3-羟基脂肪酸生产及生理学应用研究现状

聚羟基脂肪酸酯 (Polyhydroxyalkanoa tes, 简称PHA) 的结构单元具有多样性, 目前已经发现PHA聚酯大约200种不同的单体结构, 并且新的单体被不断地发现出来;碳链长度在4~14个之间的PHA结构单元也已经可以用化学方法来合成, 并且可以修饰支链上的基团。正因为PHA所具有的光学活性和分子的可设计性, 越来越多的研究者正努力将PHA推到手性药物市场的前沿。3-羟基脂肪酸可以作为手性合成池来进行精细合成, 如合成抗生素、维生素、芳香化合物、生物信息素等[1]。

常规生产3-羟基脂肪酸的方法是化学合成法, 但其难点在于手性对应体的分离。另外还有一些其他的方法, 如微生物手性氧化1, 3-二丁醇法、微生物和酶还原烷基3酮丁酸法。但这些方法共同的缺点便是低的光学纯度和昂贵的手性催化剂的使用, 这使其很不利于工业生产。Lee等做了很多3-羟基脂肪酸单体生产的研究, 他分别用酶解胞内PHA的方法和PHA醇解的方法来生产3-羟基脂肪酸[2], 其方法都是通过先利用微生物积累P H A然后降解得3-羟基脂肪酸单体的方法, 为3-羟基脂肪酸的获取开辟了很好的途径。

通过PHA的降解方法不同, 从而得到更多种类的单体结构以及衍生物, 丰富了这些产物在生物学方面的研究应用, 其中3-羟基丁酸 (3HB) 作为生物有机代谢产物酮体的一部分, 它的各方面生理功能得到广泛的研究[3]。酮体是脂肪酸分解代谢过程中的产物, 仅在肝内形成, 它包括3-羟基丁酸、乙酰乙酸和丙酮, 其中3-羟基丁酸含量较多。肝含有合成酮体的酶体系, 故能生成酮体, 但缺乏利用酮体的酶, 因此不能氧化酮体, 产生的酮体需经血液运输到肝外组织进一步氧化分解。肝脏输出酮体为肝外组织提供了能源, 对低血糖时保证脑的供能, 以维持其正常生理功能方面起着重要作用。

3-羟基丁酸, 是哺乳动物体内由肝脏内的长链脂肪酸代谢而产生的, 作为主要的酮体大量存在于血浆和外周组织中。人体血浆和组织内的3-羟基丁酸水平正常情况下保持在0.1mm左右。3-羟基丁酸一直以来被公认为体内重要的能量代谢和利用的中间产物之一。有研究结果显示3-羟基丁酸对成纤维细胞、成骨细胞等哺乳动物细胞均具有促进细胞增殖的作用, 推测单体3-羟基丁酸可能对多种细胞具有广泛的促增殖和延缓死亡作用。3-羟基丁酸能够诱导细胞外的钙离子内流, 引起细胞内钙离子浓度的升高, 而钙离子作为胞内的第二信使与细胞的增殖、分化、凋亡、迁移等多种细胞生理功能密切相关[4]。近期的关于3-羟基丁酸对细胞作用的研究中发现, 3-羟基丁酸不仅能够促进成骨细胞的增殖, 而且对成骨细胞的碱性磷酸酶活性、钙化结节的形成等等成骨细胞的分化均有一定的刺激作用。同时3-羟基丁酸还能对无血清培养诱导的成骨细胞的程序性死亡有一定的抑制作用。这些证据充分表明了3-羟基丁酸具有促进骨形成的作用, 展示出3-羟基丁酸可能具有骨修复和治疗骨质疏松的潜在应用价值[5]。

后来的研究发现3-羟基丁酸与体内能量代谢紊乱、糖尿病等重大疾病密切相关。因为3-羟基丁酸具有很好的穿透性并且能快速地扩散到外周组织, 已有文献报道使用外源的3-羟基丁酸来治疗一些损伤性疾病, 如出血性休克、心肌损伤、大面积烧伤和脑供氧不足、缺氧症以及缺血症, 在这些疾病状态下, 3-羟基丁酸浓度在增加则能够改善组织损伤、蛋白代谢紊乱以及抑制细胞凋亡来改善角膜上皮的损伤[6]。另有报道表明3-羟基丁酸可以校正线粒体能量产生的缺陷, 并且推断出3-羟基丁酸并不是通过减轻线粒体复合物I的抑制, 而是通过加强线粒体复合物II (琥珀酸-泛醌氧化还原酶) 对其底物的氧化磷酸化来实现的[7]。而且, 已有实验表明3-羟基丁酸可以减少人类阿尔兹默症和帕金森症疾病的神经细胞系的细胞死亡, 体内血浆中3-羟基丁酸水平的提高可以改善患这些老年人的认知功能[8]。这些实验研究都表明3-羟基丁酸对于不同疾病的可能的治疗作用。

利用3-羟基脂肪酸和其它代谢前体作为药物组合, 可以增强心肌效率从而提高心脏的葡萄糖利用效率;也可以为糖尿病和抗胰岛素疾病的病人提供能源;这些组合药物还能够延缓或阻止与记忆相关的脑部损害提高动物的学习与记忆能力[9]。3-羟基脂肪酸单体及其衍生物非常特别的优点如下:

(1) 3-羟基脂肪酸单体及其衍生物无色透明, 且具有轻微的芳香味, 可以制成大多数食品的添加剂, 也适合口服。

(2) 肝脏中没有3-羟基脂肪酸的代谢酶, 所有作为正常饮食的添加剂, 被吸收后不会被肝脏代谢, 而是直接运输到能够利用它的肝外组织中, 从而快速产生作用。

(3) 它们能够直接穿越血脑屏障, 直接到达于大脑神经组织, 提供营养并且可以保护和延缓神经细胞的衰老和死亡。

摘要：本文简要介绍了国内外通过微生物和化学合成方法来生产手性聚羟基脂肪酸酯单体3-羟基脂肪酸, 以及3-羟基脂肪酸在生理学方面应用的一些研究进展。

关键词：3-羟基脂肪酸,生产,应用

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