无菌原料药精干包车间工艺设计

2022-09-12

近年来越来越多的国内制药企业将原料药出口到世界各地, 随着国内制药工业水平的不断发展和生产质量管理水平的提升, 无菌原料药出口到欧美已成为一种新的趋势。然而对于无菌原料药的生产欧美国家有更为严格的监管要求, 必须符合欧盟GMP附录1《无菌药品的生产》和FDA指南《无菌工艺生产无菌药品》的法规要求。本文将结合一些已经通过欧美GMP认证的设计案例来探讨无菌原料药车间的工艺设计特点和要求。

一、工艺设计概要

1. 无菌原料药无菌生产的定义和典型生产流程

本文所讲的无菌原料药的无菌生产是指从粗品的精制开始, 包含干燥, 粉碎等工序直至包装成无菌原料药成品, 其中无菌 (除菌) 过程是精制的一部分, 看着整个精制工序的一个单元操作。

目前实际生产上最常用的除菌方法是无菌过滤法, (某些因为产品特性不能溶解或溶液不稳定采用辐照等灭菌法不在本文中讨论) 即将非无菌的中间体或原材料配制成溶液, 通过除菌过滤器以达到除去细菌的目的, 在结晶、过滤、干燥、分装等一系列单元操作中保持无菌生产状态, 最后生产出符合无菌要求的原料药。

2. 下图为典型的无菌原料药生产工艺流程:

3. 无菌原料药车间设计特点及总体解决方案。

二、关键工艺设备的特点和选型

1. 称量罩

(1) 称量罩一般采用单向气流设计来控制粉尘, 防止扩散。同时保护产品和操作者。

(2) 单向流有垂直流和水平流两种。在决定单向气流方向前应确定粉尘的来源和操作者称量时站立的位置。例如:称量站产生的粉尘立即通过穿孔的称量台抽走, 这样就防止了操作者吸入粉尘, 同时由于采用垂直单向流保护产品不被操作者污染。

(3) 单向流的风速不应影响称量区天平的灵敏度。假如仍能提供足够气流防止粉尘扩散, 必要时可降低风速以防止称量不准。

(4) 操作者站立的位置相对于粉尘扩散的来源, 以及气流组织的设计应确保操作者不在该气流的路径中, 否则将造成对产品的污染。

(5) 实心称量台面有时会导致垂直单向流气流反转。一个可行的办法是在称量台与墙壁之间留出100mm的距离, 空气由此处抽走。

(6) 在单向流路径上不得有阻碍物, 以免操作者暴露于粉尘之中。有时候称量台秤的错误使用, 台秤实心背侧单板, 该单板不应阻挡回风路径, 从而导致气流垂直上升, 结果使操作者暴露于危险之中。

2. 投料设备

无菌原料药车间的投料设备一般采用密闭设备或系统进行。按照有无无菌操作要求选用不同设备, 非无菌操作一般在C级洁净区投料。无菌投料操作必须在B级区完成。

(1) 非无菌投料

物料容器和接收罐之间一般采用蝶阀连接, 蝶阀用于固体物料有结构简单、残留量小、易于清洁等特点, 可以实现人工和自动化操作。

根据投料量的大小, 可以使用投料桶、投料袋, 或者采用提升机用于大物料桶的提升操作。

(2) 无菌投料

无菌原料药车间有时会涉及到采用无菌操作来进行投料, 如添加无菌晶种等。按照GMP的要求, 有物料暴露的投料操作必须在严格的无菌生产环境中进行, 即B级背景下的A级无菌环境。采用密闭系统进行投料时, 物料容器和接收罐之间必须采用如α-β阀等进行无菌对接。

(3) 真空上料系统

真空上料快速方便, 但是当用于输送无菌物料时, 设备级输送管道无法CIP和SIP, 需拆卸后离线清洗和灭菌。另外物料粉末粒子大小也需考虑, 防止粉末堵塞虑网。

3. 过滤设备

原料药的除杂质和除菌一般都经过过滤来完成。粗品在溶解之后, 需要经过活性炭过滤。活性炭有脱色和去除热源的作用。

(1) 钛棒过滤

以前的生产工艺中, 往往将称量好的活性炭直接加入到物料的溶解液中, 在一定的温度搅拌均匀后, 经过一段时间的吸附后, 用孔径5微米的钛棒进行过滤除炭。此法需要设计专门的活性炭称量间, 而且容易产尘对环境造成污染。

(2) 活性炭滤芯过滤

使用活性炭滤芯过滤有使用简单, 方便, 清洁等优点。效果需要经过验证。

(3) 除菌过滤

设计中一般采用亲水性的一支预过滤器 (0.45μm) 和两支无菌过滤器 (0.2μm) 串联。管路设计要考虑过滤器系统的CIP和SIP功能。如果无菌过滤器安装在C级区, 最好考虑能在线进行过滤器完整性测试。当使用一次性的过滤器时, 应考虑和管路之间的无菌连接操作。

4. 结晶罐

重结晶是整个精制工序中非常重要的一个单元操作。它直接关系到产品的质量、杂质含量、晶体形状、颜色、晶体结构形式和生产收率。针对结晶罐的设计除了基本的GMP无菌要求外, 还有许多根据产品特性不同的工艺要求。

(1) 一般采用不锈钢SS316L为罐体材质, 当溶液中氯离子等腐蚀性离子浓度高时须选择更高等级的抗腐蚀材质。

(2) 结晶罐易于清洁, 无死角, 能做CIP和SIP。

(3) 使用顶搅拌时, 须密封性能好, 无泄漏。

(4) 必要的公用工程连接口, 能升温、降温并控制。

(5) 考虑能无菌添加反溶剂和晶种并控制添加速度。

(6) 根据物料特性选择搅拌型式。

(7) 罐底型式和罐底阀的选择。

5. 过滤、洗涤、干燥三合一设备

过滤、洗涤干燥三合一目前越来越多地应用于无菌固体和有毒有害固体的处理。该设备的选择应该注意以下几个问题。

(1) 搅拌效果要达到工艺的要求。

(2) 加热结构的设计避免干燥时间过长。

(3) 出料方式和出料阀的设计确保出料完全。

(4) 真空方式和捕尘

方式1, 通过捕尘器在三合一上部抽真空, 捕尘器截留粉尘, 其缺点是捕尘器CIP验证困难, 需拆卸后手工清洗滤芯。方式2, 利用底部滤板抽真空, 滤板截留粉尘。

(5) 无菌取样阀能够CIP和SIP。

(6) 有独立控制系统和上位机, 可实现自动控制并具备文件存档和备份/恢复功能, 自动生成批记录。电子记录和电子签名符合FDA21CFR第11部分的要求。

(7) 三合一的布置的选择

穿墙式设计, 三合一主体结构布置于C级区, 出料阀置于B级背景的A级区。当采用该设计时, 捕尘装置和取样装置必须能实现在线清洗和灭菌, 因为C级区无法进行任何离线灭菌后的无菌安装。整个系统必须保持密闭状态, 不能有人工出尾料等操作。优点是操作区面积小, 运行费用点。

三合一设备整体布置于B级区, 出料阀置于A级区。采用该布置时, 在层流保护下可以进行部件离线灭菌后的无菌安装连接。在RABS里可以人工手动排出尾料。但无菌区面积大, 环境维护和运行成本高。

6. 粉碎、过筛和混料

下图为一种小批量无菌原料药 (公斤级) 从三合一出料, 经过粉碎, 过筛到混料的工艺流程。

上述设计中, 三合一设备主体装置布置于C级洁净区, 出料口位于RABS保护下的无菌洁净区。粉碎机在线连接于物料输送管道上。粉碎机能和三合一设备一起进行CIP和SIP操作。并将粉碎机, 中转料桶和混粉机布置于同一RABS中。

7. 分装

无菌分装是整个生产环节的最后一环, 设计中主要考虑设备的无菌保证问题和产品计量准确性问题。

2.7.1物料输送方式, 一是利用提升机降料桶提升到一定的高度利用物料自身的重力进行流动。此提升机的要求比较高, 不能对无菌环境造成影响。二是利用真空输送。真空输送可以确保物料在整个过程中处于密闭的系统之内, 但其清洗, 灭菌后的无菌安装也需在设计中考虑, 某些粉末太细也不适于真空输送。

2.7.2计量方式, 一种设计是利用接收容器置于地称或台秤之上, 地称或台秤反馈信号给阀门进行计量控制, 这种计量的精度一定要考虑反馈信号滞后带来的影响。第二种是螺杆推送, 此种计量精度比较高, 但需考虑螺杆的清洁问题。

三、典型的功能房间布置示意

上述设计为一个吨级无菌原料药车间的功能房间布置示意, 为物料输送方便采用了多层立体化布局。粗品的称量配料、溶解、结晶以及洁净公用工程、冷热水公用工程布置于第三层。过滤、洗涤、干燥三合一设备和混合设备布置于第二层。无菌原料药的分装以及母液处理、真空系统布置于第一层。这样洁净后的悬浮物料可以通过重力输送到三合一设备, 混合后的物料也可以凭重力输送到分装设备。洁净罐在本设计中布置在B级洁净区中, 根据实际情况也可以布置于C级洁净区, 但药液过滤系统和罐体呼吸器必须设计为在线CIP和SIP, 否则在C级区无法进行无菌安装。

结束语

无菌原料药车间的设计与普通原料药车间设计的一个最大区别就是无菌物料的输送和生产环境的无菌保证。设计中物料全部在密闭的系统中进行输送, 尽量减少在环境中暴露。设备的选择尽量考虑能实现在线的CIP和SIP, 对于可能需要离线清洗的过滤器、呼吸器、真空上料系统、取样系统等必须要求在严格的无菌环境中进行安装。对于可能出现的如尾料出料、晶种添加等人工操作也必须设置严格的无菌环境。总的来说, 要通过工程设计来确保产品的无菌保证值。

摘要：结合作者多年外资工程公司设计实践经验和多个通过国际cGMP认证的实际案例, 本文主要探讨了无菌原料药从粗品精制工序开始的精、干、包车间的设计。从无菌原料药典型的生产工艺入手, 着重讨论了无菌工艺设备的选型、特点与要求、及其车间布置, 并简单介绍了一些关键辅助设备和系统的设计要求以供同行参考。

关键词：无菌原料药,车间设计,设备选型,GMP