ACE抑制剂医学管理论文

摘要：阿利吉仑是第一个获准临床应用的肾素抑制剂，能够有效降低血浆肾素活性以及血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平。本文主要介绍阿利吉仑的药代动力学和药效学特点以及治疗高血压、慢性肾病和心力衰竭等疾病的临床研究进展。今天小编给大家找来了《ACE抑制剂医学管理论文(精选3篇)》，欢迎阅读，希望大家能够喜欢。

ACE抑制剂医学管理论文 篇1：

糖尿病合并高血压患者的降压药物选择

临床医学院 福州 350001；2. 复旦大学附属中山医院心内科 上海 200032）

摘 要 糖尿病和高血压常合并存在，对心血管系统的危害性较大，易导致脑卒中、心肌梗死、心力衰竭和肾功能衰竭等。对糖尿病合并高血压患者，应基于靶器官损害的程度选择降压药物。本文介绍常用的降压药物及其在糖尿病合并高血压患者治疗中的应用。

关键词 高血压 糖尿病 降压药物

糖尿病正成为世界范围内严重威胁人类健康的疾病之一。糖尿病患者中约有80%会发生高血压，高血压患者中有20%会发生糖尿病[1]。高血压和糖尿病同时存在、共同作用会加快对心血管系统的损害，由此导致脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、外周血管疾病和慢性肾脏疾病等并发症，使糖尿病患者提前病残并提高死亡风险7.2倍[2]。因此，糖尿病合并高血压患者是需要特别关注的一类降压人群。

1 发病特点

糖尿病合并高血压的发病机制与一般高血压相比更为复杂，不但与遗传、胰岛素抵抗、高血糖水平和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system， RAAS）等因素有关，还与肾功能受损有关。有些糖尿病患者在疾病发展到一定阶段后会发生血压升高，这种血压升高常与肾脏损害有关，其机制大致如下：①糖尿病初期，高血浆容量状态及高肾小球灌注使得入球小动脉不能有效收缩，导致肾小球内高压。肾小球内高压会促进肾实质损害、特别是肾小球硬化。②长期高血糖水平可致毛细血管通透性增加、血浆蛋白外渗，引起毛细血管基底膜损害、肾小球硬化和肾组织萎缩。③高滤过状态得不到控制、球-管反馈机制无法充分发挥和高容量负荷状态的自身调节失效会加速糖尿病肾病进展并形成恶性循环，导致血压升高而发生高血压。糖尿病合并高血压患者的血压变化节律与一般高血压不同，其患者失去了正常的“昼高夜低”的血压波动规律，尤以收缩压负荷、夜间收缩压升高最为明显，同时血压波动增大、直立性低血压发生增加。

2 降压目标

《2012高血压合并2型糖尿病患者的血压控制专家指导意见》提出的糖尿病合并高血压患者的目标血压值是<130/80 mmHg[3]。“ADVANCE”研究表明，糖尿病患者通过降压（平均降低5.6/2.2 mmHg）可以降低病死率[4]。“ACCORD”等研究表明，在新发糖尿病患者中，无论有无心血管疾病，血压水平控制过低、尤其是<110/75 mmHg时，全因死亡率反而提高[5-6]。欧洲高血压学会（European Society of Hypertension， ESH）2013年发表的高血压管理指南推荐，糖尿病合并高血压患者的降压目标为<140/90 mmHg，与普通高血压患者的降压目标一致[7]。

3 药物治疗

对糖尿病合并高血压的药物治疗应该注意以下几点：①单药治疗的血压控制率低，故常需联合治疗；②常用的5类降压药物即血管紧张素转化酶（angiotensin-converting enzyme， ACE）抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptor blockers， ARB）、钙拮抗剂、β-受体阻滞剂和利尿剂的降压效果没有明显差异，但就心脏、血管和肾脏等靶器官的保护作用而言，首选ACE抑制剂或ARB；③坚持个体化治疗准则，用药应注重靶器官保护、安全性、依从性以及代谢的影响等因素，根据循证医学证据选择治疗药物[8]。

3.1 肾素-血管紧张素系统抑制剂

ACE抑制剂和ARB为糖尿病合并高血压患者的初始或基础降压药物[8]，是目前具有心、肾保护证据最多的药物，可控制血压、改善内皮功能、减少蛋白尿或微量白蛋白和改善或防止肾脏纤维化。ACE抑制剂通过抑制ACE产生降压作用，对糖、脂代谢无不良影响；ARB通过阻断血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体产生降压作用。“ADVANCE”研究表明，糖尿病患者使用以ACE抑制剂为主的降压药物治疗能够降低心血管死亡及肾脏事件的发生率[4]。“UKPDS”和“HOPE”研究均证实，ACE抑制剂能降低糖尿病患者的大血管事件如心肌梗死和脑卒中的发生率。“UKPDS”研究还显示，ACE抑制剂能减少37%的糖尿病微血管病变率[9-10]。“RENNAL”研究则表明，氯沙坦有肾功能保护作用，能减少2型糖尿病肾病患者的复合终点（血清肌酐值倍增、进入终末期肾病或透析治疗）率[11]。“VALUE”、“LIFE”、“CHARM”、“SCOPE”和“NAVIGATOR”试验均发现，ACE抑制剂或ARB治疗还可降低新发糖尿病的发病率[12]。荟萃分析表明，在使用ACE抑制剂或ARB治疗的高血压患者中，新发糖尿病的发病率分别下降了27%和23%[13]。糖尿病患者合并高血压后的痴呆风险提高，而回顾性分析表明，ACE抑制剂或ARB治疗能降低痴呆风险[14]。这些药物对糖尿病新发痴呆患者也可能有延缓痴呆进展的作用。

新型降压药物阿利吉仑[15]也属肾素-血管紧张素系统抑制剂，能经降低血浆肾素活性（plasma renin activity， PRA）阻止血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ、影响血管紧张素Ⅱ的生成，进而减少RAAS中、下游所有有生物活性的内源性物质的生成。由于PRA水平的增高与靶器官（肾脏）的损伤直接相关，故除降压作用外，阿利吉仑在理论上应还具有心、肾保护作用。“ALTITUDE”研究比较了阿利吉仑和ACE抑制剂或ARB在4 274例2型糖尿病患者中减少心血管或肾脏事件的作用。经中位32.9个月的随访，结果发现阿利吉仑组和安慰剂组的主要终点事件发生率间没有差异。阿利吉仑组患者的尿白蛋白/肌酐比值下降14个百分点，但高钾血症（血钾水平≥6 mmol/L）发生率明显高于安慰剂组（分别为11.2%和7.2%）。研究认为，阿利吉仑对2型糖尿病患者终点事件的影响无益甚至是有害的[16]。不过，“AVOID”研究发现，使用阿利吉仑联合氯沙坦治疗能显著降低糖尿病肾病患者的尿白蛋白/肌酐比值，非常适用于血糖水平控制不佳的患者治疗[17]。总之，阿利吉仑用于糖尿病患者治疗目前还缺乏循证医学证据。

3.2 钙拮抗剂

钙拮抗剂分二氢吡啶类和非二氢吡啶类两类，后者主要有维拉帕米和地尔硫?，但在我国较少用于降压治疗。钙拮抗剂通过阻断血管平滑肌细胞的钙离子通道而产生扩张血管、降低血压的作用。“VALUE”研究证实，使用氨氯地平治疗能较缬沙坦更快地达到降压目标。此外，两组的主要复合终点心脏致死和致残的转归事件以及次要终点心力衰竭和脑卒中的发生率均无显著差异，且氨氯地平组的非致死性心肌梗死事件率更低[18]。“ABCD”研究显示，非洛地平能够延缓微血管病变进程以及减少卒中发生率，但对心肌梗死和心力衰竭没有益处[19]。亚组分析还显示，与依那普利相比，使用尼索地平治疗反而会提高致死和非致死性心肌梗死的发生率[20]。但钙拮抗剂也有其优点：①对糖耐量无不良影响；②降压作用不受高盐饮食的影响，适用于我国盐敏感性高血压治疗；③具有保护血管内皮和抗动脉粥样硬化的功能，可有效降低卒中事件的发生率；④对血液系统和电解质的影响较ARB轻微。有研究显示，在2型糖尿病合并高血压患者中，钙拮抗剂引起的红细胞计数、红细胞压积、血红蛋白值的降低以及对血钾水平的影响较ARB低[21]。2010年发表的《美国糖尿病学会糖尿病诊断和治疗指南》指出，对糖尿病合并高血压患者，应首选ACE抑制剂或ARB治疗；如单药治疗效果不佳，可再联合利尿剂或钙拮抗剂治疗。我国《2012高血压合并2型糖尿病患者的血压控制专家指导意见》则指出，糖尿病合并高血压患者使用钙拮抗剂的优先级排在ACE抑制剂、ARB、β-受体阻滞剂和低剂量噻嗪类利尿剂后，且应选择长效制剂[3]。

3.3 利尿剂

我国多用噻嗪类利尿剂、主要是氢氯噻嗪和吲达帕胺。但因利尿剂可激活RAAS以及对糖、脂肪和电解质代谢有不利影响，故较少单独用于治疗糖尿病合并高血压患者。“ALLHAT”和“SHEP”试验都提示，高血压患者使用氯噻酮或氢氯噻嗪治疗有提高新发糖尿病的倾向[22-23]。“INVEST”研究发现，在钙拮抗剂治疗的基础上加用噻嗪类利尿剂会提高新发糖尿病的发生率并有剂量依赖性趋势[24]。但“SHEP”试验发现，老年糖尿病合并高血压患者使用小剂量氯噻酮能够降低34%的全部终点事件发生率[25]。目前认为，低剂量噻嗪类利尿剂对糖耐量和血脂的影响微乎其微，可与其他降压药物（ACE抑制剂、ARB、β-受体阻滞剂或钙拮抗剂）联合使用以更有效地控制血压。不过，在阿米洛利等保钾利尿剂或螺内酯等醛固酮拮抗剂合用ACE抑制剂或ARB等降压药物治疗时需注意发生高钾血症的风险。

3.4 β-受体阻滞剂

β-受体阻滞剂通过抑制交感神经活性、减慢心率和抑制心肌收缩力产生降压作用。“UKPDS”研究证实，联合使用阿替洛尔和卡托普利强化控制血压组的所有糖尿病相关终点率都明显降低，且大血管病变和微血管病变事件均显著减少[9]。不同的β-受体阻滞剂有不同的特点。对糖尿病合并高血压患者，卡维地洛能改善内皮功能[26]；高β1-受体选择性的奈必洛尔无内源性拟交感神经活性且有膜稳定性，并可通过激动β3-受体增强一氧化氮的释放，故还具有改善冠状动脉的灌注、舒张外周血管、舒张心肌和增加左心室充盈的作用。卡维地洛和阿罗洛尔还能阻滞α1-受体，从而产生周围血管舒张作用。

β-受体阻滞剂对糖代谢有不良影响。有研究认为，β-受体阻滞剂可使2型糖尿病患者的糖基化血红蛋白值升高并加剧胰岛素抵抗现象[27]。“ASCOT-BPLA”和“ALLHAT”研究都提示，β-受体阻滞剂有提高新发糖尿病的倾向[28-29]。“ASCOT-BPLA”和“LIFE”研究还显示，β-受体阻滞剂防治脑卒中的疗效不佳[28，30]。可能是由于过分担心β-受体阻滞剂的不良反应，国内β-受体阻滞剂在高血压治疗中的使用率仅为2%[31]，而西方国家的这一比例超过30%[32]。β-受体阻滞剂在国内的使用明显不足，在糖尿病患者中的使用更少。阿替洛尔的国外循证医学证据较多。有研究显示，高选择性的β1-受体阻滞剂如比索洛尔和美托洛尔等对糖代谢的影响较小，而卡维地洛和阿罗洛尔扩张周围血管的作用能抵消与阻滞β2-受体相关的对糖和脂代谢的负面影响以及冠状动脉痉挛的不良反应。这些药物可能更适合用于糖尿病合并高血压患者。如果患者同时伴有心血管疾病如心力衰竭、心绞痛或心肌梗死，则降压治疗应优先联合使用β-受体阻滞剂。

3.5 α-受体阻滞剂

只有少数患者在使用选择性α-受体阻滞剂（哌唑嗪、特拉唑嗪等）进行降压治疗。由于循证医学没有证实α-受体阻滞剂有减少心血管事件的有益作用，故现高血压治疗指南已不再推荐α-受体阻滞剂作为一线降压药物。“ALLHAT”研究显示，α-受体阻滞剂虽能有效降低血压，却不能减少心血管终点事件风险[22]。此外，α-受体阻滞剂不能减少糖尿病患者的尿微量白蛋白，故仅对重症或顽固性高血压在使用ACE抑制剂或ARB、钙拮抗剂、β-受体阻滞剂和利尿剂治疗后血压仍未达标的2型糖尿病患者才考虑联合使用。

3.6 联合治疗

最常用的联合治疗方案为ACE抑制剂或ARB联用钙拮抗剂和（或）利尿剂。ACE抑制剂或ARB可阻断钙拮抗剂和（或）利尿剂所致反射性交感神经张力增加以及肾素-血管紧张素系统激活和心率加快的不良反应。该联合方案的有效性已得到众多循证医学证据的证明。“ASCOT-BPLA”研究显示，与阿替洛尔联合苄氟噻嗪相比，钙拮抗剂联合ACE抑制剂治疗能使收缩压降低3 mmHg、心血管事件发生率降低16%[33]。“JIKEI HEART”和“KYOTO HEART”研究显示，ARB联合钙拮抗剂治疗能较单用钙拮抗剂更显著地降低脑卒中风险[34]。“ADVANCE”研究表明，对糖尿病合并高血压患者，这一联合治疗方案能使大血管和微血管事件发生率降低9%[4]。在ACE抑制剂或ARB联合钙拮抗剂和（或）利尿剂方案中，如两药联合治疗仍不能有效控制血压，则可加用第3种药物，如ACE抑制剂或ARB联合钙拮抗剂和噻嗪类利尿剂。美国心脏病协会在其有关难治性高血压降压治疗的建议中建议联合使用这3类药物[35]。存在冠心病或心力衰竭时，应联合β1-受体阻滞剂治疗。如3药联合治疗仍不能有效控制血压，需考虑加用第4种药物，此时往往是ACE抑制剂或ARB联合钙拮抗剂、β-受体阻滞剂和利尿剂。

不被推荐的联合治疗方案有：①ARB联合ACE抑制剂。“ALTITUDE”和“ONTARGET”研究已经证实，这类联合治疗没有任何益处，且有更多的不利影响[36-37]。但对存在蛋白尿或心力衰竭患者，这类联合治疗可能有一定的益处。②利尿剂联合β-受体阻滞剂。这类联合治疗对糖代谢有不利影响，不推荐用于糖尿病患者。

4 结语

糖尿病合并高血压患者的心血管事件风险较高，而严格控制血压并使之达标能显著降低风险，故降压达标十分重要。在临床上，医师应根据患者的心血管危险因素、靶器官损害程度和合并疾病等具体情况，合理选择并制定适合患者的个体化治疗方案，从而最大程度地减少远期心、脑血管事件及总死亡风险。

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（收稿日期：2013-07-31）

作者：阮景明　周京敏

ACE抑制剂医学管理论文 篇2：

肾素抑制剂阿利吉仑

摘要：阿利吉仑是第一个获准临床应用的肾素抑制剂，能够有效降低血浆肾素活性以及血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平。本文主要介绍阿利吉仑的药代动力学和药效学特点以及治疗高血压、慢性肾病和心力衰竭等疾病的临床研究进展。

关键词 肾素抑制剂 阿利吉仑 高血压

在原发性高血压的发生和发展中，肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system， RAS）扮演着重要的角色，而且RAS的过度激活也已经被公认为是致心、脑、肾等靶器官损害的重要原因。因此，从作用机制上看，RAS抑制剂在降低血压的同时也能保护靶器官，从而有效改善高血压患者的预后。

1 肾素抑制剂

RAS的功能是调节人体血压、水分、电解质和保持人体内环境的稳定。RAS中任何一个环节被阻断都可以导致阻断RAS。血管紧张素转化酶（angiotensin- converting enzyme， ACE）抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptor blockers， ARB）降低血压和保护靶器官的疗效已经得到大量临床研究的证实，并在临床中得到了广泛的应用。但是，ACE抑制剂和ARB只能部分抑制RAS且会引起血浆肾素活性（plasma renin activity， PRA）的反馈性升高，而PRA的升高与心血管风险相关[1-2]。此外，长期使用ACE抑制剂还会造成血管紧张素（angiotensin， Ang）Ⅰ的蓄积，由此激活旁路途径，使蓄积的AngⅠ被重新转化为AngⅡ，这就是所谓的“AngⅡ逃逸”现象。ARB可以阻断AngⅡ与其受体AT1受体的结合，避免“AngⅡ逃逸”现象。不过，ARB对AT2、AT3和AT4受体介导的作用没有明显的影响，阻断AT1的作用也不完全。

由于ACE抑制剂和ARB存在上述不足，临床上需寻找新的RAS抑制剂。1957年，Skeggs在发现并命名ACE时就指出，肾素是RAS的启动者及上游特异性限速酶，抑制其可能是抑制RAS的最佳途径，因为肾素抑制剂能较ACE抑制剂更有效地减少AngⅡ生成、可以消除ARB导致的AngⅡ堆积效应及AngⅡ对其他亚型受体的激活。经过研究者们的努力，肾素抑制剂应运而生，但最初的两代肾素抑制剂（包括抗肾素抗体和肽类物质）存在口服生物利用度低、作用时间短等缺陷而没有能够用于临床。第三代肾素抑制剂为非肽类物质，能够有效克服前两代肾素抑制剂的缺陷，代表性药物是阿利吉仑（aliskiren）[3]，其降低血压的疗效已得到多项多中心、大规模的前瞻性临床研究的证实。

2 药理学和药效学

阿利吉仑是一个特异性的强效肾素抑制剂，能够明显减少AngⅠ的产生并降低PRA。有关研究表明，仅仅0.6 nmol/L的阿利吉仑就可以抑制50%的PRA[4]。阿利吉仑口服后的生物利用度约为5%，其中95%以原形从粪便排出；口服后3～6 h达到血浆峰浓度，平均半衰期为23.7 h，5～8 d后达到稳态。阿利吉仑的主要排泄途径是以原形经胆汁排泄，只有不到1%的药物口服后经尿排泄；阿利吉仑的肝脏首过效应较小，不经肝脏细胞色素P450酶代谢，对华法林、阿替洛尔和西咪替丁等药物的药代动力学没有影响[5]。

阿利吉仑以每日1次口服方案用药，其降低血压的作用在75～300 mg/d剂量范围内呈剂量依赖性[6]，<75 mg/d无明显的降压效果，>300 mg/d也不会增强降压效果。阿利吉仑是长效口服降压药物，突然停用后不会出现血压的急性反弹现象[7]。

3 临床研究

3.1 控制血压

作为一个新型RAS抑制剂，阿利吉仑治疗原发性高血压有效，是控制血压的一种新选择。在一项随机、双盲、对照临床试验中，8 481例高血压患者接受了8～12周的阿利吉仑治疗。与安慰剂相比，每日1次给予150或300 mg的阿利吉仑治疗能够显著降低患者的收缩压和舒张压[8]。

与传统的降压药物相比，临床研究也表明阿利吉仑治疗能够有效降低患者的血压，而作为对照研究的药物包括噻嗪类利尿药（氢氯噻嗪）、ACE抑制剂（雷米普利和赖诺普利）、ARB（氯沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦）和β-受体阻滞剂（阿替洛尔）。近期完成的一项荟萃分析发现，阿利吉仑单药治疗的降压效果优于雷米普利[9]。阿利吉仑150～300 mg/d治疗的降压效果优于厄贝沙坦150～300 mg/d而与缬沙坦160～320 mg/d和氯沙坦100 mg/d治疗的作用相当[10]。在评价降压药物的效果时，除需观察血压降低的幅度外，还要评价血压的波动幅度。研究证实，阿利吉仑单药治疗的平滑指数（24 h平均动态收缩压的降低值与该降低值的标准差之比）为0.81，优于雷米普利和缬沙坦[10]。Palatini等[11]评估了阿利吉仑、厄贝沙坦或雷米普利治疗患者在停药1次后的24 h血压变化情况，结果显示阿利吉仑（300 mg）组患者在停药1次后的24 h动态收缩压曲线与服药时相似，而厄贝沙坦（300 mg）和雷米普利（10 mg）两组患者的24 h动态收缩压曲线却向基线靠近。该研究证明，阿利吉仑漏服1次后的降压疗效仍可得到维持。从24 h平稳降压角度看，阿利吉仑是一种良好的治疗选择；对依从性差、易漏服降压药物的患者来说，阿利吉仑也值得推荐。

阿利吉仑除可单药治疗外，还能与其他药物联合治疗，与氢氯噻嗪、缬沙坦或氨氯地平联合治疗的降压效果优于单用其中任何一个药物治疗的效果。White等[12]对12 000多例高血压患者的临床试验数据进行了分析，发现阿利吉仑150～300 mg/d治疗的不良反应发生率在短期（≤2个月）研究中与安慰剂相当，而在长期（>2个月）研究中的降压效果与ACE抑制剂、ARB或噻嗪类利尿药等传统降压药物相当，不良反应发生率却明显低于传统降压药物。国内一项荟萃分析还显示，与单用氨氯地平相比，阿利吉仑联合氨氯地平治疗可以降低氨氯地平相关外周性水肿的发生率[13]。对中、重度高血压患者，使用阿利吉仑、氨氯地平和氢氯噻嗪联合治疗具有良好的血压控制达标率和安全性[14]。

阿利吉仑已于2007年先后获得欧美药政当局的批准，用于治疗原发性高血压；2011年也获得了中国国家食品药品监督管理局的批准。美国FDA还于2010年批准了阿利吉仑和缬沙坦的复方制剂Vahurna，用于治疗单用缬沙坦或阿利吉仑不能控制血压而需要联合用药的高血压患者；同年底又批准了阿利吉仑、氨氯地平和氢氯噻嗪的复方制剂Amturnide，用于治疗经其中任意两药联合治疗、但血压控制仍不良的高血压患者。

3.2 降压外的靶器官保护作用

已知PRA在多种疾病如高血压、心功能不全或糖尿病性肾病等状态下明显升高。因此，肾素抑制剂的上市引起了很多学者的关注，人们渴望了解其除降压效果外还能否进一步改善高血压、肾病或心血管疾病患者的预后。前述已提及，使用ACE抑制剂或ARB治疗后，由于负反馈激活使得肾素释放增加，PRA会代偿性地升高，导致ACE抑制剂或ARB阻断RAS的作用减弱。从理论上讲，在传统ACE抑制剂或ARB治疗的基础上再联合肾素抑制剂治疗有望更全面地阻断RAS。

有关阿利吉仑肾脏保护作用的临床研究[5，15]主要是在糖尿病患者中进行的。“AVOID”研究纳入了599例2型糖尿病患者，治疗组接受氯沙坦（100 mg/d）联合阿利吉仑（前3个月150 mg/d、后3个月300 mg/d）治疗、对照组接受氯沙坦和安慰剂治疗，结果显示治疗组中有24.7%的患者的尿蛋白减少50%，而对照组的此指标值仅为12.5%（P<0.001），但两组患者的血压差异无统计学意义。该研究表明，阿利吉仑联合氯沙坦治疗可减轻糖尿病患者的肾损害，其中阿利吉仑对肾脏的保护作用是独立于其血压降低效果之外的。但是，之后的“ALTITUDE”研究结果却引起了人们的担心。“ALTITUDE”研究共纳入8 561例2型糖尿病合并肾损害[估算的肾小球滤过率<60 ml/（min·1.73 m2）]患者，他们在接受传统RAS抑制剂治疗的基础上再分别加服阿利吉仑300 mg/d或安慰剂，结果显示阿利吉仑不仅使得低血压和高血钾发生率提高，而且不会增加肾脏保护作用、甚至有增加卒中风险的趋势。

至于心脏保护作用，目前尚无研究证实阿利吉仑可在传统治疗的基础上进一步改善临床终点[5，15]。“ALOFT”研究纳入了302例纽约心脏协会心功能分级Ⅱ～Ⅳ级、有高血压病史、血浆脑钠肽（brain natriuretic peptide， BNP）>100 pg/ml且正在接受RAS抑制剂和β-受体阻滞剂治疗的有症状的心力衰竭患者，他们随机接受阿利吉仑（150 mg/d）或安慰剂治疗3个月，结果发现治疗组患者的N-末端BNP水平得到显著的改善，提示心力衰竭患者在传统治疗的基础上加服阿利吉仑可能对拮抗神经内分泌激活更加有益。不过，BNP只是心力衰竭的一种间接标志物。“ALLAY”研究表明，对高血压合并左心室肥厚患者，加用阿利吉仑并不能在氯沙坦治疗的基础上进一步减少左心室的肥厚。在2010年3月美国心脏病学学会（American College of Cardiology， ACC）大会上公布了“ASPIRE”研究结果。该研究纳入了820例急性心肌梗死后2～6周的患者，所有患者的左心室射血分数均<45%，他们在接受RAS抑制剂治疗的基础上再随机分为阿利吉仑和安慰剂两治疗组。“ASPIRE”研究显示，阿利吉仑并不能进一步减少左心室舒张期末的容积，两治疗组的总死亡率以及因心力衰竭再次住院、再发心肌梗死和卒中的发生率均相当，而阿利吉仑组的高钾血症、低血压和肾功能不全的发生率更高。在2013年ACC大会上又公布了不利于阿利吉仑的“ASTRONAUT”研究结果。“ASTRONAUT”研究共纳入了来自全球319个临床中心的1 639例因心力衰竭而住院的患者，他们在接受传统抗心力衰竭药物治疗的基础上再随机加服阿利吉仑或安慰剂治疗，结果显示两治疗组的心血管死亡率或因心力衰竭的再住院率没有差异，但阿利吉仑治疗组的肾功能不全和低血压发生率更高。需注意的是，该研究中41%的患者合并糖尿病、21%的患者肾功能不全，84%的患者在使用ACE抑制剂或ARB、83%的患者在使用β-受体阻滞剂、57%的患者在使用醛固酮拮抗剂。“ASTRONAUT”研究显示，阿利吉仑治疗会提高糖尿病患者在1年内的因任何原因而死亡的风险，但非糖尿病患者却能在终点事件（如心血管死亡、因心力衰竭再入院或因任何原因死亡）上明显获益。

4 注意事项

从现有的临床研究结果看，阿利吉仑是一个有效的降压药物，具有良好的平滑指数且作用平稳、突然停药后血压也无反弹，为降压治疗提供了一种新的选择，联合其他降压药物治疗有助于优化降压治疗方案。虽然阿利吉仑在保护靶器官的临床研究中并未产生预期结果，但这只能说明阿利吉仑不能在传统RAS抑制剂治疗的基础上进一步提供心、肾保护作用，而不能片面地说阿利吉仑不具有心、肾保护作用。出于伦理的原因，临床上不适合进行肾素抑制剂与传统RAS抑制剂的对照研究。今后此类研究在确定纳入标准时应最好选择基础血压高、但不存在肾损害的患者，这样或许能够获得阳性的临床结果。

有关阿利吉仑的临床应用经验还很少，但其某些不良反应应予于关注。欧洲药品管理局在对含阿利吉仑的药物进行回顾性分析后建议，这些药物应禁用于糖尿病伴有肾损害且正在服用传统RAS抑制剂的患者，否则可能会增加肾损害、高钾血症和低血压的风险；其他患者在使用阿利吉仑与ACE抑制剂或ARB联合治疗时也应权衡利弊与风险。英国药品和健康产品管理局还对医务人员提出了如下建议：以前使用阿利吉仑治疗后出现血管性水肿的患者不应再使用此药；告诫患者，一旦出现血管性水肿症状如脸部、眼、唇、手或脚肿胀和发生呼吸或吞咽苦难，应及时停药并就诊；肾动脉狭窄或存在肾功能损害因素的患者使用此药须格外谨慎，因为有导致急性肾衰竭的风险；共用非甾体抗炎药会降低阿利吉仑的降压效果；正在使用阿利吉仑治疗的老年患者或存在肾功能损害因素的患者如服用非甾体抗炎药可能发生严重的肾损害。

参考文献

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[3] 许文艳， 郭晔堃， 钟静芬， 等. 肾素抑制剂阿利吉仑及其临床研究进展[J]. 上海医药， 2009， 30（11）： 517-520.

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[8] Gradman AH， Schmieder RE， Lins RL， et al. Aliskiren， a novel orally effective renin inhibitor， provides dose-dependent antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability in hypertensive patients [J]. Circulation， 2005， 111（8）： 1012-1018.

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[11] Palatini P， Jung W， Shlyakhto E， et al. Maintenance of blood-pressure-lowering effect following a missed dose of aliskiren， irbesartan or ramipril： results of a randomized， double-blind study [J]. J Hum Hypertens， 2010， 24（2）： 93-103.

[12] White WB， Bresalier R， Kaplan AP， et al. Safety and tolerability of the direct renin inhibitor aliskiren： a pooled analysis of clinical experience in more than 12，000 patients with hypertension [J]. J Clin Hypertens （Greenwich）， 2010， 12（10）： 765-775.

[13] 袁志华， 丁琪， 靳松. 阿利吉仑对氨氯地平相关外周水肿干预的Meta分析[J]. 中国循证心血管医学杂志， 2012， 4（6）： 504-507.

[14] Murray AV， Koenig W， Garcia-Puig J， et al. Safety and efficacy of aliskiren/amlodipine/hydrochlorothiazide triple combination in patients with moderate to severe hypertension： a 54-week， open-label study [J]. J Clin Hypertens （Greenwich）， 2012， 14（12）： 821-827.

[15] Rashikh A， Ahmad SJ， Pillai KK， et al. Aliskiren as a novel therapeutic agent for hypertension and cardio-renal diseases [J]. J Pharm Pharmacol， 2012， 64（4）： 470-481.

（收稿日期：2013-07-15）

作者：吴鸿谊　周京敏

ACE抑制剂医学管理论文 篇3：

酶解罗非鱼下脚料制备降血压肽的研究

摘要：以罗非鱼加工下脚料为原料研究制备降血压肽的工艺。首先，对比分析碱性蛋白酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶、中性蛋白酶、木瓜蛋白酶和复合蛋白酶等6种蛋白酶水解罗非鱼下脚料的效果，从中筛选出复合蛋白酶作为目标酶，之后通过单因素试验和正交试验对复合蛋白酶酶解工艺进行了优化，最后得到最适酶解条件为酶解温度47 ℃，加酶量2 000 U/g，底物质量分数20%，pH值7.5，此工艺条件下酶解度和ACE抑制率分别达到77.45%和70.12%。

关键词：罗非鱼加工下脚料;降血压肽;水解度;ACE抑制率

Study on Antihypertensive Peptides from Tilapia Heels by Enzymatic Hydrolysis

ZHAO Kuo，ZHANG Hongjian，CHEN Yan，ZOU Yi，XIE Jiaomei，ZHENG Lianhe

（Hainan Institute of Grain and Oil Science，Qionghai，Hainan 571400，China）

Key words：tilapia heels;antihypertensive peptides;hydrolysis degree;ACE suppression ratio

高血压是困扰全球的一种心血管疾病，常伴有血管、大脑、心、肾等器官器质性病变，是诱发中风、冠心病、脑卒死、心肌梗死和肾功能衰竭的最主要因素，被称为“无声杀手”[1-3]，已发展成为一个十分严重的社会公共卫生问题[4]。我国目前的高血压患者达2.7亿人[5]，发病率随着经济的增长逐年增高，每年死于心血管疾病的人数达200万人。当前，应用最普遍、药效最明显的主要是卡托普利、赖诺普利等人工合成的降血压药物，但对肾脏存在一定副作用，服药后会出现干咳、低血压等症状[6]。

降血压肽，是一类能够降低血压的多肽活性物质，通过抑制血管紧张素转化酶（ACE）的活性，阻碍血管紧张素Ⅱ的生成及抑制血管舒缓激肽的分解，从而使血压下降[7-8]。降血压肽来源于食物蛋白，安全性高、无毒副作用，且对血压正常者无降压作用，适合长期服用，无论在功能性食品还是在医药产品开发方面都具有广阔的应用前景[9-10]。

罗非鱼（Tilapia）俗称非洲鲫鱼、福寿鱼，肉质厚、白洁无刺、味道鲜美，在国际市场很受欢迎，是海南水产品加工企业出口的主要鱼种之一。罗非鱼加工会产生大量的下脚料，如鱼鳞、鱼头、鱼内脏、残肉等，总质量约占整条鱼的54%[11-12]，造成蛋白资源的浪费。为提高罗非鱼下脚料的附加值，开展了酶解制备降血压肽的研究，并优化了工艺参数，为降血压肽的开发和生产提供理论基础。

1   材料与方法

1.1   材料

罗非鱼下脚料：市购新鲜罗非鱼，将鱼肉剔除，于-20 ℃条件下冻存，试验时于4 ℃下解冻。

血管紧张素转换酶（ACE），从新鲜猪肺中提取;

胃蛋白酶、胰蛋白酶、碱性蛋白酶、木瓜蛋白酶、中性蛋白酶、复合蛋白酶，南宁庞博生物工程有限公司提供;其他试剂均为分析纯。

1.2   仪器

UV-8000S型紫外可见分光光度计，上海元析仪器有限责任公司产品;HDK-6型数显恒温磁力搅拌水浴锅，常州德科仪器制造有限公司产品;S-D200型高效组织捣碎机，上海模具厂产品;Sigma 3-30k型高速冷冻离心机，上海誉鑫科技有限公司产品;RG-18型磁力搅拌器，上海玛尼仪器设备有限公司产品;QDN-ll型全自动凯氏定氮仪，杭州汇尔仪器设备有限公司产品;PB-10型pH计，德国赛多利斯科学仪器有限公司产品;SB5200DTD型超声波清洗机，宁波新艺生物科技有限公司产品;玻璃干燥器，沈阳一化玻商贸有限公司产品;AY220型电子天平，日本岛津公司产品;UPN-11-10T型超纯水制造系统，四川优普超纯科技有限公司产品。

1.3   方法

1.3.1   罗非鱼下脚料酶解

称取一定质量的罗非鱼加工下脚料，将其剪成小块，按所需底物质量分数加水，用高速组织捣碎机绞碎，调节所需pH值，在设定温度下加酶水解一定时间，沸水浴灭活10 min，冷却后以转速3 500 r/min离心10 min，中间部分的澄清液即为酶解液。

1.3.2   蛋白酶的筛选[13]

选取6种常用蛋白酶（碱性蛋白酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶、中性蛋白酶、木瓜蛋白酶和复合蛋白酶），结合生产厂家提供的各种蛋白酶的最适酶解条件，调节pH值和酶解温度，分别对罗非鱼下脚料进行水解，根据水解度和ACE抑制率，筛选出最佳用酶。

蛋白酶水解条件见表1。

1.3.3   酶解工艺优化

选取水解作用较强的酶，在单因素试验的基础上，以酶解温度、加酶量、底物质量分数和pH值  4个因素开展L16（35）正交试验，以水解度和ACE抑制率为指标，对酶解条件进行优化。

正交试验因素与水平设计见表2。

1.3.4   水解度测定的方法[14]

水解度（DH）指蛋白质分子发生酶解反应后断裂的肽键占蛋白质分子中总肽键的比例，反映蛋白质的水解程度。

氨基酸态氮（AAN）含量的测定（参照GB 5009.235—2016中比色法）。

总氮含量的测定（参照GB 5009.5—2016中凱氏定氮法）。

1.3.5   ACE抑制率测定的方法[15]

在2 mL离心管中混合50 μL 样品和200 μL    0.005 mol/L HHL。置于37 ℃水浴中预热5 min，然后加入50 μL 粗提的ACE启动反应;于37 ℃下水浴30 min，而后加0.2 mL 1 mol/L 盐酸终止反应;吸取1.2 mL预冷的乙酸乙酯于管中，用力振荡混合，以转速3 500 r/min 离心5 min。吸取0.8 mL上层液于试管中，于85 ℃烘箱中烘干;最后，加入4 mL去离子水溶解马尿酸，于波长228 nm处测定其吸光度。对照组不加入抑制剂，空白组反应前加入0.2 mL 1 mol/L的盐酸终止反应，其余操作与样品组操作  一致。

式中：ODa——对照组的吸光度;

ODb——样品组的吸光度。

2   结果与分析

2.1   蛋白酶的筛选

6种蛋白酶分别在各自最适酶解条件下酶解处理罗非鱼加工下脚料。

不同蛋白酶酶解罗非鱼下脚料效果见图1。

由图1可知，6种蛋白酶对罗非鱼下脚料的酶解能力由高到低依次为复合蛋白酶>胃蛋白酶>碱性蛋白酶>木瓜蛋白酶>胰蛋白酶>中性蛋白酶;各酶解液ACE抑制率由高到低依次为复合蛋白酶>胃蛋白酶>中性蛋白酶>碱性蛋白酶>胰蛋白酶>木瓜蛋白酶。水解度低的中性蛋白酶酶解产物ACE抑制率却不低，可见水解度和ACE抑制率并无显著直线线性关系，分析原因可能是因为各蛋白酶的作用方式和作用位点有所不同，导致酶解产物ACE抑制率不同。综合考虑，确定选取复合蛋白酶为目标用酶，该酶反应条件相对温和、试验条件易于控制、水解度和ACE抑制率相对较高。

2.2   单因素试验结果

2.2.1   酶解温度对酶解反应的影响

配制5份底物质量分数为20%的罗非鱼下脚料溶液，调节pH值至7，加入复合蛋白酶，加酶量（E/S%）为10 000 U/g，分别在40，45，50，55，60 ℃下酶解5 h，之后沸水浴中加热10 min，离心，测定各酶解液的水解度和ACE抑制率，分析不同温度对酶解反应的影响。

酶解温度对酶解反应的影响见图2。

由图2可知，随着酶解温度的升高，水解度和抑制率均呈先上升后下降的趋势，当酶解温度达到50 ℃时，水解度和抑制率达到最高;当酶解温度超过50 ℃，酶活性降低，水解度和抑制率开始下降。适宜温度是保持酶活力的关键，不适宜的温度会破坏蛋白酶活性部位的完整性，从而对其酶解作用能力造成影响。因此，复合蛋白酶水解罗非鱼加工下脚料的最佳酶解温度为50℃。

2.2.2   加酶量对酶解反应的影响

配制5份底物质量分数为20%的罗非鱼下脚料溶液，调节pH值至7，加入复合蛋白酶，加酶量（E/S%）分别为6 000，8 000，10 000，12 000，14 000 U/g，于50 ℃下酶解5 h，灭活、离心，测定各酶解液的水解度和ACE抑制率，分析不同加酶量对酶解反应的影响。

加酶量对酶解反应的影响见图3。

由图3可知，水解度随加酶量的增加而增大，并逐渐趋于平缓。加酶量增加到12 000 U/g时，酶解液ACE抑制率最高，之后加酶量增加ACE抑制率降低，可能是因为酶活过高引起了降血压肽的进一步水解。因此，复合蛋白酶水解罗非鱼加工下脚料的最佳加酶量为12 000 U/g。

2.2.3   底物质量分数对水解反应的影响

配制底物质量分数分别为10%，15%，20%，25%，30%的罗非鱼下脚料溶液各1份，调节pH值至7，加入复合蛋白酶，加酶量（E/S%）为10 000 U/g，于50 ℃下水解5 h，灭活、离心，测定各酶解液的酶解度和ACE抑制率，分析不同底物质量分数对酶解反应的影响。

作者：赵阔 张红建 陈艳 邹易 谢娇梅 郑联合