、意义

我国医药产业在国民经济中所占的比重在不断增加，2005年医药经济增长速度接近20%，远远高于我国GDP的增长速度。由于药品知识产权的保护，我国近年来生产的西药97.4%为仿制品。WTO中知识产权保护条款使我国制药业的发展今后只能走自主开发新药，或仿制国外专利期已过药品的道路。由于仿制专利期已过药品竞争激烈，利润微薄，而开发新药又得面对资金与科研等难题，很可能出现国内仿制药企业在普药市场竞争激烈而难以生存，而利润丰厚的新药市场被外资公司控制的格局。中药是我国唯一具有独立知识产权领域的优势产业，具有很深的文化底蕴，但现在我国在中药特别是现代中药的研究、生产技术与国际先进国家存在较大的差距。运用现代技术研制开发具有安全、有效的中药新药，对继承和发扬中医药文化，使中医中药这一国粹发扬光大，具有深远的现实意义。

在糖尿病的治疗上，目前尚缺乏理想的根治药物。要想在治疗上取得突破，只有根据中医的方剂组方理论，运用中医“整体调理”的治病理念，进行标本兼治，才能有效地达到目的。“解糖灵制剂”的处方配伍，是全国著名中医专家陈益石教授在祖传秘方的基础上，结合长期临床经验研究而成。，同时利用现代药物筛选技术和药理试验手段，研究出临床疗效确切的中药配方，采用现代的成分分离提纯技术，提取其有效部位群，研究开发成未曾在中国境内上市销售并具有知识产权的中药新药。动物试验和初步的临床试验证实，该制剂对链脲佐菌素(STZ)所致高血糖大鼠的血糖值有明显的降低作用，表明该制剂对STZ鼠有较好的降血糖作用,提示本方可以调节糖尿病的糖代谢紊乱，控制糖尿病高血糖。对大鼠血清总胆固醇、甘油三酯等项目的初步试验结果表明，解糖灵制剂均具有一定的降低作用，可以改善STZ大鼠的血脂水平，提示解糖灵制剂可以调节糖尿病的脂代谢紊乱，控制糖尿病高脂血症。对该制剂的初步毒理学实验结果表明，该制剂基本无毒，提示该制剂为低毒有效的降糖制剂。该产品合理的组方和多组分、多靶点作用机制可起到标本兼治的作用，因而从根本上达到治愈疾病的目的。

解糖灵制剂是提取中药的有效部位群制成的制剂，因此克服了我国中医药现代化水平低的弱点，在生产技术、质量标准、产品开发等方面符合现代化的要求，使我国传统中药的生产方式与国际上天然药物的现代化生产方式得到接轨，在WTO之后面临的新的挑战面前保持了优势，提高了国际竞争力，可以应对“洋中成药”及国外天然药物的冲击和影响，为产业化以后打开国内外市场打下了可靠的基础，为进一步推动我国医药产业的发展作出贡献。开发疗效好，毒副作用小，科技含量高，用于治疗糖尿病的中药新药将产生很好的经济效益和社会效益。

二、研究内容

1、具体研究开发内容和要重点解决的关键技术问题 主要研究内容：

（1）确定可通过现代制剂技术开发成技术含量高药品的用药处方；（2）研究提取分离工艺参数，制定工艺路线。

（3）对各组分进行含量测定研究，建立科学可控的含量测定标准。（4）进行系列的药效学研究、安全性研究。（5）制剂稳定性研究，制定有效期。

要重点解决的关键技术：

对各组分有效部位进行研究，制定各有效部位群提取分离的工艺路线，提高有效部位群的转移率，且所提取的有效部位群动物模型验证达到预期的临床效果是要重点解决的关键技术。

2、项目的特色：

用药处方为临床经验方，组方科学合理，临床疗效独特；

（2）以有效部位群入药，多组分、多靶点治疗糖尿病的作用机制可起到标本兼治的作用。（3）选择口服剂型治疗糖尿病，给药方便，生物利用度高。

三、研究试验方法、技术路线以及工艺流程 1.研究试验方法：

（1）建立现代糖尿病药理模型，对目前已经过临床验证有效的处方作进一步研究，确定可通过现代制剂技术开发成技术含量高药品的用药处方；

（2）采用不同溶媒提取、分离，及不同型号的大孔吸附树脂、聚酰胺等分离介质对组方药物中的成分进行分离研究，多种pH值的酸碱调节等方法，对主要活性成分进行提取精制的研究，优化确定对有效成分转移率高，且所提取的有效部位动物模型验证有效的研究提取分离工艺参数，制定工艺路线。

（3）制剂所含的有效成分或有效部位的含量测定进行研究，采用高效液相色谱法、紫外分光光度法、气相色谱法等技术手段，制定制剂中所含多种成分的含量测定方法和质量控制指标，制订质量标准。（4）药效学研究

（5）通过测定制剂的LD50或最大耐受量，进行急性毒性试验；通过高、中、低三个剂量，给大鼠喂服六个月，观察其反应，并取其内脏器官，作切片分析，进行长期毒性试验。

（6）通过于温度为40℃，相对湿度为75%的恒温恒湿箱，从制剂的性状、含量测定指标、卫生学指标等方面对制剂进行稳定性试验。

2.技术路线：

处方 有效成分或部位提取分离 制成制剂 药效学研究、毒性试验研究、质量标准研究、制剂稳定性研究 申报临床研究批件 临床研究 申报新药注册批件，申报生产。

四、工作基础和条件

1、承担单位概况

该项目由香港名医陈映山学术研究中心、香港科技大学、南京中医药大学、中国药科大学、国际中医大学专家培训部，等单位联合研究完成。

上述情况表明本项目开发能力强，与本项目相关的技术储备基础雄厚。

2、项目现有的研究工作基础

本项目所应用的中药处方已经经过多年的临床验证，其有效性和安全性得到了肯定。

南京中医药大学科研实力雄厚，科研成果硕果累累，近年来2项研究成果获得国家二等奖，81项科研成果获得厅局级以上各类科研成果奖。负责完成本项目的药学院，师资及科研力量雄厚，具有丰富的中药新药研发经验。该院实验室配备常规实验操作装置和现代先进的科研仪器如红外光谱仪、紫外光谱仪、HPLC、UPLC/MS、GC/MS、等，现有与本项目相配套的设备有膜分离装置、超临界流体萃取装置等中试装置。为保证本项目的顺利完成提供实验条件。

3、项目领头人以往承担各类科技计划项目完成情况（1）、项目领头人詹华强教授

詹華強博士 1984年畢業於香港中文大學生物化學系並先後取得一級榮譽學位和碩士學位。繼而轉向英國劍橋大學從事神經分子生物學研究並於一九八七年獲得神經分子生物學博士學位。其後分別於英國劍橋大學及美國史丹福大學進行博士後研究工作。1992年開始在香港科技大學生物系任教，現為香港科技大學教授。並擔任香港科技大學中藥研發中心主任。現任香港特區中藥專家委員會委員；香港中藥標準科學委員會專冢。自2001年開始，從分子生物學、化學及細胞學方面對三七的道地性作了較深入的研究。國內外共發表論文二百餘篇。申請專利五項。

詹华强教授是陈小莺博士后导师，对中药治疗糖尿病的科研项目极力支持，是本项目的领头人。詹华强教授认为：本方治疗糖尿病屡次见效，是名老中医陈映山的经验方，由陈映山的学术传人陈益石教授与太太陈林丽华医师、儿子陈润东博士经多年的治疗验证，证实疗效显著得到糖尿病患者的信赖，因此有开发优势与价值。

（2）、项目助理领头人

董婷霞博士 1984年畢業於北京中醫學院中藥學專業，1992年獲中國藥科大學生藥學博士學位。1994年起至今，在香港科技大學從事分子生物學及中藥方面的研究，現擔任香港科技大學中藥研發中心助理主任職務。二十多年以來一直專注於中藥方面的研究，並參與香港中藥標準的制定工作。從分子生物學、化學及細胞學方面對三

七、遠志、黃芪和當歸的道地性作了較深入的研究。國內外共發表論文九十餘篇，申請專利三項。董婷霞博士是中药治疗糖尿病的科研项目助理领头人。

（3）、项目负责人陈小莺博士

陈小莺博士 著名老中医映山学术传人陈益石授女，陈小莺系南京中医药大学博士、中国藥科大学香港科技大学双博士后，系香港小莺药厂董事长，致力于“映山药丸”的传统制剂继承及现代化工艺改造等工作。曾获中医科学技术成果2项，系香港科技大学中药治疗糖尿病科研项目负责人

（4）、项目组成人丁安伟教授

丁安伟教授 1950年生，教授，博士研究生导师。网络督察

现任南京中医药大学药学院院长、药物研究所所长，兼任国家考委医药专业委员会委员、国家自然科学基金评审专家、国家学位与研究生教育评议专家、全国高等医学教育学会医学教育评估专家、全国高等中药教育研究会副理事长、中华中医药学会炮制分会副会长、江苏省药学会常务理事、江苏省中医药学会药学专业委员会主任、南京市药学会副理事长

336长期从事中药炮制学的教学和研究工作，治学严谨，成果颇丰。主讲本科及研究生的中药炮制学、中药文献学、中药炮制学选论、中药复方研究概论、中药新产品开发学、科研设计及论文写作等课程。主编《中药炮制学》、《中药文献学》等教材，发表学术论文120多篇，主编专著7部，副主编4部，参编多部。近年来主持国家及省部级科研课题10多项，获省教委科技二等奖一项、省中医药科技二等奖一项。完成了国家九五重点攻关项目“中药材质量标准规范化研究”的课题研究（为荆芥课题负责人），该课题已获得国家科技进步二等奖。现正主持国家十五攻关课题“中药饮片炮制工艺及质量标准规范化研究”三项、厅局级课题四项、国家一类新药研究一项、五类新药研究二项，获国家发明专利一项、新药临床研究批件二项。丁安伟教授是南京 中医药大学陈小莺博士导师。

（5）、项目组成人张陆勇

张陆勇 博士，教授，博士生导师。1983年毕业于南京药学院。1996年赴比利时杨森研究基金会学习新药筛选方法和管理经验。2000～2002年曾在国家药品监督管理局药品审评中心工作，并任中药药理毒理组组长。现任中国药科大学科技处副处长，新药筛选中心主任。被聘为中国药理学会制药工业专业委员会副秘书长，中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会委员，江苏省药理学会中药药理学会秘书长，江苏省中医药学会新药研究开发专业委员会副主任委员，江苏省药物研究与开发协会秘书长，江苏省实验动物学会（协会）理事，江苏省实验动物管理委员会专家组成员，江苏省中西医结合学会医药管理专业委员会常务委员；《中国天然药物》、《中国药科大学学报》、《药物生物技术》、《中药新药与临床药理》、《中国临床药理学与治疗学》杂志编委。

目前担任国家食品药品监督管理局新药审评委员、保健食品审评委员；国家发展与改革委员会药品价格审评委员、现代中药专项评审专家；农业部兽药审评委员。张陆勇教授是中国药科大学陈小莺博士后导师。（项目组成员丁安伟教授，博士生导师。南京中医药大学药学院院长、药物研究所所长。长期从事中药新产品开发学及药学相关学科的教学和研究工作）已发表学术论文260多篇，主编专著14部，副主编4部。对中药制剂工艺、质量标准、活性成分及复方配伍机理等领域具有深入研究。近年来承担国家及省部级科研课题20多项，获得国家中药五类新药临床批件3项，国家发明专利2项。）

4、项目实施所具备的人才队伍、经费配套投入能力及科技服务管理能力

承担单位和技术依托单位已组织了以詹华强教授、董婷霞博士和陈小莺博士、张陆勇教授、丁安伟教授等高级技术人员，带领一批技术骨干共20多人投入到项目研究中。

五、项目研究预期成果及效益

通过现代高技术研究，摸索出一则有效的，临床上能广泛用于糖尿病的中药特定处方，使中医中药文化发扬光大；采用高科技提取分离等制药技术，建立科学实用的工艺技术参数，研制出精致、安全、有效的中药制剂。在此基础上进行严格的临床研究，获得具有自主知识产权的中药新药。

六、计划进度

中药六类新药解糖灵制剂研发项目时间进度

时间进度 研究内容 ～

药材质量标准研究

制剂工艺研究

初步药效学

毒理学研究

～

制剂质量标准研究

药效学研究 毒理学研究

2010.07～2010.10 制剂稳定性研究、临床研究方案制定 2010.11～2010.12 申报临床研究 2011.06～2011.10 临床研究

2011.11～ 申报新药注册批件，申报生产

七、项目主要研究人员

课题领头人、负责人：

参加人员 性别 年龄 职务职称 专业 为本项目工作时间（%）所在单位 詹华强 男 教授 香港科技大学 董Tian 女 教授 香港科技大学 陈小莺 女 博士 香港科技大学 丁安伟 男 教授 南京中医药大学 张陆勇 男 教授 中国药科大学

以下人员20多人从略

八、经济概算及来源

项目经费筹集情况及预算（单位：万元）

项目总经费 2000.00 其中

篇3：一种增强免疫力中药制剂的研发

单一的药物只能控制或者缓解某些症状, 很难彻底缓解免疫力低下的复杂身体状况, 复方可以提高疗效, 减少毒副作用。人体免疫系统存在着一定的动态平衡, 许多中药对人体免疫力的调节有着先天优势。本中药制剂进行复方配伍时遵循“君臣佐使”这一重要原则, 以炙黄芪和淫羊藿为君药, 对增强免疫力起主要作用;辅以常用中药人参、茯苓, 能够补气生血, 增强机体免疫力, 起到协调配合君药的疗效;人参和黄芪皆为重要的补气扶正药, 两者合用旺气生血, 可增强机体免疫调节功能[2];同时熟地黄温和滋阴、益精填髓[3], 甘草缓和矫正阳性药物的火烈药性、解毒滋补。本复方可以缓和因人体衰老、生活工作压力过大等原因产生的免疫力下降等一系列身体状况, 达到肝肾阴阳同补、固本扶元、祛邪调理的作用。

1 材料与方法

1.1 材料与设备

1.1.1 材料

炙黄芪、淫羊藿、人参、熟地黄、茯苓、甘草 (安徽济人药业有限公司) ;低聚果糖 (量子高科 (中国) 生物股份有限公司) ;山梨酸钾 (罗盖特精细化工有限公司) 。

1.1.2 设备

Agilent 1260高效液相色谱, 数显恒温水浴锅, 梅特勒-托利多pH计, 电子分析天平, 紫外可见分光光度计, 阿贝折射仪, 超声波清洗器, 低速离心机, 水浴检漏灭菌柜, 高速管式离心机, 自动锁口机, 鼓风干燥箱, 恒温恒湿箱, 提取浓缩罐。

1.2 测定方法

感官:感官鉴定法;可溶性固形物:GB/T 12143;pH:《中华人民共和国药典》 (2010年版) 一部附录ⅦG;重金属、农药残留:GB 5009;粗多糖:硫酸苯酚法;总皂苷:《保健食品检验与评价技术规范》 (2003版) 规定方法;淫羊藿苷:GB/T22247;微生物指标:GB 4789;安全性毒理学试验、功能性实验:卫生部《保健食品检验与评价技术规范》 (2003年版) [6]。

1.3 工艺流程

中药→切片→一次煎煮→过滤→二次煎煮→过滤→合并滤液→离心→浓缩→复配 (低聚果糖、山梨酸钾、纯化水) →煮沸灭菌→冷却→灌装→锁口→热压灭菌→冷却→贴标→装盒→装箱。

1.4 制剂工艺要点

1.4.1 提取

中药炙黄芪、淫羊藿、人参、熟地黄、茯苓、甘草以3∶2∶1∶1∶1∶0.5的比例准确称量并作相应的切片处理, 混合均匀后投入中药提取设备中加入总药重10倍量的纯化水, 夹套中通入蒸汽加热, 煎煮2h, 过滤, 得到第1次滤液和滤渣, 滤渣继续加入总药重8倍量的纯化水煎煮1h, 过滤, 得到第2次滤液。

1.4.2 离心、浓缩

将2次滤液合并, 经过高速管式离心机离心处理 (15 000r/min, 蠕动泵上料) 去除沉淀, 使用中药浓缩设备减压浓缩至相对密度1.12~1.14 (真空度-0.08MPa) 。

1.4.3 配料、灌装

浓缩液转移入配料罐中, 加入占浓缩液总重量50%的低聚果糖糖浆、0.4%的山梨酸钾 (用少量纯化水溶解) , 250%的纯化水, 配制成口服液, 将该口服液煮沸20min, 循环水冷却至室温, 转移至灌装设备, 使用钠钙玻璃瓶灌装至规定的装量, 用铝制防盗盖自动锁口机锁口。

1.4.4灭菌

采用真空检漏灭菌柜热压灭菌方式灭菌 (工艺参数温度121℃, 时间20min) ,

1.4.5 成品

产品放冷后转入后续包装工序贴标、喷码、装盒、装箱即得成品入库。

1.5 口服液包装优点

本复方中药制剂考虑采用口服液的剂型, 钠钙玻璃药瓶包装, 铝制防盗盖密封, 安全卫生, 不会造成交叉污染、受潮结块等状况, 更有以下优点:有效成分分散在介质中, 分散度大、吸收快, 能较迅速发挥作用;能减少成分的刺激性, 生物利用度高;易于区分剂量, 食用方便。

2 结果与分析

2.1 提取条件的确定

炙黄芪、人参、甘草、茯苓及熟地黄中均含多糖类成分, 人参中含有大量的人参皂苷, 淫羊藿主要含以淫羊藿苷为主的黄酮类成分, 故确定本品的标志性成分为粗多糖、总皂苷和淫羊藿苷。多糖类是极性较大的成分, 水和稀醇作为溶媒对多糖类的提取效果较好;总皂苷的提取方法[4]使用较多的是水提煎煮法和醇提回流法, 煎煮法得到的浸膏量较多, 各物质溶出效果好, 而乙醇回流法提取皂苷率都在8%以上, 皂苷含量高;淫羊藿苷根据其理化性质, 用乙醇溶液作为提取溶媒能更多地提取出淫羊藿苷, 这也与赵燕燕[5]报道的淫羊藿苷提取条件筛选正交试验设计结果, 最佳提取工艺为20倍量, 70%乙醇提取3次, 每次0.5h相符, 但是本品为复方制剂, 各原料配伍后综合起效, 所以提取条件不能简单地以淫羊藿苷提取量多少来确定。水提取法是既简单又经济的中药口服液提取方法, 且也符合中药传统的食用方法 (水煎煮法) , 而醇提法会损失绝大部分有益的多糖成分, 因此本产品采用传统的水提取法结合试验筛选, 初步确定采用第1次加入10倍量水提取2h, 第2次加入8倍量水提取1h, 并对此条件进行了3次验证试验, 具体操作:称取炙黄芪120g、淫羊藿80g、人参40g、熟地黄40g、茯苓40g、甘草20g共3份, 分别加10倍、8倍量水提取2次, 第1次提取2h, 第2次提取1h, 过滤, 合并滤液, 加热浓缩, 复配成成品并测定粗多糖、总皂苷和淫羊藿苷的提取量, 结果见表1。

经3批试验结果表明, 传统水提法工艺稳定、可行, 故确定提取工艺条件为:10倍量水提取2h, 过滤;8倍量水提取1h, 过滤;合并2次滤液。

(mg/100mL)

2.2 标志性成分的稳定性

对口服液产品在37℃和相对湿度75%的恒温恒湿箱中加速试验3个月, 每月测定口服液中粗多糖、总皂苷、淫羊藿苷的含量, 经过3个月的加速实验, 标志性成分的变化趋势见图1、图2、图3。

本批次口服液经过3个月的加速试验, 标志性成分含量都有所降低, 其中粗多糖含量减少2.98%, 总皂苷含量减少7.14%, 淫羊藿苷含量减少2.93%, 降幅不是很大, 加速完成的产品中3项指标含量分别为912mg/100mL、117mg/100mL、9.95mg/100mL, 仍高于指标要求, 因此, 该口服液中标志性成分均有较好的稳定性, 在保质期24个月中可以保证产品质量。

2.3 灭菌工艺的验证

2.3.1 验证方法

使用121度压力蒸汽灭菌生物指示剂 (型号ATCC7953, 嗜热脂肪杆菌芽孢) 嗜热脂肪杆菌芽胞嗜热脂肪杆菌芽胞做灭菌工艺验证。热压灭菌效果与灭菌时间、温度、产品装载密度等工艺条件有关, 将灭菌时间设为10min、20min、30min, 在水浴检漏灭菌柜内放置待灭菌产品, 并在灭菌柜前后门处产品的上部、中部、下部各放置一支压力蒸汽灭菌生物指示剂, 温度上升至T=121℃, 工作压力P=150kPa、灭菌时间参考工艺参数, 降温取出灭菌产品及生物指示剂, 指示剂置于56~60℃培养箱中培养48h后取出观察颜色变化, 另取一支未经灭菌的生物指示剂一起培养, 作为阳性对照。

2.3.2 结果判断

在同一个灭菌器中采用不同的灭菌时间进行3次灭菌试验, 灭菌时间分别为10min、20min、30min。根据56~60℃培养48h后生物指示剂颜色判断灭菌效果, 培养后生物指示剂全部保持紫色则灭菌合格, 如有一支由紫色变为黄色则为不合格, 对照管由紫色变为黄色证明该指示剂有效。验证数据见表2。

2.3.3 结论

121℃、10min灭菌不合格, 证明这个条件下灭菌仍有风险, 不宜采用, 20min和30min的灭菌参数条件下, 灭菌都是合格的, 考虑到生产实际情况和能源消耗, 采用121℃、20min灭菌工艺参数, 并作重现性试验验证此工艺参数。根据上述试验结论选择灭菌时间20min, 重复3次灭菌过程, 生物指示剂放置的位置同之前的验证要求一致, 验证灭菌效果的重现性。结果3次灭菌的生物指示剂经56~60℃培养48h后, 均未变色 (保持紫色) , 阳性对照管变黄色, 证明此灭菌条件的灭菌效果重现性良好, 灭菌工艺条件稳定可靠。

3 安全性毒理学评价及功能评价

检测依据:卫生部《保健食品检验与评价技术规范》 (2003年版) [6]。

3.1 安全性毒理学评价

用本品口服液样品制作浓缩液 (浓缩比例10∶1) , 无菌包装, 实验时以浓缩液原液作为受试物, 以蒸馏水为溶媒将样品配制成不同浓度的样品液供试。

大小鼠急性经口毒性试验, 选用SD大鼠和ICR小鼠, 采用最大耐受剂量法, 设样品40.0g/kg一个剂量组, 经口灌胃方式给受试物, 观察一般状况、中毒症状和死亡情况, 观察期限为2周。染毒后, 观察期内均未见大小鼠出现中毒和死亡状况, 雌雄两性急性经口最大耐受剂量均大于40.0g/kg体重, 属于无毒类。

用10倍浓缩液进行Ames试验, 试验菌株选用组氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌TA97、TA98、TA100、TA102, 结果为阴性, 小鼠骨髓细胞微核试验和小鼠精子畸形试验, 选用ICR小鼠, 设样品5.0、10.0和20.0g/kg体重三个剂量组, 结果均为阴性, 表明本品无致突变特性。

大鼠30天喂养实验, 试验样品为产品的10倍浓缩液, 设三个剂量组及阴性对照组, 分别相当于人推荐摄入量的25、50、100倍, 实验时用蒸馏水稀释成不同剂量浓度供试, 大鼠选用SD大鼠80只, 随机分成四组, 每组20只, 雌雄各半。实验期间, 各组大鼠均未见异常症状和体征, 也无死亡, 各剂量组各项指标均未见明显毒性反应, 与阴性对照组比较差异均无显著性 (P>0.05) 。

3.2 增强免疫力功能性试验评价

3.2.1 方法

供试样品为产品的10倍浓缩液, 产品人推荐剂量为40mL/60kg/日, 相当于产品的10倍浓缩液4mL/60kg/日。实验设三个剂量组和阴性对照组 (蒸馏水) 。低、中、高三个剂量为产品的10倍浓缩液0.33、0.67和2.0mL/kg体重, 相当于人推荐量的5倍、10倍和30倍。实验用清洁级ICR小鼠, 雌性, 体重 (20±2) g。连续30~35天经口给予不同剂量的受试样品, 阴性对照组给予蒸馏水。

3.2.2 结果

与阴性对照组比较, 受试样品低、中剂量组小鼠溶血空斑数均增加, 差异均有显著性;与阴性对照组比较, 受试样品中剂量组小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞的吞噬百分率和吞噬指数均升高, 差异均有显著性;与阴性对照组比较, 受试样品高剂量组ConA诱导的小鼠脾淋巴细胞增殖能力和小鼠左后足跖部24h与0h厚度测量值差值均增加, 差异均有显著性。说明本口服液具有增强免疫力的功能。

4 产品质量控制

该产品按照以下质量标准严格控制质量, 保障产品品质。

4.1 感官评价

棕色至棕褐色液体, 无肉眼可见外来杂质, 允许有少量沉淀, 味苦回甘, 具有原料中药特有的气味。

4.2 微生物指标

菌落总数≤50cfu/mL, 大肠菌群≤6MPN/100mL, 霉菌和酵母均≤10cfu/mL, 致病菌皆不得检出。

4.3 标志性成分指标

粗多糖含量 (以葡萄糖计) ≥800mg/100mL, 总皂苷 (以人参皂苷Re计) ≥100mg/100mL, 淫羊藿苷≥7.0mg/100mL。

4.4 理化指标

可溶性固形物≥12g/100mL, pH为3.5~5.0, 铅含量 (以Pb计) ≤0.5mg/kg, 砷含量 (以As计) ≤0.3mg/kg。

4.5 农药残留指标

六六六≤0.1mg/kg, 滴滴涕≤0.1mg/kg。

5 讨论

现代生活节奏的加快使人们休息睡眠不足、超负荷工作、缺乏锻炼, 使疲劳和免疫力下降, 慢性疾病增多。要预防或减少免疫力低下导致的疾病, 除了要增强自我保健意识、养成良好的生活习惯外, 采取一定的干预措施十分必要。保健食品具有一定的保健功能, 且安全性高、可长期服用, 又可满足人们日常保健的需求, 可大大增强早期预防的意义和价值。

本制剂是针对免疫力下降综合征, 结合现代中药药理研究成果, 以药食同源类或可用于保健食品的中药炙黄芪、淫羊藿、人参、熟地黄、茯苓、甘草等为主要原料经过提取浓缩、离心灭菌等工艺操作制成保健食品, 经过安全性毒理学试验证明属于无毒性产品, 经功能学试验证明具有增强免疫力的保健功能, 长期食用可达到改善体质、增强免疫力的功效。

摘要：目的:优化一种增强免疫力复方中药制剂的提取工艺, 并对研制的复方中药制剂进行稳定性、安全性毒理学评价及功能性评价。方法:以粗多糖、总皂苷和淫羊藿苷含量为指标, 以中药炙黄芪、淫羊藿、人参、熟地黄、茯苓、甘草为原料, 应用正交实验法优化提取工艺, 并对标志性成分的稳定性、灭菌工艺进行验证和评价, 并依据卫生部《保健食品检验与评价技术规范》对研制的复方中药制剂进行安全性毒理学评价及功能评价。结果:最佳提取工艺条件为:初次提取按料液比1∶10煎煮2h, 第2次提取按料液比1∶8煎煮1h。口服液中标志性成分均有较好的稳定性, 在24个月保质期中可以保证产品质量的要求。灭菌条件的灭菌效果重现性很好, 灭菌工艺条件稳定可靠。安全毒理学评价各项指标均未见明显毒性反应, 功能评价为:受试样品高剂量组ConA诱导的小鼠脾淋巴细胞增殖能力和小鼠左后足跖部24h与0h厚度测量值差值均增加, 差异均有显著性。结论:建立的提取方法具有提取效率高、工艺简单等优点, 经过安全性毒理学试验证明属于无毒性产品, 经功能学试验证明具有增强免疫力的保健功能, 长期食用可改善体质、增强免疫力。

关键词：复方中药制剂,增强免疫力,中药研制,稳定性、安全性,毒理学

参考文献

[1]黄春丽, 郑家铿.论虚实补泻与免疫[J].福建中医学院学报, 1997, 7 (1) :46-48.

[2]方永顺, 初杰.人参与黄芪配伍免疫作用的药理研究[J].中医药学刊, 2002, 20 (4) :471-476.

[3]郑晓珂, 侯委位, 段鹏飞, 等.熟地黄提取物体外免疫调节作用实验研究[J].中国药学杂志, 2012, 47 (24) :1995-2000.

[4]张崇禧, 郑友兰, 张春红, 等.不同方法提取人参总皂苷工艺的优化研究[J].人参研究, 2003 (4) :5-8.

[5]赵燕燕, 徐本明, 姜斌, 等.淫羊藿总黄酮提取工艺对总黄酮和淫羊藿苷含量的影响[J].烟台大学学报:自然科学与工程版, 2007, 20 (1) :22-25.

篇4：研发进程与研发质量管理浅析

【关键词】研发进程；研发质量；管理

一、序言

管理作为企业运作的基础，通过决策，推动个体/群体行为符合组织的目标，并最终创造效益。研发进程与研发质量管理作为企业制造链管理的上游环节，其价值呈现隐性，最易为人忽视，然而却具有战略高度的重要性，把控好这一环，对采购、工艺、制造、维保等后续过程将起到良性促进作用。

二、研发进程与研发质量管理概念浅析

研发项目的过程可分为策划、方案设计、技术设计、施工设计、设计验证阶段，研发进程与研发质量管理伴随其始终。其管理是基于项目里程碑计划中的研发分目标，确保设计人员按照既定计划完成设计任务，并使设计产品符合相关方的需求。当前研发项目呈现了“业主需求多样化、批次多但单批数量少，项目周期紧张、质量要求高”的特点，以往卖方市场的优势已逐步散失，这成为其管理变革的契机。

进程的衡量标准是速度，而质量却是符合程度，速度快与质量好之间存在一个平衡协调的问题，业主期望交付产品又好又快以满足其运用需要。现实中，高速度往往会部分牺牲质量，解决这一矛盾，需要扎实做好最简单的事情，这往往是最有效的。

三、研发进程与研发质量管理主要因素分析

解决管理问题，需要明确其涉及的主要因素。研发进程与研发质量的主要因素有制度建设、计划设置、计划实施、知识工程、管理人员、信息管理系统等，对其的见解应结合企业的实际情况分析。

1.研发进程与研发质量管理的制度建设是对接ISO9001等标准而开展的，但其本地化却是一个长期过程。国际标准/规范的采用，是企业相关资质认证及走出去的钥匙，外来引进的需要契合国内行业形势、企业内部各方面、地域特点等开展相应调整。同时，制度建设应以删繁就简为要，突出职责定义的明确性、流程的简约性、使用的便捷性，以利于指导工作开展。

2.计划作为承接制度落实与项目应用的桥梁，其设置是基于项目里程碑而深化、扩展的过程。设计计划、设计质量计划、RAMS计划、LCC计划、质量内审等管理计划表达的是各专业部门的诉求，总目标仍是保质保量完成相关任务。但多类计划并行也有可能带来角度偏颇，任务重叠，计划大而全，缺乏可执行性等问题，厘清各阶段各部门职责、目标，统一整合各计划，突出其权威性，使各部尊重计划并落实到位，在预期的未来，是可试行的方面。

3.计划实施是管理实践过程的抓手，其应以经过一定层级人员批准后的计划为指导，严格落实各项执行点，突出动态管理，把项目简报/动态跟踪表作为载体，体现项目运作既定目标与实际情况的差异、各部件设计中存在的主要问题、解决措施、推动情况、希望上级予以的支持、下阶段计划等内容；以设计输入研究管控为前提，确保合同分解及解释明确，风险分析及预防措施到位，类似车辆以往质量问题及优化措施明晰；以内外技术交流（业主/内部相关方）会议纪要为设计输入的补充，检查落实情况，确保项目设计与业主方期望相向而行；以技术规范签订及归档为核准点，确保供应商、业主等方面的供需能力与水平取得最大一致，规避后续重复变更风险；以接口管理为切入点，将Teamcenter作为平台，推进接口文件的提交、审核、归档的电子化实现，推动各阶段接口按计划关闭；以各类阶段评审为基准，试行专家评审团队的连贯性与稳定性，会议纪要跟踪的连续性，项点关闭的专业性检查，同时应研究制定各类评审的标准清单，形成评审标准的专业知识库，并进行不断更新完善，确保各设计阶段成果的质量具有平稳持续性。

4.知识是企业的宝贵财富，研究如何建立、健全、继承、发展设计知识库是研发质量管理的重要组成。组织各相关方对项目过程中（含运行考核）发生问题梳理并深入研究，形成报告，发现一例，深挖一例，从起点保证不再发生；构建专业/兼职分析团队，促进设计变更指标、导向朝科学方向发展，在分类合理的基础上，研究客户/供应商偏好，为后续投标/采购提供支撑，同时设计变更又可以丰富其知识库，对后进员工形成知识点预警；以精益设计管控为诱导，形成合理的奖励体系，引导设计人员集智凝力，持续提供设计改进项点，提高设计质量；增加项目总结阶段，确保各阶段任务完成后成果的完整性、正确性、可靠性，形成系统的分析报告，为后续设计项目提供成熟案例。

5.人的因素是管理的核心，对研发进程与研发质量管理所有相关方的上下流程及职责梳理，无缝对接，形成项目绩效工资评价的合理计算体系，纳入“设计工时、设计差错率、设计任务完成的延误率、下流程对上流程的满意度”等考评指标，育成“内部客户”的文化土壤，促进员工从“要我做”向“我要做”转变，使员工主动寻找改善提升空间，构建“个人与企业”的双向盈利模式，让每一个员工都成长为企业科技进步的战略事业单元。

6.先进的信息管理系统是承载企业发展的依托，打通全过程的信息流，保证利益相关方能够及时发现问题、解决问题，减少由于信息不对称带来的工作延误，不但是进程速度的保证，更是跨部门协同的基础。基于统一平台的信息发布与处理是关键。

研发进程与研发质量管理的主要因素组成与问题分析，可以对后续创新管理提供帮助。

四、总结

“一带一路”战略及国家政策的支持，推动了轨道交通装备行业的国际化进程，与国外科学技术、文化理念等的激烈碰撞，促动了企业内部管理的全方位开放与融合，研发进程与研发质量管理作为其中的一部分，需要不断地与时俱进。

参考文献：

[1]熊伟，苏秦.设计开发质量管理.北京：中国人民大学出版社，2013.

篇5：制剂研发试用期工作总结

我认为作为一名药学专业的学员，只学习书本知识是远远不够的，是不能学以致用的，理论和实践相结合才能把我们所学的知识学好。初到医院工作，老师向我说明了医院药房经营的有中药、中成药、西药、非药及一部分器械，让我们对医院的实习任务有了大概的了解和认识。

实习的第一天我们来到了中药调剂室，张老师将我们交给任主任后，我的实习正式开始了。对着满室的中药让我想起了古代的药房，抽拉式的药箱，称药的戥子，熟悉的药材名，甚至不时的捣药声，一切都向我展示着中草药的神秘，我想我喜欢这个地方。中药房很小，成药和草药被一条走道隔在两边。通常草药的调配要花费更长的时间，而且不面向患者。划价，收费集中在前房。实习在记草药名和位置的要求下开始。从老师抓一副药而我称出一味药的无奈到单独完成一张处方的从容，我得到了太多东西。没有人体会到取错药的尴尬，而我有，车前子要布包另煎，而我头次取药却与别的饮片混到一起，一次很大的麻烦。我想告诉人们其实调剂不是简单的取药，从划价，缴费，到称取，核对，发药，这是一个系统，一个流程，交到患者手中的每付药是整个中药调剂室所有人共同劳动的结果。在这工作的两周，我开始明白了团队协作的优势和必要，学会与人配合，学会条理分明不慌不忙工作的态度，牢记并严格执行流程的各个环节。也是在这，我受到了教育，开始关注细节，想干好并达到熟练必须发现细节，刻意练习，从拿戥子的手势，姿态开始，到撑开药袋并将药倒入时两手的配合，都需要认真用心去学。学会观察，细心从容，这就是我学到的。

在实习期间，我严格遵守该院的劳动纪律和一切工作管理制度，自觉以医学生规范严格要求约束自己，不畏酷暑，认真工作，基本做到了无差错事故，并在上下班之余主动为到医院就诊的患者义务解答关于科室位置就诊步骤等方面的问答，积极维护了药学院的良好形象;并且理论联系实际，不怕出错、虚心请教，同带教老师共同商量处方方面的问题，进行处方分析，大大扩展了自己的.知识面，丰富了思维方法，切实体会到了实习的真正意义;不仅如此，我们更是认真规范操作技术、熟练应用在平常实验课中学到的操作方法和流程，积极同带教老师相配合，尽量完善日常实习工作，给各带教老师留下了深刻的印象，并通过实习笔记的方式记录自己在工作中的点点心得，由于我的主动积极，勤快认真以及良好的医患沟通能力，各科室给予的好评。

通过实习，我对中西药房的工作有了进一步的认识，进一步了解了药库和制剂室的工作任务，在实习过程中我们以踏实的工作作风，勤奋好学的工作态度，虚心向上的学习精神得到了带教老师的一致好评。

实习是步入社会前的预演，实习中的苦与乐都尝尽后发现自己长大了。今后将步入社会参加工作，从九江学院走出的我将牢记“勤求博采，厚德济生”的校训，肩负起中药学工作者的使命和责任。工作对得起职业，做事对得起国家。

作为一个医学院的学生，在医院实习半年的实习是学生实践性教学环节中非常重要的一个组成部分。通过实习不仅可以使学生将所学基础理论知识和专业知识与生产实际结合起来，而且更重要的是社会实习使大学生认识自我、完善自我与认识社会、服务社会之间的关系是密不可分的，也是相辅相成的。树木要成材，不是在温室，而是在肥沃的土壤上吸收天地日月精华，经受风霜雨雪考验。大学生要成才，不应只是在大学这座象牙塔里“风声，雨声，读书声，声声入耳”，而应在社会这个广阔天地里自我历练，作到“家事，国事，天下事，事事关心”，真正在认识自我、完善自我、认识社会、服务社会的社会实践中成长为社会英才。

篇6：制剂室自检管理规程

目的：自检是制剂室工作的重要组成部分，为了有效保障GPP规范在本制剂室中得到贯彻执行，特制订本制度。

应用范围：对机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回等项目定期进行企业内部自检。

内容： 定义：自检是制剂室对生产出的产品生产过程、质量保证体系、厂房设施及设备等是否与预定的质量标准要求是否一致进行内部的核查。自检参考法律、法规 2.1 《药品管理法》

2.2 《医疗机构管理条例实施细则》

2.2 《天津市医疗机构制剂室监督检查规范（试行）》 2.3 《医疗机构制剂配制监督管理办法》 2.4 其他官方文件 自检小组的成立和人员要求：

3.1 制剂室应成立自检小组，组员由制剂室负责人、质量负责人、各部门负责人组成，另可指定经验丰富的自检人员加入。

3.2 人员要求：必须是具有较强理论和实践经验的专业技术人员。4 自检内容与注意事项

对机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回等项目及上次自检整改要求的落实情况定期进行检查。自检频率

5.1 要视规范的执行情况和制剂室质量水平而定，至少每年全部检查一次；生产期间，各部门负责人可根据GPP实施情况对需重点检查的部门每月实行不定期检查。

5.2 必要时，出现下列情况时进行特定的自检 5.2.1 质量投诉后，如有必要；

5.2.2 质量管理相关事故或事件证实质量管理体系出现重大偏离； 5.2.3 重大法规环境变化（例如新版GPP实施）；

5.2.4 重大生产质量条件变化（例如新项目、新车间投入使用）； 5.2.5 重大经营环境变化（例如生产地址变更）等； 6 自检程序： 6.1 自检计划的制定

6.1.1 质量管理部应在每年底会同其它部门，建立自检计划，规划第2年进行自检的次数、内容、方式和时间表。

6.1.2 特定自检计划应在质量管理部会同相关其他部门进行专门会议后，针对特定情况制定自检的内容、方式、时间表等。

6.1.3 自检的准备工作：质量管理部主管根据自检计划，在实施计划前进行相应的准备工作，确认是否开展自检工作。

6.1.4 自检小组的建立：自检小组组员由制剂室负责人、质量负责人、各部门负责人组成。需明确相关职责：管理层职责、质量管理部职责、自检小组组长职责、自检小组成员职责、受捡部门职责。

6.1.5 自检检查明细的制定：应制定检查明细，为自检提供检查依据。检查明细的制定可以参考GPP检查细则或其他的法律法规，也可以依据本制剂室内部标准操作规程。

6.1.6 制订自检记录表：根据自检计划要求，制订详细的自检记录表格。7 自检的实施

7.1 准备会议：明确自检人员及分工，确认自检方案，介绍自检范围以及需要关注的发生频率较高的缺陷等。注意遵循自检回避制度。

7.2 现场检查和文件检查：自检人员展开调查，收集检查证据，记录必要的信息来确认缺陷项目。

7.3 总结会议：总结会议邀请被检查部门人员参与，会议上需澄清所有在自检过程中发现的缺陷与实际情况，初步评估缺陷的等级，以及相应的纠正和预防措施。自检实施具体要求

检查时被检查部门的主要负责人陪同检查，听取并记录检查的问题。必要时应召开会议，分析和商讨解决问题办法，务必使相同问题在下次检查时不得重复出现。缺陷的评估

9.1 严重缺陷：可能导致潜在健康风险的，可能导致官方执行强制措施的或严重违反上市或生产许可证书的缺陷。

9.2 重大缺陷：可能影响成品质量的单独的或系统的GPP/质量相关的缺陷。9.3 次要缺陷：不影响产品质量的独立的小缺陷。

9.4 缺陷的确定过程中，应注意：如果发现严重或重大缺陷应列出所依据的内部和外部规定避、避免个人意见和假设、发现问题应有真实证据、区分个别问题和系统问题、将发现的问题和缺陷合并组合（关联）以确定自检中的系统问题、明确的语言。

9.5 所有的缺陷项目都应按照一定的规则编号，以便追溯和索引；所有缺陷和建议（如果有的话）应另外编制缺陷列表，以便追踪相关的纠正预防措施。纠正和预防措施的制定和执行

根据缺陷的严重程度制定相应的纠正和预防措施，指定责任人、计划完成时限等。建立一个有效地追踪程序，追踪纠正和预防措施的执行情况。自检报告：

11.1 检查完毕由自查小组负责人在两个工作日内写出书面自检报告和整改通知书交制剂室负责人批准，内容至少包括自检过程中观察到的所有情况、评价的结论以及提出纠正和预防措施的建议，自查整改通知书下发各部门，以便质量管理部跟踪整改进度和结果。