米格列醇片说明书（共3篇）
篇1：米格列醇片说明书
【商品名称】米格列醇片(来平)
【适应症/功能主治】配合饮食控制治疗糖尿病。
【规格型号】50mg*30s
【用法用量】糖尿病患者使用米格列醇或其他降糖药都无固定的剂量。米格列醇的剂量必须参照其疗效与病人耐受量具体而定，
【不良反应】胃肠道反应：胃肠道症状是米格列醇常见的不良反应。主要表现为腹痛，泻泄，胃胀气。其中腹痛和腹泄的发生率会随着持续给药而有所减轻。皮肤反应：使用米格列醇时皮疹发病率为4.3%，通常是暂时性的。异常实验室指标：使用米格列醇的患者血清铁含量降低，但是大多数病人都是暂时性的且未伴见血色素降低和其它血液学指标的异常。
【注意事项】1.低血糖症：由于米格列醇本身的作用机理使得单独用药时不会引起餐后或快速低血糖症2.血糖控制失调：当糖尿病患者伴有发热，外伤，感染或手术时，会产生暂时性的血糖控制失调。此刻必须进行临时胰岛素治疗3.肾损害：在肾损害患者中，米格列醇血清浓度随着肾损害程度和肾功能的降低成比例的上升。长期临床实验发现，伴有严重肾功能低下的糖尿病患者(血肌酐>2.0mg/dL)并没有得到控制。因此，对于这些病人不推荐使用米格列醇
【有效期】24月
【批准文号】国药准字H4195
【生产企业】浙江医药股份有限公司新昌制药厂
米格列醇片(来平)的功效与作用米格列醇片(来平)配合饮食控制治疗糖尿病。
篇2：米格列醇片说明书
α-葡萄糖苷酶抑制剂首先是在微生物代谢产物中被发现。1966年, 在链霉菌的发酵液中首次发现了野尻霉素 (nojirimycin) [2]。1970年, 研究人员发现它对β-糖苷酶具有强烈的抑制作用, 成为第一个被发现的淀粉酶抑制剂。由野尻霉素还原得到的1-脱氧野尻霉素 (1-deoxynojirycin) 及其一系列的衍生物同样具有糖苷酶抑制作用, N-取代-1-脱氧野尻霉素的降糖效果最为明显, 拜耳公司在1997年上市的米格列醇[3]就是其中之一。
米格列醇 (Miglitol) 是从杆菌肉汤培养基中发现的[2,3], 是1-脱氧野尻霉素的母体修饰物, 结构与葡萄糖相似, 见图1。
作为一种新型α-葡糖苷酶抑制剂, 米格列醇能够竞争性抑制α-葡糖苷酶, 有效的减少糖类化合物的代谢, 降低糖类在小肠的吸收, 从而稳定饭后血浆葡萄糖浓度。该药物安全有效, 且一般耐受性良好, 已成为治疗Ⅱ型糖尿病的首选药物。人们还发现合成米格列醇的关键中间体N-取代-脱氧野尻霉素不仅具有降糖作用, 还可抑制病毒复制和调节激素分泌[4], 因此近几年对它的研究力度在不断加大, 国内外关于米格列醇的报道也很多。
米格列醇含有4个手性中心, 导致其化学全合成具有很大的难度和挑战性。虽然国内关于米格列醇的报道很多, 但大部分都是关于米格列醇的研究进展和化学生物组合法合成米格列醇的报道, 分离纯化及药理研究的报道很少, 基本没有化学合成的报道。本文对米格列醇的化学全合成进行了研究。
1材料与方法
1.1材料、试剂与仪器
甲基-α-D-葡萄糖苷, 三苯甲基氯, 4-二甲胺基吡啶, 对甲苯磺酸, 无水溴化锂, 甲基磺酰氯, 三乙胺, 乙腈硼氢化钠, 乙醇胺, BOC酸, 溴化苄, 三氟醋酸汞, 硼氢化钠, 溴化钾, 碳酸氢钾, 碳酸氢钠, 10%Pd/C催化剂, 乙酸乙酯, 石油醚, 甲醇, 无水硫酸钠, 二氯甲烷, 丁酮, 四氢呋喃, DMF, 盐酸, 乙醇, 正丙醇, 锌粉 (以上均为AR级) ;NaH (60%) 。
PG6003恒温烘箱 (上海精密仪器厂) , DZF-6020真空干燥箱 (上海益恒实验仪器有限公司) , GCF高压反应釜 (连自控设备厂) , SHZ-95循环水式多用真空泵 (河南巩义市英裕华玉仪器厂) , DC-2006恒温水浴槽 (上海精密仪器厂) , BS4000S电子天平 (费多利公司) , Mercury Plus-400核磁共振仪 (Varian 公司) , LCMS-IT-TOF高端质谱仪 (岛津公司) , 79-1磁力加热搅拌器 (正基仪器有限公司) 。
1.2实验方法
1.2.1化合物6的合成
在反应器中, 加入甲基-α-D-葡萄糖苷 (58.2 g, 0.3 mol) 、三苯甲基氯 (91.7 g, 0.33 mol) 和吡啶300 mL, 加入少量 DMAP (4-二甲胺基吡啶) 催化, 室温反应12 h。旋干后加入少许甲醇, 加热回流使其溶解, 自然冷却到室温结晶, 后放入-20℃冰箱中冷却过夜。抽滤烘干得白色晶体2。在反应器中加入NaH (28.8 g, 1.2 mol) 和150 mL DMF, 冷却到0℃, 将产品2用350 mL DMF溶解后滴加入反应器中, 有氢气放出。滴加完毕后, 室温搅拌0.5 h。将溴化苄 (143.5 mL, 1.2 mol) 滴加入反应器中, 室温反应12 h。旋干后加入乙酸乙酯和水分液, 得有机相, 水洗2次, 无水硫酸钠干燥, 减压浓缩后上硅胶柱精制, 用石油醚/乙酸乙酯做淋洗液, 收集相应组分, 得到3。将3用300 mL甲醇溶解, 向此溶液中加入10 g (0.06 mol) 对甲苯磺酸, 室温反应24 h。旋干后加入乙酸乙酯和水分液, 得有机相, 水洗2次, 无水硫酸钠干燥, 旋干后得到4。将4用200 mL二氯甲烷溶解, 向此溶液中加入三乙胺 (40.7 mL, 0.29 mol) , 冷却到0℃, 将甲基磺酰氯 (20.8 mL, 0.27 mol) 滴加入反应器中。滴加完毕1 h后, 加入二氯甲烷和水分液, 得有机相, 水洗2次, 无水硫酸钠干燥, 旋干后得中间体5。将中间体5用100 mL丁酮溶解, 向此溶液中加入无水溴化锂 (27.3 g, 0.31 mol) , 加热到80℃搅拌反应12 h。旋干后加入乙酸乙酯和水分液, 得有机相, 水洗2次, 无水硫酸钠干燥, 旋干后得到6 (126.5 g) (图2) , 收率80% (5步总收率) 。
(a) TrCl, DMAP, 吡啶; (b) BnBr, NaH, DMF; (c) 对甲苯磺酸, 甲醇; (d) MsCl, NEt3, CH2Cl2 ; (e) BrLi, 丁酮[5]
1.2.2化合物10的合成
在反应器中, 加入产品6 (126.5 g, 0.24 mol) 、锌粉 (31.2 g, 0.48 mol) 、乙腈硼氢化钠 (30.2 g, 0.48 mol) 和氨基乙醇 (29.3 mL, 0.48 mol) , 然后以乙醇∶正丙醇∶水=2∶1∶1 (体积比) 配300 mL溶液作为反应液, 加热到80℃, 反应12 h。旋干后加入乙酸乙酯和水分液, 得有机相, 水洗2次, 无水硫酸钠干燥, 旋干得到7[6]。将7用含10%的三乙胺的甲醇200 mL溶解, 向此溶液中加入BOC酸酐 (45.8 g, 0.21 mol) 。加热到50℃反应1 h后, 旋干加入乙酸乙酯和水分液, 得有机相, 然后依次用饱和碳酸氢钠溶液、食盐水溶液、水洗涤, 加入无水硫酸钠干燥, 旋干得到8。在反应器中加入NaH (9.2 g, 0.38 mol) 和50 mL DMF, 冷却到0℃左右, 将产品8用160 mL DMF溶解后滴加入反应器中, 有氢气放出。滴加完毕后, 室温搅拌0.5 h。将溴化苄 (34.7 mL, 0.29 mol) 滴加入反应器中, 室温搅拌过夜。旋干后, 加入乙酸乙酯和水分液, 得有机相, 水洗2次, 无水硫酸钠干燥, 旋干后得到9。将产品9用150 mL乙酸乙酯溶解, 向此溶液中加入3 mol/L的盐酸 (126 mL, 0.38 mol) , 加热到80℃, 反应2 h。旋干后加入乙酸乙酯和水分液, 得有机相, 然后依次用饱和碳酸氢钠溶液、食盐水溶液、水洗涤, 加入无水硫酸钠干燥。减压浓缩后上硅胶柱精制, 用石油醚/乙酸乙酯做淋洗液, 收集相应组分, 得到10 (88.1 g) , 收率66.65% (5步总收率) 。
1.2.3化合物12的合成
在反应器中, 加入10 (88.1 g, 0.16 mol) 、三氟醋酸汞 (75.2 g, 0.176 mol) 和300 mL四氢呋喃, 反应12 h。加入KHCO3 (22.7 g, 0.176 mol) 和KBr (17.6 g, 0.176 mol) , 反应8 h。旋干后, 加入乙酸乙酯和水分液, 得有机相, 水洗2次, 无水硫酸钠干燥, 旋干后得到11a和11b n (11a) ∶n (11b) =1∶3) 的混合物。硅胶柱精制, 用石油醚/乙酸乙酯做淋洗液, 收集相应组分, 得到11b (82.95 g, 0.1 mol) 。在反应器中, 加入NaBH4 (4.95 g, 0.13 mol) 和50 mL DMF, 冷却到0℃, 将11 b用200 mL DMF溶解, 然后分别通氧气至饱和, 将11 b的溶液滴加入反应器中, 反应5 h。旋干后, 加入乙酸乙酯和水分液, 得有机相, 水洗2次, 无水硫酸钠干燥。减压浓缩后上硅胶柱精制, 用石油醚/乙酸乙酯做淋洗液, 收集相应组分, 得到12 (51 g) , 收率76.5% (两步总收率) 。
1.2.4最终产品米格列醇的合成
在高压釜中, 加入12 (51 g, 0.09 mol) , 用250 mL甲醇溶解, 加入10%的Pd/C (5.1 g, 0.047 mol) , 加压到3MPa, 加热到60℃。反应13 h后, 抽滤, 旋干后用乙醇结晶, 得产品白色晶体米格列醇 (17.7 g, 0.086 mol) , 收率27% (总收率) 详见图3。
(a) Zn, NH2C2H4OH, NaBH3CN, 乙醇∶正丙醇∶水=2∶1∶1; (b) BOC酸酐, 50℃, NEt3/甲醇; (c) BnBr, NaH, DMF; (d) 3mol/L的盐酸, 乙酸乙酯; (e) (CF3COO) 2Hg, THF, 12h, 然后, KHCO3/KBr; (f) O2/NaBH 4, DMF.; (g) 10%的钯碳, 甲醇。
2结果和讨论
2.1实验结果的表征
2.1.1化合物6的氢谱
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ (PPm) 3.34 (s, 3H, OCH3) , 3.46 (m, 2H, H6, H6′) , 3.54 (m, 1H, H5) , 3.62 (t, 1H, J=9.1 Hz, H2) , 3.78 (dd, 1H, J=12.4, 1.4 Hz, H3) , 3.87 (dd, 1H, J=12.4, 2.7 Hz, H4) , 4.48, 4.52, 4.68, 4.82, 4.93, 4.94 (6H, OCH2Ph) , 5.05 (d, 1H, J=7Hz, H1) , 7.29 (m, 15H, Ar) .
2.1.2化合物10的氢谱
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ (PPm) 2.38 (m, 2H, H1, H1′) , 2.49 (td, 1H, J=14.6, 3.6 Hz, CH2NCH2 ) , 3.03 (m, 1H, CH2NCH2) , 3.46 (m, 2H, CH2NCH2) , 3.62 (t, 1H, J=9.1 Hz, H2) , 3.78 (dd, 1H, J=12.4, 1.4 Hz, H3) , 4.05 (dd, 1H, J=12.4, 2.7 Hz, H4) , 4.48, 4.52, 4.58～4.68, 4.82, 4.93, 4.94 (8H, OCH2Ph) , 5.43 (d, 2H, J=8Hz, H6) , 5.95 (m, 1H, H1) , 7.29 (m, 20H, Ar) 。
2.1.3化合物12的氢谱和碳谱
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ (PPm) 2.32 (m, 2H, H1, H5) , 2.49 (td, 1H, J=14.6, 3.6 Hz, CH2NCH2) , 3.03 (m, 1H, CH2NCH2) , 3.11 (dd, 1H, J=11.4, 4.5 Hz, H-1) , 3.46 (m, 2H, CH2NCH2) , 3.54 (m, 2H, H2, H3) , 3.62 (t, 1H, H4, J=9.1 Hz) , 3.78 (dd, 1H, J=12.4, 1.4 Hz, H6) , 3.87 (dd, 1H, J=12.4, 2.7 Hz, H6′) , 4.48, 4.52, 4.58～4.68, 4.82, 4.93, 4.94 (8H, OCH2Ph) , 7.29 (m, 20H, Ar) ;
13C NMR (100 MHz, CDCl3) , δ51.1 (CH2NCH2) , 55 (C1) , 57.9 (C6) , 65.5 (C5) , 67.6 (CH2NCH2) , 72.9, 73.2, 75.3, 75.5 (OCH2Ph) , 77.9 (C4) , 78 (C3) , 86.7 (C2) ; MS: 568 (M+, 1) , 536 (29) , 446 (11) , 91 (100) 。
2.1.4米格列醇的氢谱
1H NMR (400 MHz, D2O) :δ (PPm) 2.48 (s, 2H, 1H, H1, H1′) , 2.85 (s, 1H, CH2NCH2) , 3.08 (s, 1H, CH2NCH2) , 3.23 (s, 1H, H5) , 3.36 (s, 1H, H2) , 3.53 (t, 1H, J=9.1Hz, H3) , 3.68 (m, 1H, H4) , 3.83 (s, 2H, H6, H6′) , 3.9 (m, 2H, NCH2CH2OH) 。
2.2实验与讨论
本文采用苄基保护葡萄糖甲苷上的仲醇[5], 但在保护前, 需先用三苯甲基氯将葡萄糖甲苷上的伯醇保护起来[8], 这样使其收率由文献[5]中的60%提高到82%。虽然用乙酰基保护仲醇收率更高 (可达到95%以上) , 但由于在溴代开环时, 锌粉具有的还原性可将乙酰基一起还原, 故本文未采用乙酰基保护。
在合成中, 本文以用α-D-葡萄糖甲苷为起始原料, 经5步得到文献中的起始原料6[6]。溴代后的产品开环时, 通过改进反应条件, 使其收率有原来的65%提高到80%。而在下一步, 本文通过先上BOC来保护氨基上的活泼氢[7], 然后再上苄基保护羟基上的活泼氢, 再去BOC来得到所需要的产物10。文献报道[6]中是将氨基和羟基上的活泼氢均用苄基保护, 然后通过反应选择性的去掉氨基上的保护基团。本文报道的方法虽然多了一步, 但收率却有很大提高, 由原来的64%提高到83.3%。在下步关环反应后就可以得到米格列醇的亲脂性药物前体11 b。在经过氧化、还原得到化合物12, 化合物12通过加氢去保护即可得到米格列醇。
3结语
本文报道的方法对文献中的合成路线进行了补充以及优化改进, 丰富了合成目标化合物的方法, 并使其收率有较大的提高, 更重要的是对合成米格列醇的类似物具有重要的借鉴和指导意义。
摘要：研究了米格列醇的一种化学合成方法。以甲基-α-D-葡萄糖苷为原料, 经过一系列的化学修饰, 首先得到关键中间体1-脱氧尻霉素的亲脂性衍生物, 再经过化学方法引入一系列的取代基最终得到米格列醇。
关键词：米格列醇,化学合成,亲脂性衍生物,甲基-α-D-葡萄糖甲苷
参考文献
[1]Yoshiaki A, Hivomu M.The structure of moranoline, a piperi-dine alkaloid from moms species[J], Nippon Nohri KagukuKaishi, 1976, 50 (11) :571.
[2]陈代杰.微生物药物学[M].上海:华东理工大学出版社, 1999.
[3]Scott L J, Spencer C M.Miglitol a reviewof its therapeutic poten-tialin type 2 diabetesmellitus[J]Drugs, 2000, 59 (3) :512-5491.
[4]Lysek R, Sch櫣tz C, Favre S, et al.Search fora-glucosidase in-hibitors:New N-substituted valienamine and conduramine F-1derivatives[J].B ioorg Med Chem, 2006, 14 (18) :62552-62821.
[5]Marcotte S, D'Hooge F, Ramadas S, et al.synthesis of newα-andβ-gem-difluoromethylene C-glycosides in the galactose andglucose series[J].Tetrahedron Lett.2001, 42:5879-5882.
[6]Bernotas, R C, Ganem, B.Efficient preparation of enantiomeri-cally pure cyclic aminoalditols, total syntiensis of 1-deoxynojiri-mycin and 1-deoxymannojirimycin[J].Tetrahedron lett 1985, 28, 1123-1126.
[7]Fouace S, Therisod M.lipophilic prodrugs of1-deoxynojirimycinderivatives[J].Tetrahedron Lett.2000, 41, 7313-7315.
篇3：米格列醇片说明书
1资料与方法
1.1入选标准和排除标准
1.1.1入选标准所有患者均符合WHO制定的T2DM诊断标准,即空腹血糖(fasting plasma glu- cose,FPG)≥7.0mmol/L和(或)餐后2小时血糖(2 -hour postprandial blood glucose,2hPG)≥11.1mmol/L。所有患者均接受过关于糖尿病知识方面的健康教育,基本能做到科学合理的饮食以控制每日摄入的总热量,能坚持规律的步行或慢跑,并已规律足量服用磺酰脲类药物———格列齐特1个月,但未见到明显的降糖效应。
1.1.2排除标准对米格列醇过敏者;年龄18岁以下者;妊娠或哺乳妇女;合并严重急慢性糖尿病并发症;有明显消化或吸收障碍的慢性胃肠道功能紊乱者;合并肠梗阻、溃疡性结肠炎等患者;内分泌疾病如胰高血糖瘤、嗜铬细胞瘤、库欣综合征和甲状腺功能亢进症等;严重肾功能不全者(肌酐清除率<25 ml/ min)。
1.2临床资料
选取自2011年7月至2012年12月在浦江县人民医院门诊就诊的T2DM患者80例,其中男性48例、女性32例,年龄(52.6±12.0)岁,体质量指数(BMI)为(25.8 ±2.6)kg/m2,病程2~5年。根据随机数字表将上述患者随机分成两组:观察组(米格列醇组)40例,对照组(阿卡波糖组)40例。两组患者的性别、年龄、病程和血糖水平比较具有均衡性(P> 0.05)。所有患者均同意治疗方案,并签署知情同意书。
1.3治疗方法
所用患者在入组时均停用格列齐特,分别替换为米格列醇和阿卡波糖。米格列醇用法:用餐前即刻吞服或与第一口主食一起咀嚼服用,每次50mg,每日3次。阿卡波糖用法:同米格列醇,每次100mg,每日3次。于服药前及服药后的第4、8、12周分别在早晨空腹及餐后2h抽取静脉血5ml检测FPG、2hPG,于服药前及服药后第12周分别检测HbA1c,并记录治疗过程中的不良反应。
1.4统计学方法
应用SPSS18.0统计学软件对数据进行处理,计量资料采用均数±标准差(±s)表示,不同时间点的比较采用重复测量方差分析,组间两两比较采用LSD -t检验,计数资料用百分率表示,采用χ2检验,P< 0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组治疗后不同时间点的血糖水平比较
治疗前及治疗后第4、8、12周,两组患者的2hPG、FPG水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。 但两组组内各时间点的2hPG、FPG水平比较差异有统计学意义,且随着治疗时间的延长,血糖水平逐渐平稳下降,在治疗后第8、12周时2hPG、FPG水平趋于正常。与治疗前比较,治疗后第12周的HbA1c水平明显降低,米格列醇组下降更明显,两组间比较差异有统计学意义(P<0.05),见表1。
2.2不良反应
在治疗后的两周,米格列醇组和阿卡波糖组发生腹胀、排气增加例数分别为2例(5.0%)和7例(17. 5%);前者发生腹泻的例数为2例(5.0%),后者为5例(12.5%),两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。 随着治疗时间的延长,患者逐渐能耐受。两种药物在治疗过程中均未出现过敏反应和皮肤反应,未发生低血糖。
3讨论
α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-GIs)通过可逆性地抑制小肠刷状缘上的 α-葡萄糖苷酶,延迟淀粉、寡糖、 双糖转化成可吸收的单糖,控制餐后血糖的升高,延迟餐后血糖峰值出现时间,能够长期控制餐后血糖水平稳定地在正常范围波动,减少餐后血糖大幅波动对胰腺的刺激,并改善机体高糖环境造成的外周组织胰岛素敏感性的降低[1,7]。 阿卡波糖和米格列醇分别在1990年和1997年由德国拜耳制药公司开发并上市, 均属于α-GIs中的代表药物。其对肠道内蔗糖酶、麦芽糖酶、糊精酶和葡萄糖淀粉酶都有强烈的抑制作用[3],并具有良好的药动学性质,安全有效,耐受性良好,现已成为治疗T2DM的首选药物[8,9]。有研究表明,α-GIs的降糖作用温和,单独使用不会导致低血糖,无药物继发性失效的现象。单药治疗可降低空腹血糖1.4~1.7 mmol/L、餐后血糖2.2~2.8 mmol/ L、糖化血红蛋白0.7%~1.0%[10]。
黄雅琴等[4]的研究表明,米格列醇与促分泌剂、双胍类降低血糖的效果相似,在血糖控制方面,米格列醇(50mg或100mg,每日3次)至少与阿卡波糖(100mg, 每日3次)效果相当。 本研究采用米格列醇每次50mg,每日3次,与阿卡波糖每次100mg,每日3次的疗效做比较,结果发现,在治疗后第4、8、12周时,两者对降低2hPG、FPG水平的效果基本相似。这说明用更小剂量的米格列醇能获得与阿卡波糖同样的疗效。
本研究结果表明,米格列醇和阿卡波糖对于降低2hPG的作用更明显,起效时间更快,在治疗第8周时,2hPG的水平基本已经达到正常范围,而FPG水平在治疗12周时才明显降低。在治疗第12周时,米格列醇组的HbA1c水平比阿卡波糖组下降更明显。 由此可见,米格列醇的长期疗效可能要好于阿卡波糖。 关于不良反应方面,两组患者在治疗后的前两周均出现了轻微的胃肠道反应,如腹胀、腹泻和腹痛等,可能是由于糖类在小肠内分解及吸收障碍,在结肠内由细菌作用于未吸收的糖类而引起的。由于米格列醇抑制消化酶的靶点单一,胃肠道不良反应的发生率要明显低于阿卡波糖。随着治疗时间的延长,所有患者均能良好的耐受,这进一步说明了米格列醇和阿卡波糖治疗T2DM是安全、可靠的。但由于本研究的样本量偏小,而且非多中心、前瞻性、随机对照研究,结果有待于进一步临床大样本的试验来验证。
参考文献
[1]陈灏珠，林果为．实用内科学[M].13版．北京：人民卫生出版社，2009:1019-1036．
[2]Derosa G,Maffioli P．α-Glucosidase inhibitors and their use in clinical practice[J].Arch Med Sci,2012,8(5):899-906．
[3]尚健，郭启煜．α-糖苷酶抑制药治疗糖尿病的研究[J]．临床药物治疗杂志，2010,8(4):39-43．
[4]黄雅琴，田治科．米格列醇片[J]．中国新药杂志，2005,14(5):638-639.
[5]张新菊，李融，崔婷婷，等．阿卡波糖和米格列醇治疗2型糖尿病的效果比较[J]．河北医药，2013(10):1478-1479．
[6]Kumar RV,Sinha VR.Newer insights into the drug delivery approaches ofα-glucosidase inhibitors[J].Expert Opin Drug Deliv,2012,9(4):403-416．
[7]刘泉．α-葡萄糖苷酶抑制剂TD-01的抗糖尿病作用及其机制研究[D]．北京：中国协和医科大学，中国医学科学院，2008．
[8]Tatsumi F,Hashiramoto M,Hirukawa H,et al.Concomitant use of miglitol and mitiglinide as initial combination therapy in type 2diabetes mellitus[J].Diabetes Res ClinPract,2013,101(1):35-44.
[9]Okada K,Yagyu H,Kotani K,etal.Effects of miglitol versus sitagliptin on postprandial glucose and lipoprotein metabolism in patients with type 2diabetes mellitus[J].Endocr J,2013,60(7):913-922．