NF-κB在创伤性脑损伤中的法医病理学应用

2022-09-19

核因子κB (Nuclear factor-κB, NF-κB) 是参与多种炎症介质基因转录调控的重要因子, 广泛存在于中枢神经系统多种细胞中, 在机体感染、创伤后炎症过程中的表达具有一定的特异性, 提示对法医脑损伤诊断存在较大的研究价值, 特别是其表达水平与脑损伤时间和损伤程度的关系, 对定量研究脑损伤提出了思考。本文通过参阅大量文献进行综述, 全面了解NF-κB的分子生物学特性及该因子的法医病理学意义。

1 NF-κB的分子生物学特性

NF-κB几乎存在于神经系统所有类型的细胞中, 包括神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞[1], 并与神经变性过程有关, 其活化信号有两类, 一类与外周系统类似, 另一类为中枢神经系统特异性因子, 二者针对不同的刺激产生不同的反应和活化形式[2]。NF-κB主要以静息、激活和调控三种状态存在和表达: (1) 静息状态:NF-κB与其抑制蛋白IκB形成复合物, IκB的C末端氨基酸残基竞争性地与NF-κB Rel同源区上的核定位信号结合, 使NF-κB以无活性的形式存在于胞浆中[3]。 (2) 激活状态:当细胞受到特定细胞因子的刺激, NF-κB诱导激酶NIK首先被激活, 随之IκB激酶IκK活化, 并催化IκB磷酸化, 磷酸化后的IκB与NF-κB的Rel同源区分离, 暴露核定位信号, 从而产生活性。 (3) 调控状态:在一些情况下, 激活的NF-κB会反作用促进炎症因子基因表达, 从而再次激活NF-κB, 形成正反馈调节;另有一些炎症因子则通过诱导IκB与NF-κB分离, 引起NF-κB的活化, 此时IκB的表达增强, 并通过竞争性抑制NF-κB自身的活化, 形成负反馈调节。

2 NF-κB在创伤性脑损伤中的法医学作用

NF-κB是应激和炎症基因表达最重要的介质之一, 由于NF-κB在机体感染、创伤后参与多种炎症介质基因的转录调控, 因此探讨其在颅脑损伤后病理生理过程中的改变具有较大的法医学意义, 不少学者都认为炎症的发生主要与核转录因子, 特别是NF-κB有关。

肖国民等通过自由落体的方法建立大鼠急性脑损伤的动物实验模型研究发现, 伤后脑组织NF-κB活性显著升高 (P<0.01) , 特点是先逐渐升高, 24h达高峰。揭示NF-κB的活化与脑损伤的发生和发展有着密切的关系, 并能在一定程度上反映出时间变化规律。陶陆阳等设计在不同程度和不同时间应用免疫组织化学染色、western blot和RT-PCR方法对大鼠挫伤脑组织进行了NF-κB表达检验, 结果发现伤后NF-κB在lh即表达, 24~48h达高峰, 1周后表达停止, NF-κB表达在不同程度脑挫伤组没有呈现出差异性, 此实验结果说明NF-κB与损伤时间相关性好, 而与损伤程度相关性欠佳。Nonaka等利用大鼠建立流体脑打击模型, 结果发现NF-κB在1~2h即被激活, 24h在神经元及灶周细胞中活化程度高, 且可持续1年, 另外在其他组织器官如肠道中也可得到类似结果。王海鹏等通过免疫组织化学的方法, 利用大鼠建立实验模型, 结果发现NF-κB在伤后1h于损伤区可见, 阳性细胞面积在12h升高, 24h则达到高峰, 之后逐渐下降, 从结果分析可以得出, 大鼠脑挫伤后NF-κB的表达呈现上升期——高峰期——下降期的变化规律。目前, NF-κB在分子生物学和临床医学领域的研究较多, 法医方面文献报道相对较少, 有一些学者认为, 除了关于NF-κB损伤时间判断的研究外, 讨论行之有效的定量检测方法和制定定量检测标准至关重要, 而前文所提到的与NF-κB激活调控相关的IκB、IκK等因子的研究对于进一步说明NF-κB的表达规律意义重大, 搞清不同部位脑损伤、缺血缺氧性脑损伤、尸体腐败自溶等情况是否对NF-κB表达规律造成干扰和混淆不容忽视, 另外, 如何将这些规律简单便捷地推广和运用到实际办案中, 比如开发关于该规律的计算机软件程序, 是需要未来进一步认真考虑的工作环节。

综上所述, NF-κB作为与大脑损伤后炎症反应密切相关的因子, 能够根据其伤后表达水平反应脑损伤的情况, 可以在一定程度上指导法医利用NF-κB进行损伤时间的判断, 但NF-κB本身结构功能复杂, 表达规律受多种因素影响, 亟待关于该因子更多的研究。

摘要：NF-κB是一种具有多向性调节作用的核转录因子, 在机体受到创伤后被激活, 并参与调节多种炎性基因转录过程, 引发局部及全身的炎症反应。大量研究结果显示NF-κB在脑损伤后的表达水平与脑损伤时间具有显著的相关性, 因此, 探讨NF-κB在脑损伤后的改变情况对于法医病理学具有重大意义, 研究发现NF-κB对脑损伤时间的判断具有重要的参考价值。

关键词：NF-κB,创伤性脑损伤,损伤时间,法医病理学