浅析原料药多功能车间设计要点

引言

近几年来，制药行业发展非常迅速，越来越多的制药公司从我们国家采购原料药，一般制剂公司委托化学原料药生产厂家，严格按照质量标准，为其生产原料药，其特点是各产品年需求量较小，小至几公斤，但品种众多。

众所周知，医化生产有如下特点：(1)药品的种类繁多，仅药典列出的就有4500多种，加上各类医药中间体，更是数不胜数;(2)产品需求量范围宽，年需求量可能从几十公斤到上百吨;(3)药品生命周期较短，且随市场变化频繁;(4)批式生产为主，虽多为常温常压操作，但物料多易燃易爆有毒;(5)产品多为固体，后处理需要大量固液分离、干燥设备;(6)GMP要求车间设备易于清洗，不与药品发生反应;(7)GMP要求不同品种不得交叉污染。

传统的原料药生产方式产量较大，产品单一，且生产操作有固定的工艺流程，根据医化生产特点，传统的生产方式无法满足以上需求。于是符合企业小产量、多品种、应对市场快速变化而发展起来的，原料药多功能车间应运而生。该类型车间可以同时生产尽可能多的产品，生产线可以方便的变换生产品种，切换时间短，且同时生产多种产品不会交叉污染。

1. 车间设计思路

传统的合成车间以单一产品的生产工艺流程为基础进行设计，设备、管道的通用性差，一旦更换产品，又得重建一条生产线，设备利用率很低。而多功能车间以化工操作单元为基础，合成区域为模块单元化布置。

多功能车间，以基本的化工操作单元为基础，每个生产模块原则上针对一步或者两步化学反应，以产出一个稳定的中间体为终止。每个产品的生产通过几个不同模块之间的组合完成。

化学原料药虽然品种众多，工艺路线千差万别，但是常规的化工单元操作都是通用的，包括化学反应、结晶、蒸馏(常压或者减压)、萃取、固液分离(压滤、离心等)、干燥，因此我们可以了解典型的原料药生产线的流程可套用一个标准工艺流程的模板：即设置高位槽、反应釜、冷凝器、接收罐、一个固液分离设备和一个干燥设备。根据常规工艺的特点和经验，每个模块单元考虑设置4～6个反应釜。

根据产品工艺特点，若有危险工艺，如氢化反应、硝化反应、氧化反应等，以及特殊反应条件，如高温反应、深冷反应、高压反应，则需要单独设置模块，不作他用。

2. 车间布置

车间主要包括合成区、精烘包区、公用工程区以及辅助区。合成区包括反应模块单元、物料处理、暂存、清洗等。精烘包区同常规精烘包车间类似，洁净级别一般按D级洁净区设计。公用工程区，包括配电、冷冻、真空、空压、空调机房、制水等。辅助区，包括更衣等，有时需设设备暂存区，用于存放可移动的、不常用的设备。

(1)设备平面布置

原料药车间设备布置采用垂直流布置，一般为四层布置，最顶层即为投料层(投料层也可局部搭建平台)，接着就是反应区，第二层为分离层，最下面一层为干燥层。如图1所示。各层层高根据设备大小以及风管、工艺管道的安装要求一般为5～6米，厂房总高度控制在24米以下，车间平面首先需符合规范要求的泄爆面积、疏散距离、防火分区等。

每个模块单元相对隔离，独立设置。离心或者过滤、干燥宜设置独立的房间，避免交叉污染。每层设有物料中转区，并设有足够宽的物料水平运输通道以及垂直运输货梯。每层设置中间走道，用于人员、物料、总管、电缆等的进出。

(2)设备和管道设计要点

设备选用尽量宽的操作条件，包括耐酸碱性、压力、温度等;满足可清洗性要求;车间空间留有足够空间，用于添加额外设备和管道;尽量多的设备可以方便移动，管道和设备可以方便的更换和添加。

车间内公用工程管道，包括蒸汽、冷冻水或者乙二醇、氮气、真空等总管管径根据各模块用来以及同时使用系数综合考虑负荷量确定。公用工程总管固定安装，布置的位置应使总管与工艺设备连接方便。公用工程总管通过支管与工艺设备相连接，一般采用固定接死。

(1)固体投料设计要点

至少设置2个独立的固体物料配料间用于固体物料的称量，并最好设有层流和独立的排风除尘设施。由于车间内同时会存在多种活性物料或者非活性的物料，为了避免交叉污染和错误，则物料需要在加料前按批次分别独立称重，然后进行标记和隔离。

通常加料量大于150kg，最好采用上层(或钢平台)加料方式。根据物料毒性和刺激性，可选择密闭、手套箱等加料器。为避免清洗问题，可采用一次性包装，直接用原料包装加料。

(2)多功能反应釜的设计要点

反应釜以搪瓷为主，按照2:1或3:1配制不锈钢釜。反应釜管口安装有在线喷淋球，靠近固体加料口。采用变频电机，搅拌速度可调，搅拌通用化(轴向+径向组合)或方便更换联轴器或可换桨叶。夹套选用16Mn夹套，耐低温，夹套换热效率尽量大，可考虑外加换热器。

(3)多功能冷凝器的设计要点

冷凝器以列管为主，便于清洗。冷凝面积尽可能大。搪瓷釜配石墨或哈氏合金材质换热器。冷凝器顶部加喷淋球，侧面进料。

(4)多功能离心机的设计要点

离心机材质为Halar(耐乙酸乙酯级别)涂层，转速可调，内部光滑，无残液设计，机械密封可拆卸或易于观察洁净程度。离心机上中下配备有喷淋球。且较宽的设计温度压力范围。

(5)多功能干燥器的设计要点

干燥器材质最好为316L，管口配置喷淋球，可完全打开，易于观察洁净程度。常用的为双锥真空干燥机，操作简单，间歇性生产，并可进行在线清洗。

(3)切换站的设计

液体桶装料的桶泵站将各液体桶装料泵至液体物料切换站，厂区罐区物料通过管道输送至车间中间罐，中间罐再输送至各模块单元的液体物料切换站。

反应釜、高位槽、离心机的物料管道之间的连接采用快速接头，在切换站留有快速接头。对于车间中间罐和桶装料，均采用快速接头，在切换站留有快速接头。

切换站的连接类型有软管连接、硬管连接，以及阀门连接。软管连接，可拆卸，适用于管径较小的管道，硬管连接适用于管径较大的管道，阀门连接适用于经常需要切换的管道。

图2中切换站设计案例中，分别设置了物料加料到高位槽或反应釜切换站，反应釜之间的物料切换站，物料加料到其它设备(离心机、接收罐等)切换站，接收罐物料切换站等。

3. 清洗

CIP(在位清洗/原位清洗)，无需拆卸及打开设备，对车间所有设备和管道进行清洁的方法。即在一定流量/压力的条件下，将清洁剂溶液喷射或喷洒到设备表面或在设备中循环。每个循环后将设备排空，以避免上一循环的清洗溶剂残留导致污染下一个循环，要求管道和设备最低点设有阀门。

CIP在线清洗，不需员工进入设备，机械作用强，清洗效果好。

4. 车间【风

车间设全面通风，根据规范要求的换气次数进行设计，设置集中送排风设施和事故通风设施，车间排风经车间屋面排风机高空排放。

车间对干燥、粉碎、固体物料投料间等可能有粉尘产生的地方，设置局部排风，该部分废气收集后经除尘后排放。对桶装液体泵送间、离心间等可能有有机溶剂散发的地方，设置局部排风，该部分排风经废气处理后高空排放。

局部排风罩，可顶吸也可侧吸，设置的位置应根据设备开口位置确定。

5. 结束语

原料药多功能车间是以满足合成原料药生产小品种和科研的需求，充分考虑设备及管道通用性，而发展起来的多品种综合车间。在进行这类车间设计时，应针对化工单元操作过程的特点，同时考虑通用性、灵活性，并尽量满足性能广、环保、安全等要求，实现产品的工业化生产。

摘要：本文从原料药多功能车间概念、特点、用途等方面入手，归纳、总结原料药多功能车间的设计思路，探讨了车间设备布置、设备选型、切换站、清洗以及车间通风的设计要点。

关键词：原料药,多功能车间,模块,切换站

参考文献

[1] 国家医药监督管理局.药品生产质量管理规范(GMP)(2010年修订).

[2] 杨爱军,郑志能.原料药多功能车间的设计[J].中国化工贸易,2017(15):22.

[3] 张陵江.合成原料药多功能车间设计[J].化工管理,2016(29):255-256.

[4] 王露燕,杨双超.原料药多功能车间的设计[J].机电信息,2016(17):49-56.

[5] 柏常洪,姬胜利.试论原料药多功能车间设计[J].医药工程设计,2010,31(03):6-9.