药代动力学研究员岗位职责

药代动力学研究员岗位职责（共6篇）

篇1：药代动力学研究员岗位职责

1.计划、设计并执行啮齿类动物药代动力学和药效动力学(PK/PD)研究。

2.分析整理临床前药代动力学和药效动力学(PK/PD)、毒理动力学实验数据。

3.向上级及客户提交药代动力学报告。

4.参与体外、临床前药物代谢研究的新药开发小组，并提供药代动力学实验方案。

5.熟悉英文文献，掌握相应学科进展。

6.撰写并执行相应的标准操作规范，建立内部GLP质量体系。

篇2：药代动力学研究员岗位职责

欢迎您自愿参加非布司他片人体药代动力学研究，并对您的为科学献身的精神表示衷心感谢。非布司他片人体药代动力学研究已经国家食品药品监督管理局批准，凡自愿参加者，可在知情后选择参加与否。在决定是否参加之前，您必须了解本研究的目的、所要评估的药物可能给您带来的风险、研究过程中期望您做的事情以及您作为志愿受试者的权益，我们希望您能认真阅读以下内容，使您对本研究有进一步的了解。

一、研究目的

本试验对江苏××医药股份有限公司生产的非布司他片进行人体药代动力学研究，为该药的申报及临床应用提供依据。

二、药物介绍

痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。因此，痛风的治疗通常采取的手段是：促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后步骤中，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase，XO）的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸，抑制XO的活性可以有效的减少尿酸的生成。别嘌呤醇是最常用的XO抑制剂，平均剂量为300mg·d-1，尽管根据血清尿酸盐及肌酐清除率，其推荐剂量为100~800mg·d-1。别嘌呤醇的副作用尽管少见，但在肾功能不全患者可能严重或致命且多发。

非布司他（febuxostat）为新一代口服XO抑制剂，它通过抑制氧化型及还原型XO，抑制次黄嘌呤生成黄嘌呤，从而抑制尿酸形成。其对涉及嘌呤和嘧啶代谢的其他酶类作用甚微，主要经与葡萄糖醛酸结合和在肝脏氧化代谢。临床上用于治疗尿酸过高症（痛风）。日本帝人公司于04年年初在日本申请上市，年底在美国申请上市，其合作伙伴Ipsen公司在欧州申请上市。2008年5月5日Ipsen公司的febuxostat获欧盟批准在法国上市。2009年2月获美国FDA批准上市。

三、研究方法

药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。

非布司他药动学分两部分。研究一：

本项研究采取口服给药方法，拟入组健康受试者9例，5男4女，采用1制剂3剂量（分别服用非布司他片40mg、80mg和120mg）3周期随机交叉自身对照试验设计，受试者随机分成3组，各组分别在不同周期服用不同剂量，自身对照，每个周期间的清洗期约为9天，如表1所示。

表1 健康受试者给药周期设置

给药周期

受试者分组

第一周期

甲组(3人)乙组(3人)丙组(3人)

40mg 80mg 120mg

第二周期 80mg 120mg 40mg

第三周期 120mg 40mg 80mg 每个周期于第1天给药后即按照预设的时间点采血至第3天早上（48h），时间点为：给药前（0h）及给药后0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、24h、36h、48h共16个时间点取静脉血5ml，将此全血置于肝素抗凝的试管中，分离血浆-70℃保存，作为单次给药药动学研究的数据。同时第4~9天每天均在早上同样时间服药，并且在第7~8天（-48h，-24h）早上服药前采血，第9天早上服药再按照预设的时间点0h、0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、24h、36h、48h共16个时间点取静脉血5ml，将此全血置于肝素抗凝的试管中，分离血浆-70℃保存，作为多次给药药动学研究的数据。三个剂量组中120mg组仅做单次给药，不做多次给药。故受试者所在组别若在给药周期中处于120mg剂量组，那么在给药48h取血结束后不再给药以及血样采集，仅做不良事件观察。本次试验需要在给药前一天（-1d）早上入住浙医一院I期临床病房，第-1天（-24h，-18h，-12h）三个时间需要各抽血5mL。同时给药的第1天和第9天均需要住在医院直到第二天早上，第-1天，第1天，第9天还要收集0-6，6-12，12-24h尿液。

研究二：

本项研究也采取口服给药方法，拟入组健康受试者10例，男、女各半，采用随机双周期交叉设计。受试者随机分成2组，试验前12 h吃清淡晚餐后禁食，分别在试验当日清晨空腹口服非布司他片和统一进高脂早餐后口服非布司他片，剂量均为80mg，用250 mL温开水送服，2h后可以饮水，4 h后两组进统一午餐。两周期间隔一周的清洗期。给药时间点预设为：给药前（0h）及给药后0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、24h、36h、48h共16个时间点取静脉血。

四、可能的不良反应

治疗相关事件（不良药物反应）主要为轻或中度。最常报道的不良药物反应是肝功能异常（3.5%）、腹泻（2.7%）、头痛（1.8%）、恶心（1.7%）、皮疹（1.5%）。在这些患者中的危险因子是动脉粥样硬化疾病和/或心肌梗塞、或充血性心力衰竭的医疗史。治疗组中发生的可能与药物相关的不良反应如下：

常见（≥1/100~<1/10）：头痛、腹泻、呕吐、皮疹、肝功能异常；

不常见（≥1/1000~<1/100）：血液淀粉酶增加、血小板计数减少、血液肌酐增加、血红蛋白减少、血尿素增加、LDH增加、甘油三酯增加、头晕、感觉异常、嗜睡、味觉改变、腹痛、胃-食道反流疾病、呕吐、口干、消化不良、便秘、大便频繁、胃肠胀气、胃肠不适、肾结石、血尿、尿频、皮炎、荨麻疹、瘙痒、关节痛、关节炎、肌痛、肌肉痛性痉挛、肌肉骨骼痛、体重增加、开胃、高血压、面红、热潮红、疲劳、水肿、流感样症状、性欲下降；

罕见（≥1/10000~<1/1000）：心悸、肾机能不全、虚弱、口渴、神经过敏、失眠。其中腹泻、恶心和呕吐在同时使用秋水仙碱治疗的患者中更常见。在临床研究中没有严重的风疹或严重的过敏反应被记录。

五、退出研究的方法

虽然您当时经充分的时间考虑，我们也非常愿望你能坚持参加完整个研究，但试验中您仍有权决定不参加本次研究，也有权随时退出，而不会受到任何歧视或报复。您准备退出的时候，必须及时告诉您的研究者，研究者将会解释您退出本项研究的最合适的方法。

六、补助与补偿

参加非布司他片人体药代动力学研究的志愿者，完全自愿参加，同时有权随时退出本次试验，试验用药物由申办者江苏××医药股份有限公司免费提供。志愿者药代动力学数据将对该药的上市提供可靠的依据。申办者根据具体情况对志愿者提供一定的营养费补助。

尽管该药一般安全性较好，但任何药物都有可能出现目前很难预料的不良事件。一旦发生不良反应，研究者将给予积极地治疗。本次研究中若发生经有关部门确认与本试验药物有关的并对受试者造成损害的不良反应，申办者将承担相应医疗费用及补偿。

七、注意事项

为保证试验的科学、准确，所有志愿者都应遵守有关规定，在研究期间的四周内，不服用试验药物以外的其他任何药物（若确因疾病需要服药者，应及时告知并作退出处理），在试验期间要禁止高嘌呤饮食（包括包括：动物胰脏、脑、肝脏、凤尾鱼、肉汤、牛肉、牛肾、牛舌、沙丁鱼、鲤鱼、鳕 鱼、比目鱼、鲈鱼、梭鱼、鲭鱼、鳗鱼、鳝鱼、猪肉、羊肉、兔肉、鹿肉、贝壳类、鸡汤、鸭、鹅、鸽、鹌鹑、野鸡、火鸡、火锅、啤酒、豆制品等），不吃高油脂饮食，不喝酒，不饮用咖啡、茶、可乐等含茶碱饮料，不过度疲劳，不参与比较激烈的体育活动如足球、篮球、游泳等等，以保证在整个服药试验期间人体身体状况恒定，减少试验误差。为保证试验程序完善运行，在服药和抽血试验期间，服从安排，不迟到，不早退。每次试验前一晚必须保证空腹10小时以上。

八、保密

本研究已经本院国家药品临床研究基地伦理委员会批准同意。您与本研究的相关资料都将得到严格的保密及进行严格可信的处理。您的所有资料归申办者及研究者所有，申办者及研究者保护您的隐私权，但在有关部门需要时，有使用这些资料的权利。

篇3：中药药代动力学的研究概况

关键词：中药,药代动力学,概述

1 中药药物动力学的发展概况

我国中药药物动力学的研究始于1963年陈琼华教授对大黄的研究, 但直到80年代以后才快速发展。在80年代, 我国药理工作者对中药有效成分和单味中药进行了大量的药物动力学研究。90年代, 中药药物动力学研究重点转向中药复方, 对一大批中药复方及中成药进行了药物动力学研究, 并提出了不少新理论、新方法。近10多年来, 国内研究中药药物动力学的文献约100余篇 (不包括体外透皮吸收研究及中草药中提取的化学单体的研究) , 内容涉及单味中药及中药复方的整体药效动力学研究、毒代动力学研究及复方所含有效成分的药代动力学研究, 还涉及到方法学的相关性研究及复方的生物利用度研究, 有较宽的覆盖面。

2 开展中药药物动力学研究的意义

2.1 确定用药方案, 保证临床用药安全、合理、有效

通过对药动学参数的测定, 可了解药物的吸收、分布及消除等情况, 从而确定临床给药方案, 如给药方式、给药间隔、给药剂量等。对牛黄清心丸的药动学研究表明, 1日2次、1次3 g的服用方法是合理的, 不会造成砷中毒。

2.2 优选工艺与剂型, 促进剂型改革

同一复方按不同制备工艺制成的同一剂型, 其药动学参数也有差异, 生物利用度也可能不一致。如“如意金黄散”黑膏药, 分别用渗溅法、超滤法、综合法提取有效成分, 并与传统方法制备的膏药进行药动学比较, 结果表明, 综合法制备的黑膏药生物利用度最高, 吸收最好, 故确定其最佳提取工艺为综合法。2.3阐述组方原理, 完善中医药理论我们在川芍伍用丹参煎剂对川芍咳药物动力学影响的研究中发现, 川芍伍用丹参后引起川芍咳吸收减慢和生物利用度降低, 这可能有助于解释临床上较少用川芍单独伍用丹参的原因。

2.4 评价内在质量, 促进中药质量控制科学化

以小活络丸质量控制科学化以小活络丸的镇痛效应为指标, 按照《药典》规定严格选取药材, 加工、炮制、粉碎后制成蜜丸, 以此作为参比制剂, 比较研究市售小活络丸的生物利用度, 结果表明:参比制剂峰值和AUC值均大于市售制剂。两种市售制剂虽为同一药厂生产, 仅批号不同, 但生物利用度也有一定差异。吸收速度、达峰时间和其他动力学特征参数没有明显变化, 说明这种方法可以用来研究制剂在体内被利用的速度和程度, 为控制中药复方制剂的内在质量提供了客观依据。

2.5 揭示中西医用药体系的契合点

通过对四物汤和六味地黄汤中铁、锌、铜在动物体内吸收情况的研究, 发现现代医学中已经证实的与造血机制密切相关的铁和铜的含量及吸收量均以四物汤为最高, 这与中医认为的四物汤为补血要方非常一致, 而且这一含量还明显高于元素对照液组, 更揭示了四物汤组方的合理性。

2.6 为新药的研制开发提供理论依据

中药复方制剂给药后, 经过体液分析, 有可能发现在体外分析中未发现的成分。如用川芍煎剂给大鼠灌胃后, 含药血清经HP比较分析, 发现色谱图与煎剂对照液相比增加了一个新峰, 若通过药效试验证明该成分为复方的效应成分, 则可通过某些鉴定方法确定出结构, 为新药合成提供一条捷径。

3 中药药物动力学研究方法

中药复方药物动力学的研究方法归纳起来可分为两大类, 即生物效应法和血药浓度测定法, 其中生物效应法又可分为药理效应法、药物累积法和微生物法。

3.1 血药浓度测定法

血药浓度测定法与化学药物的药代动力学研究原理相似, 通过测定中药复方中已知成分在体液或组织中的浓度, 对其药动学过程和组织分布进行研究, 计算相应的药动学参数。该法简便快速, 灵敏度高, 回收率高, 重复性好, 目前常用的检测方法有紫外分光光度法、荧光分光光度法、原子吸收分光光度法, 薄层色谱法、气相色谱法及高效液相色谱法等。如吴坚东以靛蓝为指标, 用紫外分光光度法测得板蓝根注射液在家兔体内的处置符合一室模型, T1/2=0.839 9 h。庞志功等采用胶束荧光法研究了中药延胡中延胡索乙素在兔血浆中的药代动力学, 结果表明, 延胡索乙素在兔体内吸收快, 消除慢, 能维持较长时间的镇痛作用。张志荣等采用HPLC法研究了口服单剂量银黄冲剂后家兔体内黄芩甙的药动学过程, 结果表明, 黄芩甙在体内的代谢基本上不受银黄复方中其它成分的影响。周燕文等采用荧光检测色谱法, 以东茛菪内酯为指标, 测定了丁公藤注射液在家兔体内的药代动力学过程, 发现东茛菪内

3.2 药理效应法

药理效应法是一种以药理效应为指标测定药动学参数的方法。该法基于两种假定:一是假定药物在体内的动态变化是呈线性的, 即相同的给药途径下, 不同剂量的最大效应 (Emax) 在同一时间 (Tmax) 出现;二是假定药物在作用部位的浓度[D′ (t) , 亦称生物相浓度]与药理效应强度[E (t) ]存在函数关系:E (t) =f[D′ (t) ], 即药理效应强度是生物相中药物浓度的单调函数, 而生物相中的药物浓度又与给药剂量呈正比, 因而给药后某一时刻生物相药物浓度与药效强度的函数关系可用给药剂量D与药效强度E的函数关系表示, 即E (t) =f (D) 。

自李端等在“包公藤甲素两种缩瞳剂的生物利用度比较”研究中首次引入药理效应法以来, 这种方法逐渐得到了国内学者的认同, 并在中药及中药复方药物动力学研究中得到了广泛应用。主要用于有效成分不完全清楚及成分复杂难以检测的中药复方的药物动力学研究。如卢贺起等以血小板聚集抑制率为药效指标, 研究了四物汤的药动学, 家兔口服四物汤后的体内过程符合一室模型, 药物吸收、消除的半衰期分别为0.37、0.40 h, 效应维持时间为1.9 h。刘延福等以小鼠热板法测定不同剂量、不同时间的痛阈, 研究了小活络丸镇痛药效成分的药物动力学, 并在此基础上进行了小活络丸生物利用度的研究, 取得了满意的结果。赵智强等还分别以抗惊厥、镇静及催眠作用为指标, 研究了天麻钩藤饮、镇肝熄风汤和毽瓴汤三种平肝熄风方剂的体内动力学过程。

3.3 药物累积法

亦称急性死亡率法或LD50补量法。是将药代动力学多点测定的原理与动物急性死亡率测定药物蓄积性方法相结合, 在首次用药后不同时间点对多组动物按相同剂量重复给药, 求出不同时间点体存百分率的动态变化, 以此计算药动学参数。

该法观察指标明确, 实验操作简便易行, 可用于具有一定毒性的中药及中药复方的药动学研究。如任天池等用药物累积法测得九分散和疏风定痛丸的体内过程均符合一房室模型。刘延福等研究发现附子理中丸在小鼠体内按一级动力学消除, 呈二室开放模型分布, 其T1/2α=0.192 h, T1/2β=11.288 h。龚文贤等采用小鼠急性死亡率法研究表明, 参附注射液活性成分在小鼠体内的动态变化符合二室开放模型, T1/2α=0.063 h, T1/2β=2.70 h。潘嘉等以死亡率为指标, 根据药物累积法原理测定小鼠口服 (ig) 及腹腔注射 (ip) 川芎挥发油的表观动力学参数, 结果:以ig、ip两种途径给药, 其体存量的表观动力学过程均符合一室开放模型, 但两者的药动学参数有明显差异, ip给药Ke=0.466/h, T1/2 (Ke) =1.5h, ig给药Ke=0.246/h, T1/2 (Ke) =2.8 h;口服给药相对生物利用度为17.5%。

3.4 微生物法

又称琼脂扩散法。具有抗菌活性的中药复方, 可选择适宜试验菌株, 通过测定体液中样品的浓度, 计算有关动力学参数。根据抗菌药物在含有试验菌株的琼脂平板中扩散, 对细菌产生抑菌环, 在一定浓度范围内, 其抑菌环直径大小与药物对数浓度呈线性关系。可根据标准溶液的标准曲线与测得的未知浓度样品的抑菌环直径, 求出待测样品的浓度。如王西发等选用金色葡萄球菌为试验菌株, 应用微生物法研究了鹿踢草素在家兔体内的药代动力学, 研究表明鹿踢草素属于二室分布模型。

微生物法方法简单、指标明确、操作容易、重复性好、有较高的灵敏度, 为成分复杂有抗菌作用的中药复方药动学研究提供了一个新思路。但由于中药复方干扰因素多, 同时血清有效成分很难达到抑菌浓度, 因此该法在中药复方药动学研究中受到了一定的限制。

4 中药药动学研究方法的评价

4.1 血药浓度法比较精确、严谨, 其理论体系很成熟, 以某药某成分为代表, 可进行系统的药物代谢动力学研究, 在定性、定量、定分布脏器、定代谢途径方面, 有可精确数字化的优势。但就中药复方而言, 因其成分复杂, 被检测成分的代谢动力学不一定能代表其他成分以及作为一个整体的体内过程, 且被检成分并不完全是该方的有效成分或唯一有效成分;另外, 复方中的配伍会对化学成分在体内的药效发挥和药动学参数产生显著影响, 多次采血既会对受试者造成损伤, 还会因药物与血浆蛋白结合、膜屏障及药物代谢产物等影响药物在体内的真实浓度。因此, 很多学者认为, 单纯以某一有效成分的代谢动力学代替复方的体内过程是欠客观的, 值得商榷的。

4.2 相对于血药浓度法而言, 生物效应法更符合中医药基本理论, 因为所测的各项参数反映了复方中多种药物、多种成分的综合疗效和协同效应, 更真实地反映了复方制剂在体内的动态过程, 体现了复方中药制剂配伍的整体性。而且, 该法适用于有效成分不明确或成分复杂的中药复方。就临床意义而言, 药物效应半衰期比血药浓度半衰期更为重要, 对评价中药复方制剂的内在质量和指导临床用药更具有现实意义。但中药复方的作用是多方面的, 某种作用的药动学过程并不能代表复方整方的药动学规律。考虑到中药及中药复方的安全性和有效性要求, 目前的研究多从毒理效应和药理效应两方面来研究药动学过程, 综合药代、毒代参数制定用药方案。

5 中药复方药动学研究新理论

5.1 复方效应成分动力学

黄熙等在总结了国内外多年来复方成分研究成果的基础上, 提出了“复方药动学”的假说, 后来修正为“复方效应成分药动学”。这一假说的中心思想是方剂在体内的化学成分:能定性定量;数目有限;与母方效应有关;成分之间存在药动学-药效学相互作用;可产生新的生理活性物质。该假说所倡导的研究方法是利用高、精、尖分析测试仪器进行中药复方在体内成分的定性定量检测, 如果结合药效学试验, 可比较体内数种成分的浓度-效应关系, 依据此相关程度, 可确定能代表母方的效应成分。以此假说为基础的相关研究, 先后数次获得国家自然科学基金资助。该假说对于探明中药复方作用的物质基础, 阐明其作用原理, 确立复方与机体间的相互作用规律必将起到积极的作用。

5.2 血清药理学

血清药理学是20世纪80年代末期由日本学者田代真一等在对汉方药研究体系探讨过程中提出的。这是一种用含药血清代替中药及中药复方粗提物进行药理研究的体外实验方法。近年来国内学者对此方法进行了深入的探讨, 并将其应用于中药复方药动学研究中。利用血清药理学方法进行中药复方药物动力学研究有很多优点, 如同批试验分离出的含药血清可以进行多项药理学试验指标的观察, 求出多个药理效应的药动学参数;体外实验方法在指标观察方面较整体动物易于控制;同步测定含药血清中某一成分的血药浓度, 可以分析它与哪项药理指标有关联, 因而有助于阐明复方的作用机制。当然这一方法的应用尚在探索之中, 仍有许多问题有待进一步探明。

5.3 中药胃肠药动学

杨奎等人提出的中药胃肠药动学作为一个系统研究思路在国内外尚属首次。该法是通过对代表方剂的有效成分在胃肠道内溶出、分解、代谢和吸收的观察, 揭示其有效成分之间相互作用的规律, 阐明其有效成分在胃肠内的药动学变化与药效的相互关系, 从而确定中药胃肠药动学的内涵, 建立规范化技术方法和应用领域。该研究认为, 中药在胃肠道内的代谢和中药复方制剂各有效成分在胃肠道的相互作用, 是影响该制剂生物利用度、疗效和安全性等的重要因素, 所以中药胃肠药动学的中心问题是有效成分在胃肠内的动态变化及与药效的关系。

篇4：常用局麻药的药代动力学研究概况

【关键词】 麻醉药；药代动力学；研究进展

【中图分类号】R982 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2014）06-0021-03

药物对应体结构特异性将会对局部麻醉药物的药代动力学产生一定程度的影响，譬如说药物的吸收、蛋白结合率以及代谢等[1]。近几年局部麻醉药的药代动力学研究不断深入。动物实验表明[2]，左旋异构体对神经以及心血管产生的毒性相对较低，局麻效果良好，且全身毒性较小，临床应用逐渐广泛。局部麻醉药进入体内中央室的速率会受到给药方式的影响，譬如说，在实施局部麻醉的过程中吸收速率主要取决与该部位的血液灌流状态，一般情况下在15～30min后血内浓度方可达到峰值，而经注射给药后可实现即刻达到血药浓度峰值。本文从药物对映体结构特异性对药代动力学的影响、常用局部麻醉药的药代动力学特性、新型局部麻醉药的药代动力学特性几个方面进行了综述。

1 药物对映体结构特异性对药代动力学的影响

研究证实药物对映体结构会对药物在患者体内的实际吸收、分布以及代谢产生明显的影响，同时药物在体内的吸收、分布与代谢会对药物作用产生决定效果，并且可以在预测药物受体部位的实际产生生物学效应过程中发挥重要作用[3]。

1.1 对映体结构特异性对药物吸收的影响 药物跨膜被动转运过程在作用于人体后会受到其脂溶性电离程度的直接影响，因此同一种药物的不同对映体所具有的脂溶性与水溶性存在一定的差异，对映体的特异性通常不会对被动转运过程产生任何实质影响，但是主动转运过程则通常需要利用细胞膜上的载体耗能才能够真正实现，钠钾泵是一种最为常见的载体。由不同的对映体所连接的有机基团也会由于上述原因而产生一定的差异性，最终导致钠钾泵对主动转运过程产生程度不同的影响，从而使主动转运同对映体特异性之间存在一定的相关性得到证实，进而会对药物的生物效应产生影响。研究证实[3]，S-异构体型局麻药物具有非常显著的血管收缩作用，可使机体对药物的吸收过程得到延缓，在注药部位的实际停留的时间也会引起而延长，最终对血药浓度产生影响。

1.1.1 剂量对药物吸收的影响 研究显示[4]，在不考虑局部麻醉药物的注射部位与容量的情况下，注射剂量会对血浆内局部麻醉药物的血药浓度峰值产生影响。如果应用大容量的稀释局麻药，会使血浆内血药浓度较等剂量的药液发生明显升高。高浓度的局部麻醉药物能够有效促进药物的弥散作用，然而小容量药物同组织的接触面积也会变小，对于组织吸收不利。因此在应用相同剂量的局部麻醉药物时，1%与2%的溶液在血浆内的血药浓度相似，其毒性作用也无明显差异。然而临床上应用的甲哌卡因例外，对比研究发现[5]，2%的药液较1%的药液吸收的速率更快，且前者的血药浓度高于后者。

1.1.2 注射部位对药物吸收的影响 局部麻醉药物的注射部位不同，其吸收速率以及血浆血药浓度峰值也存在一定的差异，特别是在血管丰富的部位注射时，局部麻醉药的吸收速率会发生明显加快，吸收量也会因此而增多。以利多卡因为例[2]，不同部位的吸收速率比较顺序为：肋间神经阻滞较骶管阻滞大，骶管阻滞较硬膜外腔阻滞大，硬膜外腔阻滞较臂丛神经阻滞大，臂丛神经阻滞大于坐骨股神经阻滞。

1.1.3 部位血流灌注对药物吸收的影响 局部麻醉药物的吸收程度会受到注射部位血流灌注的影响。临床上，局部麻醉药物联合肾上腺素的主要目的为：①使局部麻醉药物的吸收减少；②降低血浆中局部麻醉药物的血药浓度；③完善神经深层阻滞；④延长局部麻醉以及阻滞时效；⑤减少全身性不良反应的发生。研究证实[6]，肾上腺素与局部麻醉药物的浓度比率在1：200000时最为适宜，即每毫升局部麻醉药中含有5μg的肾上腺素，存在心血管病史或者是甲状腺功能亢进者应禁用肾上腺素，临床应引起关注。

1.1.4 脂溶性、组织结合力对药物吸收的影响 神经膜内含有较为丰富的脂质与蛋白质，局部麻醉药物具有较高的脂溶性，神经亲和力也相对较强，因此可以将局部麻醉药物的脂溶性作为对局部麻醉药物与神经亲和力的尺度标准。研究证实[7]，局部麻醉药物与组织的结合力越强则其吸收率越高。

1.1.5 局部麻醉药与血浆蛋白的结合力对药物吸收的影响 在血内与血浆蛋白结合的局部麻醉药物不具有药理活性，药物结合与非结合形式之间存在可逆性，并且是存在一定的平衡性的，亲和力与药物浓度和血浆蛋白含量等均会对血浆蛋白结合的多寡产生一定程度的影响。血浆蛋白结合率与血内局部麻醉药物浓度之间成反比关系，若是结合达到饱和，则血内会出现更多的非结合形式局部麻醉药物，因此低蛋白血症者比较容易出现局部麻醉药毒性反应，临床应给予关注。

1.2 药物对映体结构特异性对药物蛋白结合率的影响 研究证实[8]，不同药物与血浆蛋白结合的实际能力也会存在一定的差异。与蛋白结合的立体结构选择性会对血浆药物的实际含量造成较大影响。不同对映体蛋白结合率也会引起存在一定差异，在部分削弱其潜在效能的能力方面也存在一定的差异。譬如左旋布比卡因的血浆蛋白的实际结合率和血清清除率与右旋布比卡因比较均要高出一些，因此可以使药物效能在很到程度上被抵消。

1.3 对映体结构特异性对药物代谢的影响 研究显示[9]，酶系统对药物-受体之间作用产生的影响，受到药物对映体所具有的的选择性的影响。对映体间所具有的相互作用相对比较复杂，即存在物种内差异，还存在物种间差异。临床用药过程中，药物副反应为一种对映体转化成另一种对映体而引起的，该转化过程通常情况下会导致出现一系列的毒性并发症。异构体本身并不会影响到药物毒性的产生等过程，但异构体的一些代谢产物则会对多种药物的毒性起到诱导作用。此外，如果底物裂解的过程中存在一种或多种代谢途径，则异构体间产生的竞争会非常强烈，对代谢通路的选择起到决定性作用的是异构体的选择性因素，另有研究显示[10]，患者的实际年龄、种族、性别、病情程度等因素也会产生一定影响。

2 常用局麻药的药代动力学特性

利多卡因为临床常用的一种酰胺类中效局部麻醉药，是唯一一种没有对映体特性的局部麻醉类药物，该药物可以在分子水平上显示出单一结果。而临床工作中应用的普鲁卡因、布比卡因、甲哌卡因等同类麻醉药物均会含有一个或多个对称的碳原子，因此存在混合物。研究发现[11]，利多卡因在临床应用过程中具有的主要优势在于起效速度快、弥散范围广、实际穿透性强，在中效局部麻醉类药物中应用广泛。有学者对比分析利多卡因对清醒状态下和麻醉状态下的马产生的作用，通过对药代动力学相关指标的改变情况进行对比研究后发现[12]，麻醉状态下的马血浆中药物浓度与清醒马比较明显升高，清醒组与麻醉组马的血药浓度峰值分别为1849±241ng/ml和3348±587ng/ml，两组差异存在明显统计学意义（P<0.05）。有文献报道[13]，在大剂量应用利多卡因后，平均最高血药浓度同样维持在安全范围内3.66±2.01μg/ml，明显低于引起毒性反应的血药浓度。有学者对比分析了盐酸利多卡因与碳酸利多卡因的药代动力学变化，结果发现，碳酸利多卡因在患者体内的潜伏期与利多卡因比较相对较短，且产生的麻醉效能更强。将大剂量盐酸利多卡因与碳酸利多卡因同浓度为1∶20万的肾上腺素联合对患者实施腰丛-坐骨神经联合阻滞麻醉，结果显示，两组患者麻醉药物最高血药浓度都没有达到引起毒性反应的危险范围。但碳酸利多卡因达血药浓度峰值时间较盐酸利多卡因更早，两组差异存在统计学意义（P<0.05）。经分析发现产生该现象的主要原因为：在注射后碳酸利多卡因会释放出CO2，使局部血管发生扩张，有效增加了局部麻醉药物的吸收；且CO2会经注射局部逐渐向四周进行扩散，导致pH水平升高，自由碱基的含量也会随之增加，从而使局部麻醉药物通过生物膜的实际速率明显加快，对神经血管的吸收具有积极的促进作用。然而关于碳酸利多卡因是否会导致血药浓度水平明显增加的问题，还存在不小的争议，有学者认为[14]，血药浓度的峰值并没有因此而受到影响。有学者对持续应用浓度为5%的利多卡因皮肤贴剂的药代动力学变化展开了研究，将受试者分成了每一天应用贴剂4片组和每半天应用贴剂4片组，对两组血药浓度进行了测定，结果发现，前者的稳态血药浓度为186ng/ml，后者的稳态血药浓度为225ng/ml，两组差异无明显差异（P>0.05），两组的血药浓度为引起抗心律不齐浓度的1/7之一左右，显著低于毒性阈值，安全性较高。有学者对比分析了喉罩应用利多卡因组和气管导管组的药代动力学变化，结果发现，气管导管组利多卡因血浆中血药浓度在有效范围内，然而喉罩组中能够满足麻醉需求的仅占40%，气管导管组的血药浓度峰值与AUC面积较喉罩组发生显著升高，由此可见，利多卡因喉罩给药具有不可靠性，临床应对其给予关注。

3 新型长效局部麻醉药物的药代动力学特性

3.1 新型长效局部麻醉药物的化学结构与理化特性 目前在临床上应用的新型长效局部麻醉药物以罗哌卡因、左旋布比卡因为主，均属于长效酰胺类局麻药。研究证实[15]，罗哌卡因在化学结构方面与布比卡因、甲哌卡因等药物基本类似，罗哌卡因的氮己环侧链已经被丙基取代，其化学名为1-丙基-2，6-盐酸哌啶酰胺类左旋异构体，是单一对映结构体（S-形）的一种，其特点与临床上常用的长效酰胺类局麻类药物存在一定差异。罗哌卡因的pKa 8.07，脂溶性可以达到147，其盐酸水合物分子量能够达到328.8，水溶液的pH值通常可以保持在4-6之间。

左旋布比卡因的化学名称为S-1-丁基-N（2，6-二甲基苯基）-2-哌啶甲酰胺盐酸盐，是布比卡因左旋体的一种。其pKa 8.05，脂溶性可以达到28，盐酸水合物的分子量能够达到324。

3.2 罗哌卡因的药代动力学特性 罗哌卡因药代动力学会受到给药方式影响，经研究证实[2]，罗哌卡因的分布表现出显著的二室开放模型。国外有学者在志愿者中对血浆清除率进行了统计发现每分钟血浆清除率可以都达到0.72±0.16L，血浆蛋白结合的实际率为94±1%，且浓度的变化会对结合率造成影响，稳态分布容积可以达到59±7L。罗哌卡因分子通过硬膜外吸收后会有显著的双相性表现，半衰期快相在14分钟左右，而其慢相则维持在4小时左右。研究发现[16]，罗哌卡因通过胎盘的难度相对较小，在胎儿体内血药浓度和血浆蛋白结合率较低，胎儿的血浆血药浓度通常情况下低于母体。该药物在人体中代谢与布比卡因类似，在肝脏发挥药效作用，通过芳香羟基化作用完成代谢，因此肝血流量和肝酶的生物活性会对代谢消除造成影响。

3.3 左旋布比卡因的药代动力学特性 左旋布比卡因在人体的肝脏内的代谢过程主要由细胞氧化酶P450完成，3-羟左布比卡因是其主要代谢产物，多数情况下该药物会经肾脏排出患者体外。但由于原型药物不能够经由肾脏排出体外，因此患有肾功能不全的患者原型药物应用后不会在其体内发生累积，但是代谢产物会发生累积，患有肾功能不全的患者血浆酸性糖蛋白水平较高，因此会使游离血药浓度降低，进而影响到药物的代谢。

4 新型长效局部麻醉药对中枢神经、心血管系统的影响

在临床上，局部麻醉药安全系数界定中心血管毒性与神经系统毒性剂量比值（CV/CNS）为一个重要标准，CV/CNS值越大，则安全系数也就会随之升高。有关调查显示，罗哌卡因的CV/CNS与布比卡因比较要高出很多，因此明罗哌卡因的安全系数较布比卡因高。临床上普遍认为罗哌卡因以及左旋布比卡因实际应用后所产生的心脏毒性明显小于布比卡因，动物实验证实[2]，罗哌卡因对心血管抑制的剂量较布比卡因高，且两者差异明显（P<0.05）。局部麻醉药会对心肌产生直接的抑制，有学者研究发现[17]，心肌钠通道对局部麻醉类药物的立体构象具有的选择性较大，在被激活的状态下的钠通道同S型的实际结合速度相对较快，在失活状态下的钠通道同R型的实际结合速度相对较快，使钠通道恢复至静息状态所需要的时间明显延长，主要是受到布比卡因引起心律失常等症状与罗哌卡因、左旋布比卡因比较更为困难等因素所产生的影响。

5 其他局部麻醉药的药代动力学特性

5.1 氨基苯甲酸酊酯 早在1929年氨基苯甲酸酊酯类局麻药便被人类发现，但氨基苯甲酸酊酯类的pKa极低，水溶性也不是十分理想，很难通过椎管，在临床局部麻醉中的应用存在很大的局限性。近几年，聚乙二酯、氨苯丁醇等试剂成功制备，使得氨基苯甲酸酊酯在恶性肿瘤患者硬膜外麻醉中得到了一定的应用。

5.2 阿替卡因 阿替卡因作为麻醉药物主要应用在牙科手术当中，该药物的主要优势在于起效快、持续时间长以及作用范围广等。经结构研究发现，阿替卡因与利多卡因类的局部麻醉药不同，其结构中含有噻吩结构，而其他药物含有的则是苯酚结构。因其毒性反应阈值较低，因此无法作为临床常用的局部麻醉药物。

6 小结

综上所述，不同局部麻醉药物的药代动力学存在不同的典型特性，不同的药代动力学特性会对局部麻醉药的应用产生影响。诸多因素会影响到局部麻醉药的药代动力学改变，因此在临床应用的过程中，应根据具体情况选择合适的局部麻醉药，以使全身毒性反应发生率降低，使局部麻醉的安全性显著提高，充分保证手术等治疗手段的顺利实施。随着诸多新型局部麻醉药物的涌现，药代动力学研究应持续进行，且不断深入，为临床用药给予可靠的指导意见，保证临床用药的正确性。

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篇5：群体药代动力学解读

标题 群体药代动力学（译文）

作者 康彩练

部门

正文内容 审评四部七室 康彩练审校

I.前言

本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗效的差异。它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。本指南讨论了什么时候要进行群体药代动力学研究和/或分析；讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动力学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告，怎样提供恰当的文件。虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群体药效学研究和群体毒代动力学研究2。

由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域，所以在整个药品开发过程中，鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。

制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的应用感兴趣[1]。在FDA的其他指南文件（包括“进行药品临床评价时一般要考虑的问题”(General Considerations for the Clinical Evaluation of Drugs)(FDA 77-3040)）中和在国际协调会议（ICH）指南（包括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7支持特殊人群的研究：老年医学”(E7 Studies in Support of Special Populations: Geriatrics)）中，对这个主题制定了参考标准3。这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法，例如群体药代动力学方法（群体PK方法），作为药品开发中药代动力学评价的一部分。

1本指南由药品评审和研究中心（CDER）医药政策协调委员会临床药理学部群体药代动力学工作组与食品药品监督管理局生物制品评审和研究中心（CBER）合作编写。本指南文件反映了当前FDA对药品评价中的群体药代动力学的考虑。它不给任何人也不代表任何人创造或赋予任何权力，也不约束FDA或公众。如果其他措施满足适用法令、法规或两者的要求，那么也可采用其他措施。2正在为药代动力学模型和药效学模型单独编写指南。

3正在针对儿科药代动力学研究中一般要考虑的问题编写行业指南。II.背景

群体药代动力学是关于个体之间药物浓度变异来源和相关性的研究，这些个体是指按临床上相关剂量接受所关注药物的目标患者人群[2]。患者的某些人口统计学特征、病理生理特征以及治疗方面的特征，比如体重、排泄和代谢功能、以及接受其他治疗，能够有规律地改变剂量-浓度关系。例如，主要由肾脏排除的药物在肾功能衰竭患者中的稳态浓度通常高于它们在接受同样剂量、肾功能正常患者中的稳态浓度。群体药代动力学的目的就是找出那些使剂量-浓度关系发生变化的、可测定的病理生理因素，确定剂量-浓度关系变化的程度，从而在这些变化与临床上有意义的治疗指数改变相关的情况下，能够恰当地调整剂量。

在药品开发中使用群体PK方法对获得完整的药代动力学资料提供了可能，不但能从来自研究受试者的相对稀疏的数据获取资料，而且还能从相对密集的数据或从稀疏数据和密集数据的组合获取资料。群体PK方法能够分析来自各种不均衡设计的数据，也能分析因为不能按常用的药代动力学分析方式分析而通常被排除的研究数据，比如从儿科患者和老年患者获取的浓度数据，或在评价剂量或浓度与疗效或安全性之间的关系时所获取的数据。

传统药代动力学研究的受试者通常是健康的志愿者或特别挑选的患者，一个组的平均情况（即平均血浆浓度-时间曲线）一直是关注的主要焦点。许多研究将个体之间药代动力学的变异作为一个需要降到最低的因素进行观察，通常是通过复杂的研究设计和对照方案，或通过有严格限制的入选标准/排除标准，将其降到最低。事实上，这些资料对在临床应用期间可能会出现的变异至关重要，但是却被这些限制所掩盖。而且，传统药代动力学研究关注单个变量（例如肾功能）的作法，还使其难以研究变量之间的交互作用。与传统的药代动力学评价相反，群体PK方法有以下部分特征或全部特征[3]：

l 在患者中收集相关的药代动力学资料，这些患者是指那些要用该药治疗的目标人群的代表。l 在药品开发和评价期间，找出并测定变异。

l 通过确定可影响药物药代动力学情况的人口统计因素、病理生理因素、环境因素或与合并用药相关的因素，解释变异。

l 定量估计患者人群中无法解释的变异的大小。

无法解释的（任何）变异的大小非常重要，因为随着无法解释的变异增大，药品的疗效与安全性可能会降低。除个体之间的变异以外，稳态药物浓度的长期平均值在个体之间的典型变化程度也至关重要。浓度可能会因为无法解释的每日或每周的动态变化，和/或因为测量浓度时出现的错误而不同。对治疗药物监测而言，估计这种变异（受试者自身的残留变异、各次之间的变异）非常重要。对不一定需要治疗药物监测的合理疗法而言，了解浓度、效应及生理之间的关系是设计给药方案的基础。

要对某个人群、亚组或个体患者制定最佳给药方案，就要解决以上所讨论的变异问题。对制定最佳给药方案重要性的认识，已使群体PK方法在新药开发和管理过程中的应用迅猛增加。最近一项对206份由FDA临床药理和生物制剂办公室在1995和1996财政审评的新药申请和补充材料的调查显示，几乎有1/4（即47份）的申报材料包括群体PK报告和/或群体药效学报告。由于较早地将群体PK研究和临床研究综合在一起，所以群体PK方法为药品说明书提供了有价值的安全性资料、疗效资料和剂量优化资料，在47份申报材料中，有83%做到了这一点。在47份申请的其他17%的申请中，群体PK方法提供了与以往药代动力学发现一致的结果，虽然没有导致修改产品说明书[4]。群体药代动力学有助于药品的开发过程，应当根据情况考虑进行群体药代动力学研究。III.群体PK分析

更为正式的群体药代动力学定义的框架可见于群体分析的群体模型。群体模型规定至少有2层水平。在第一层水平，个体中的药代动力学观测结果（比如生物液中各种药物形式的浓度）被视为来自个体概率模型，其平均值可通过药代动力学模型（如双指数模型）得出，可使用个体特异性参数量化，这些个体特异性参数可能根据随时间变化的协变量值的变化而变化。对个体药代动力学观测结果的变异（受试者自身变异），也可使用其他个体特异性药代动力学参数制作模型。群体模型要使用一些推理方法，其核心是给出发生变异的部分参数或全部参数的估计值，以及给出平均参数的估计值。在第二层水平，个体参数被视为随机变量，这些变量的概率分布（通常是均数和方差，即个体间变异）被制作为个体特异性协变量的函数模型。这些模型、它们的参数值、以及用来阐述群体药代动力学模型及其参数值的研究设计和数据分析方法的应用，即是群体药代动力学的含义。获得固定效应（均数）估计值和变异估计值的常用方法有2种：两阶段法（two-stage approach）和非线性混合效应模型法（nonlinear mixed-effects modeling approach）。两阶段法包括每个受试者的多个测定指标（数据丰富的情况），对此将在下文中简要描述。非线性混合效应模型法，可用于全部受试者或部分受试者的大量指标都不能测定的情况之下（数据匮乏的情况），将是本指南关注的核心4。4也可以用其他方法，但不做讨论，比如单纯平均数据法（naive averaged-data approach），这种方法给出平均群体药代动力学参数的估计值，但无变异估计值。A.两阶段法

药代动力学数据分析的传统方法是两阶段法。这种方法的第一个阶段包括使用个体密集的浓度-时间数据（数据丰富的情况），通过非线性回归，估计药代动力学参数。在第一个阶段得到的个体参数的估计值作为输入数据，用于第二阶段对样品的描述性摘要统计计算，通常计算的统计量是平均参数的估计值、方差以及个体参数估计值的协方差。在第二个阶段可以包括采用经典的统计方法（线性逐步回归、协方差分析、聚类分析）进行的参数与协变量之间的依赖性分析。在适用的情况下，两阶段法能够对人群特征产生足够的估计。参数的平均估计值通常没有偏倚，但是在所有的现实情况中，都有可能对随机效应（方差和协方差）估计过高[5-8]。为了改进两阶段法，已提出了求精法（例如全面两阶段法(global two-stage approach)），根据数据的性质和大小，校正随机效应协方差的偏倚，对个体数据进行微分加权（differential weighting）[8-10]。

由于两阶段法用于新药开发和评价过程的时间已经超过20年，并且在其他地方已有描述，所以本文件中将不对其进行全面的讨论。B.非线性混合效应模型法

如果能够正确实施，那么患者中的群体PK研究结合合适的数学分析/统计分析，比如使用非线性混合效应模型，即是一种有效的、在某些情况下是首选的大量研究的替代方法。在数据匮乏的情况下，不适合使用传统的两阶段法，因为对个体参数的估计是推理得出的，在这种情况下难以实现，所以应当使用单阶段法（single-stage approach），如非线性混合效应模型法。

在进行药品评价的背景下，非线性混合效应模型法产生于下述认识：如果要在患者中研究药代动力学和药效学，那么实际要考虑的问题就会要求应当在设计不太严格、限制较少的情况下收集数据。这种方法以群体研究样本、而不是以个体为分析单位，来估计参数的分布情况，以及它们与群体以内的协变量的关系。除来自以严格的、扩大抽样设计为特点的传统药代动力学研究的传统药代动力学数据（数据密集的情况）以外，这种方法还使用个体的药代动力学观察性（实验）数据，这些数据可能是稀疏的、不平衡的、不连续的数据；或者使用这些个体的药代动力学观察性（实验）数据来替代上述传统药代动力学数据。按照非线性混合效应模型所作分析[11]能够对群体特征做出估计，这些特征是那些说明药代动力学（和/或药效学）参数群体分布情况的特征[12]。

在混合效应模型背景中，群体特征的收集内容包括群体平均值（来自固定效应参数）及其在群体内的变异（一般情况下方差-协方差值来自随机效应参数）。因此，用来进行药代动力学数据群体分析的非线性混合效应模型法，包括对来自整组个体浓度结果的群体参数的直接估计。这维持并说明了每个受试者的特性，即使是在数据稀疏的情况下。对混合效应模型法，将作为群体PK方法进行更详细的讨论，见下文。IV.什么时候使用群体PK方法

在药品开发过程中，使用群体PK方法有助于增加对药品摄入方式、患者特征和药物体内过程之间的定量关系的认识[12]。当希望发现影响药物特性的因素或希望解释在目标人群中的变异时，这种方法会有所帮助。非线性混合效应模型法尤其有助于某些适应性研究设计（adaptive study designs），比如剂量-范围研究（例如被称为逐渐加量的研究，或效应对照设计）。

受试者之间的动态变异说明在目标人群的某些亚组中可能需要调整给药方案这个事先预测是合理的情况下，最有可能增大群体模型的价值。可能的情况包括(1)药品目标人群非常不均一，和(2)靶浓度窗（target concentration window）被认为相对较窄。

群体PK方法可以用来估计临床药品开发的1期和2b晚期中效应面模型（response surface model）的群体参数，此时要针对药品将如何用于随后的药品开发阶段这个主题收集资料[12]。群体PK方法通过提出能提供更多信息的实验设计和分析，能够提高药品开发的效率和特异性。在1期和2b期的大部分时间（也有可能），患者被广泛抽样，此时也许不需要用复杂的数据分析方法。两阶段法可以用来分析数据，标准的回归方法可以用来制作参数对协变量依赖性模型。或者，也可以将来自1期和2b期个体研究的数据汇总起来，使用非线性混合效应模型法进行分析。

群体PK方法还可用于药品开发的2a早期和3期，来获取有关药品安全性（疗效）的资料，以及收集有关药品在特殊人群中的药代动力学的资料，比如在老年人中的资料[12-14]。这种方法也可用于上市后监测（4期）研究。在临床药品开发的3期和4期开展的研究使其能够采用完整的群体药代动力学采样研究设计（在不同的时间点从几个受试者采集几次血样）（见V部分）。在新药评价期间、制定管理决策期间以及编写药品说明书期间，这种采样设计能够提供重要的资料。V.研究的设计与实施

群体PK方法可用来探讨生理情况和病理生理情况对结构完善模型参数的影响。在着手进行群体PK研究以前，对模型的定性部分应当有充分的认识。提出群体PK研究时，应当早已了解了某些初步的药代动力学资料和药物在人体内的主要排除途径。预试验应该建立基础的药物药代动力学模型，因为在群体PK研究期间收集的稀疏数据也许不能提供足够的资料来区分药代动力学模型。另外，在进行群体PK研究之前，应当有灵敏的、特异的方法（见IX部分），能够测定母体药和所有具有临床意义的代谢产物。如果能够正确实施，那么群体PK研究结合合适的数学分析/统计分析，就能够成为一种有效的、大量研究的替代方法。由于要确定研究设计，所以从一开始就应当明确群体PK研究的目的。设计群体PK研究时，要考虑到实际的设计局限性，比如采样次数，每个受试者的标本数量，以及受试者例数。从预试验获取变异的初步资料使得通过模拟试验（见下文C部分）预测某些决定性的研究设计和确认能够提供丰富资料的研究设计成为可能。当受试者例数和/或每个受试者的标本数量方面存在极大的局限性时（比如在儿科患者或老年人中），优化采样设计就变得格外重要[15]。鼓励对群体PK研究采用能够提供丰富资料的设计[15-20]。这样的设计应当包括足够的重要亚组患者，以保证能够正确地进行精确的参数估计，保证能够检测出所有亚组差异。A.采样设计

在进行群体药代动力学时，有3种主要方法（信息量越来越多）能够获取药代动力学变异资料：(1)单个谷浓度采样设计（single-trough sampling design）、(2)多个谷浓度采样设计（multiple-trough sampling design）、以及(3)完整的群体PK采样设计（full population PK sampling design）。1.单个谷浓度采样设计

单个谷采样设计中，只在药物谷浓度时或接近药物谷浓度时、在下次给药前不久从每个患者采集单个血样[21]，计算患者标本中血浆浓度或血清浓度的频率分布。假设(1)样本大、(2)测定误差和抽样误差小、以及(3)给药方案和采样时间对所有患者而言都是相同的，那么谷浓度筛查的柱状图就能给出相当精确的目标人群谷浓度变异图。如果不能满足这3个条件，那么柱状图就不能精确地反映出药代动力学变异，因为数据会包括其他来源的随机变异，这些变异对所观测到的离散情况有显著贡献[22]。当与治疗转归和副作用的发生有关时，这些柱状图能够提供有关某个特定药物最佳浓度范围的资料。

可以使用简单的统计方法、比如多元线性回归，来探讨患者特征与谷浓度之间的关系。虽然简单，但是谷浓度（药代动力学）筛查能够提供表观清除率的资料，但不能提供其他所关注参数（比如表观分布容积、半减期）的资料。变异的组成（个体之间的变异和残留变异）不能被区分开来。这种方法能够定性地确定药代动力学上相关的协变量和它们在亚组之间的差异。当进行单个谷浓度采样时，要谨记使患者和医生遵守采样方案是有困难的。虽然测定谷浓度之前只要最后2剂给药遵守了方案就已满足了这类研究的要求，但是药物的给药应当达到稳态。由于可能存在依从性和采样次数的不确定性，所以这种方法只能适当地用于按间隔不到或等于一个消除半减期给药的药物，除非能够保证给药的时间安排和剂量水平，象在住院患者研究中那样[23]。这种研究需要有大量的受试者，因为数据会被干扰。

采用单个谷浓度采样设计时，不建议测定峰浓度指标，除非药物是通过静脉给药或是某种持续释放剂型。达到最大浓度的时间取决于所有药物处置过程的速度，在受试者之间可能不同。因此，对峰浓度的简单估计易于有较大的不确定性。采集峰浓度标本也能提供对药物而言很大程度上无关的动态过程变异的资料，这些过程的影响与稳态平均浓度有关，或者与浓度曲线下面积有关。

由于是常用设计，所以在本指南中讨论了单个谷浓度采样设计。但是，考虑到这种设计的局限性，所以除了在确实需要的情况以外，不鼓励使用这种设计。当进行单个谷浓度采样时，要谨记上述局限性。2.多个谷浓度采样设计

在多个谷浓度采样设计中，在接近稳态谷浓度时，从大部分患者或所有患者都采集2个或更多个血样。除了与患者特征有关的血浓度以外，现在还可以将个体之间的变异和残留变异区分开来。由于这种设计要更为详细地研究患者，所以其需要的受试者较少，能够更为精确地估计谷浓度与患者特征之间的关系。估计个体之间清除率的变异时，应当采用非线性混合效应模型。要使用药代动力学模型进行参数估计时，应当进行灵敏度分析[24]，通过固定某个参数，比如吸收速率常数，来估计其他参数，确定对其余参数估计值产生最小影响时的固定参数值。此时许多单个谷浓度筛查设计的缺点也同样存在。虽然对受试者之间的变异和残留变异的估计可能有偏倚，也可能没有偏倚，但它们并不精确，除非研究的患者例数较多。3.完整的群体PK采样设计

完整的群体PK采样设计有时被称为实验性群体药代动力学设计（experimental population pharmacokinetic design）或完整的药代动力学筛查（full pharmacokinetic screen）。采用这种设计时，应当于给药后在不同时间（一般为1-6个时间点）从受试者采集血样[7]。这样做的目的是在切实可行的情况下，获取在不同时间每个患者的多个药物浓度，来描述群体PK特征。采用这种方法，可以通过使用非线性混合效应模型法，在研究人群中估计药物的药代动力学参数，解释变异。完整的群体PK采样设计的目的应当是探讨某个药物的药代动力学与目标人群（及其亚组）的人口统计学特征和病理生理特征之间的关系，目标人群指的是该药正被开发的使用人群。B.多次采集个体标本的重要性

个体特异性药代动力学模型的单次个体药代动力学观测结果的变异（即个体自身的变异）在概念上可分解为2个组成部分：(1)由药代动力学模型在各次之间的变异造成的药代动力学观测结果的变异（各次之间的变异），和(2)适用于该次的个体药代动力学模型的药代动力学观测结果的变异（干扰；药代动力学模型错误）。虽然各次之间的变异有些能够用个体随时间变化协变量在各次之间的差异来解释，但是那些无法解释的变异连同干扰一起却反映了在预测时不能降低的不确定性，因此会影响药物浓度。例如，治疗指数窄、各次之间的变异大的药物，会非常难以控制。如果某项群体PK研究仅仅包括来自只做了一次研究的个体的药代动力学观测结果，那么从个体之间变异看来，各次之间的变异显然是错误的，而从个体自身变异看来，则不是错误的。这样可能导致对使用反馈机制（比如治疗药物监测或根据观察到的药物效应简单地调整剂量）将个体的治疗控制在治疗范围以内的能力产生不恰当的乐观情绪。它还可能使探讨能够解释（夸张的不合逻辑的）个体之间变异的个体之间的协变量的工作没有结果。通过保证在群体PK研究中至少有一个中等规模的受试者子集提供不止一次的数据，来避免上述情况是非常重要的。多次采样有助于分开估计个体自身变异的组成部分[25, 26]。C.模拟试验

模拟试验是一个有用的工具，能够为提出的研究设计和分析的优点提供令人信服的客观证据[27]。模拟一项计划好的研究能够为评价和理解不同研究设计的结果提供可能有用的工具。研究设计中的缺点会造成收集到信息不丰富的数据。模拟试验能够揭示输入变量和假设对计划好的群体PK研究结果的影响。模拟试验使研究设计人员能够评价所选的设计要素和制定的假设的结果。因此，模拟试验使药物计量学工作人员能够更好地预测群体PK研究的结果，能够选出最符合研究目的的研究设计[16-19, 24, 28]。模拟试验方案应当能够进行反复的模拟试验，能够对数据集进行恰当的分析，从而控制抽样变异对参数估计的影响。也可以模拟其他可选的研究设计，以确定提供信息最丰富的设计。D.研究方案

可能会被考虑的方案有2种——追加方案（add-on protocol）和独立方案（stand-alone protocol），具体取决于要进行群体PK研究的背景情况。在任何一种方案中，方案都应当包括对群体分析目的的明确说明，应当包括所提出的采样设计和数据收集方法的详细内容。应当预先确定要研究的具体的药代动力学参数。如果群体PK研究是追加于一项临床试验（追加研究），就象在大多数情况下能够想象的那样，那么PK方案就应当仔细与已有的临床方案交叉起来，以保证不会影响临床研究原来的目的。研究者要知道在临床试验中包括一项群体PK研究的价值[29]。如果群体PK研究是独立进行的，那么就应当制定一个全面的方案。下文简要地讨论了按追加方案进行的群体PK研究和按独立方案进行的群体PK研究。在一项群体PK研究计划评价来自现有数据的数据和/或来自不止一项研究的数据时，还应当将群体PK研究方案写成文字。1.按追加方案进行的群体PK研究（Population PK Study as Add-On Protocol）

如果群体PK研究是追加于原来的一项临床研究，那么就应当明确说明该群体PK研究的目的。这些目的不能影响原来临床研究的目的。应当明确说明对受试者的采样标准和数据分析方法（在该群体PK研究方案中进行描述）。应当详细说明进行群体分析要用的数据，包括要用的患者和亚组及要测定的协变量。应当详细说明采样设计，详细说明所有的亚群分层[30]。在多中心试验中，从一些中心获取大量数据、从其他中心获取稀疏数据也许有用[3]。进行信息丰富的数据分析、避免模型误设时，可以采用这种数据收集方法，并且应当在方案中详细说明。实时数据汇总（Real-time data assembly）（见VII.A.部分）使得能够在临床试验结束以前进行群体PK数据分析，使得在新药申请（NDA）卷宗中包括这些结果成为可能。

备注

读书的好处

1、行万里路，读万卷书。

2、书山有路勤为径，学海无涯苦作舟。

3、读书破万卷，下笔如有神。

4、我所学到的任何有价值的知识都是由自学中得来的。——达尔文

5、少壮不努力，老大徒悲伤。

6、黑发不知勤学早，白首方悔读书迟。——颜真卿

7、宝剑锋从磨砺出，梅花香自苦寒来。

8、读书要三到：心到、眼到、口到

9、玉不琢、不成器，人不学、不知义。

10、一日无书，百事荒废。——陈寿

11、书是人类进步的阶梯。

12、一日不读口生，一日不写手生。

13、我扑在书上，就像饥饿的人扑在面包上。——高尔基

14、书到用时方恨少、事非经过不知难。——陆游

15、读一本好书，就如同和一个高尚的人在交谈——歌德

16、读一切好书，就是和许多高尚的人谈话。——笛卡儿

17、学习永远不晚。——高尔基

18、少而好学，如日出之阳；壮而好学，如日中之光；志而好学，如炳烛之光。——刘向

19、学而不思则惘，思而不学则殆。——孔子

篇6：药代动力学研究员岗位职责

根据现代药理学研究，丹参具有扩张冠脉、改善微循环的作用，还能对心脏起到一定程度的保护作用，提高机体的抗炎、耐寒能力，是一种重要的药材。自从上世纪70年代以来，人们对丹参及其化学成分进行了大量的研究，但是对其药代动力学研究却少之又少。

本文即以此为出发点，探讨丹参在人体内吸收、分布、代谢和排泄等过程，对丹参及其化学成分的药代动力学研究进行详细综述。

1 研究策略

1.1 生物效应法

将生物效应作为观察指标的研究比较少，能够检索到的文献只有3篇。一篇是关于丹参及其化学成分在小鼠组织中的分布，一篇是讨论有丹参、白芍等组成的痛经口服液的药代动力学研究，另外一篇是测定丹参素在小鼠内体的存量，计算药代动力学参数。

1.2 体液浓度法

体液浓度法指的就是在给药一定时间后，测定血、尿、体液中中药及其代谢物的浓度，并以此为依据建立药代动力学模型，计算药动学参数。本策略的主要适用血药浓度法，采用高效液相色谱、紫外可见分光光度计、胶囊荧光法、薄层扫描法、同位素标记法等检测手段。

2 研究内容

2.1 对丹参的吸收动力学的研究

2.1.1 丹参酮

有学者通过建立大鼠体肠吸收模型，对丹参酮的吸收过程进行了详细的研究。其发现丹参酮的吸收速率与其浓度的增加成反比，吸收的半衰期约为0.6-1小时。

这就表明，丹参酮在大鼠胃肠道内的吸收存在饱和状态，其在机体内的流通类似于主动运转。同时，丹参的混合提取液中的共存成分能够推动丹参酮的吸收。

2.1.2 丹参素与原儿茶醛

有学者通过单室扩散释药装置，使用高效液相色谱法进行测量，对丹参素以及原儿茶醛进行了鼠皮的通透性检查，发现丹参素与原儿茶醛都能够透过鼠皮，而且随着时间的增加透过量会显著增加，在月桂氮卓酮后透皮效果更为明显。

2.1.3 丹酚酸A

有学者采用大鼠小肠回流实验装置，使用UV双波长法对丹酚酸A在肠循环中的含量，发现丹酚酸A在大鼠小肠内的吸收率比较低。而随着浓度的变化，吸收速率并没有发生明显的变化，因此丹酚酸A在小肠的吸收机制为被动扩散。

2.2 丹参的分布动力学研究

2.2.1 丹参酮

为了了解丹参酮是否能被人体吸收以及被吸收后是否仍然存在抗菌活性，有学者对丹参酮在小鼠体内的分布情况进行了实验。研究发现，丹参酮在灌胃或者皮下注射之后能够迅速被人体吸收，在人体的心、肺、脾中都有分布。

2.2.2 丹参素

有学者为了了解丹参素的组织分布，采用HPLC对丹参中药制剂里的丹参素在家兔体内分布情况进行了研究。发现静脉注射丹参素中药制剂之后，在家兔的肺、肝、肾、心、脑、脾组织中均发现了丹参素的分布，其中肺组织的分布量最多，其次为肝组织、肾组织，最后为脾组织。

2.3 丹参的代谢动力学研究

2.3.1 丹参酮

有学者将丹参酮从大鼠的十二指肠注入，后从胆汁中发现丹参酮ⅡA的存在，而且丹参酮组的丹参酮ⅡA明显高于单纯丹参酮ⅡA，解释丹参酮字肝脏内还会出现脱氢反应并转化为丹参酮ⅡA。

同时，也有学者发现，隐丹参酮在猪体内能够迅速的代谢为丹参酮ⅡA，进行隐丹参酮的注射之后，丹参酮ⅡA的浓度达到最高峰，之后浓度开始下降。

2.3.2 其他

研究表明，在给予大鼠单身提取物之后，其体内的丹参素和原儿茶醛在1小时和4小时分别出现高峰期。理由可能是丹参中酚酸类转化为丹参素和原儿茶醛，也有可能是由于肝肠循环或者组织再分布而导致。

2.4 丹参的排泄动力学研究

2.4.1 丹参酮

研究表明丹参酮在动物体内的`排泄速度很快。在胆汁中注入丹参酮ⅡA磺酸钠之后12小时，胆汁中排放出丹参酮的数量为注入量的55.5%。静脉注射药物2小时候，有将近10%的丹参酮字尿液中排除，72小时候字粪便中排出的丹参酮为93%。

2.4.2 丹参素

有学者对大鼠进行复方丹参的灌注，进而对大鼠血清中的丹参素的药代参数进行检测。发现在给药15分钟后丹参素就被吸收，但是之后6小时才慢慢消除，呈现出快吸收慢消除的特点，理由可能是丹参素在组织内部停留时间较长。

2.5 房室模型药代动力学参数

2.5.1 丹参酮

有学者对丹参酮ⅡA在大鼠体内的血液浓度进行了检测，将血浆进行萃取之后加入4氯联苯，采用高效液相色谱法进行分析，发现吸收相的半衰期为0.55小时，消除相的半衰期为3.63小时，因此丹参酮属于短半衰期药物。

2.5.2 丹参素及原儿茶醛

有学者研究发现，大鼠灌服复方丹参滴丸之后，但深度在大鼠体内的药代动力学过程可以采用二室开放模型来描述，吸收相的半衰期为0.19小时，消除相的半衰期为3.29小时，即丹参素在胃肠道内的吸收速度较快，但是消除速度较慢。