还原酶抑制剂（精选九篇）
还原酶抑制剂 篇1
1 HMG-Co A还原酶抑制剂 (他汀类药物) 的分类
常用的他汀类药物有:第1代由霉菌合成或转化, 从培养液中分离提取, 包括美伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀等;第2代是由人工合成, 结构中有含氮杂环和氟苯环的, 包括阿托伐他汀、氟伐他汀和西立伐他汀等[3]。
2 HMG-Co A还原酶抑制剂 (他汀类药物) 的结构
他汀类药物的化学结构包含三部分: (1) 药效团3, 5-二羟基羧酸, 该基团与HMG-Co A还原酶底物HMG-Co A类似, 在辛伐他汀和洛伐他汀结构中, 3, 5-二羟基羧酸的5位羟基有时会与羧基形成内脂, 体外无HMG-Co A还原酶抑制作用, 给药后通过在体内发生开环反应转化为有效的羟基酸才表现出活性。普伐他汀是在洛伐他汀基础上将内脂环开环成3, 5-二羟基戊酸与钠成盐。 (2) 疏水性环状结构, 该结构与药效团以共价键相连接的, 它在抑制剂与还原酶的结合中起着重要作用;三是取代基, 该基团连接在疏水性环状结构上, 取代基决定药动学性质和抑制剂的水溶性[3]。氟伐他汀用吲哚环代替洛伐他汀分子中的双环, 阿托伐他汀用吡咯环代替洛伐他汀分子中的双环, 与第1代他丁类相比, 第2代具有水溶性大、脂溶性低、血浆半衰期短、口服吸收迅速完全等特点[4]。
3 HMG-Co A还原酶抑制剂 (他汀类药物) 降脂作用机制
抑制HMG-Co A还原酶, 胆固醇合成降低, 进而反馈性增强细胞表面低密度脂蛋白 (LDL) 受体的表达, 增加细胞LDL受体数目与活性, 降低血液中极低密度脂蛋白 (VLDL) 、中密度脂蛋白 (IDL) 和LDL的含量。此外, 它还可抑制肝内VLDL的合成, 可明显降低总胆固醇 (TC) , 同时也可升高高密度脂蛋白 (HDL) 和降低三酰甘油 (TG) 。
4 HMG-Co A还原酶抑制剂 (他汀类药物) 的多效性研究
他汀类药具有强大的降血脂作用, 一般可使低密度脂蛋白减少35%~45%, 血浆总胆固醇减少30%~40%, 三酰甘油中等程度下降, 还可以增加高密度脂蛋白的作用[5,6]。他汀类药物的多效性除了降脂作用外还有稳定粥样斑块、抑制血小板聚集和血栓形成、抗炎抗氧化、改善内皮功能、免疫调节、神经保护、降低痴呆风险和骨折的发生率等作用。
4.1 延缓动脉粥样硬化过程
动脉粥样硬化形成的主要原因是胆固醇含量增高, 他汀类药物治疗不仅降低血液中胆固醇含量, 也改变了动脉粥样硬化斑块中脂质的成分和含量。他汀类药物可以改善血管内皮细胞功能来阻断斑块形成的起始环节, 他汀类可通过调节平滑肌细胞增殖和凋亡的方式抑制动脉粥样硬化的发展、维持粥样斑块的稳定性, 减少冠脉事件的发生。
4.2 抗高血压
他汀类药物对血压正常者降压作用则不明显, 对高血压患者具有轻度的降压作用;降压药物与他汀类有协同作用, 在降低胆固醇的同时能改善周围动脉的血液流动, 具扩张血管的作用, 从而降低动脉收缩压及脉压差[1、8]。
4.3 对肾脏的保护作用
他汀类药物对糖尿病肾病 (DN) 和非DN患者均有保护肾脏得作用。DN患者血清TC及LDLC含量的增高, 常伴有脂代谢异常。羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可以降低糖尿病肾病患者的血脂含量, 减慢肾小球滤过率的下降, 推迟肾功能不全的发展[9]。另外, 他汀类药物还可通过改善内皮功能, 进而影响尿蛋白的代谢。
4.4 在防治痴呆中的作用
HMG-Co A还原酶抑制剂具有降低阿尔茨海默病 (AD) 及其他痴呆症风险系数的功效。通过抑制甲羟戊酸的合成减少了Apo E的分泌, 从而阻止老年斑形成, 改善患者的认知功能。
4.5 对肿瘤疾病的作用
他汀类药物对多种肿瘤细胞有诱导分化或凋亡、降低侵袭转移能力、抑制增殖、抑制血管增生等作用。有研究者提出, 抗肿瘤治疗中他汀类药物与环氧化酶-2抑制剂有协同作用, 同时降低不良反应的发生率[11]。研究显示, 他汀类药物可减少结肠癌的发病率50%, 乳腺癌等恶性肿瘤的发病率也被明显的降低[12]。
另外, 他汀类药物同样具有激活成骨细胞, 促进骨合成代谢作用, 并且不同浓度剂量对骨合成代谢作用也不同。
5 他汀类药物不良反应[13]
5.1 一般不良反应
他汀类药物耐受性好, 一般不良反应消化系统反应如恶心、腹泻或便秘等, 神经系统症状如头昏等, 皮肤反应皮疹等。这些反应一般并不严重, 随着用药时间的延长可能减轻或消失, 个别需要对症治疗或调整药物。
5.2 肌毒性
肌毒性是他汀类药物引起的最显著最普遍的不良反应。通常包括横纹肌溶解、肌痛、肌炎。横纹肌溶解症是最罕见最严重的肌病, 大概106他汀类药物服用者中有1.5人出现这种情况[13]。
5.3 神经毒性
长期使用他汀类药物可能会引发一系列神经类症状:认知能力障碍, 健忘, 记忆丧失, 自杀冲动, 多动神经症以及攻击行为。在临床出现上述症状时, 应立即停药。这些症状是可逆的, 若再次使用他汀类药物就会复发, 这可能与他汀类药物导致的认知能力下降有关[14]。
5.4 肝毒性
他汀类药物对肝脏副作用的临床表现包括无症状性转氨酶升高、胆汁淤积、肝炎甚至急性肝功能衰竭。其中以无症状性转氨酶升高最为常见。在临床动物研究中, 发现辛伐他汀和洛伐他汀能导致肝坏死和肝中毒[15,16]。
5.5 肾毒性
还原酶抑制剂 篇2
小白菜硝酸还原酶基因的克隆与初步鉴定
蔬菜是一种易于富集硝酸盐的植物性食物,人体摄入的硝酸盐大部分(70%～80%)来自蔬菜[1].然而,我国蔬菜生产中氮肥用量迅速提高,造成了蔬菜,特别是喜氮的叶菜类蔬菜硝酸盐含量过高[2].不同蔬菜硝酸盐含量存在很大差异[3-4],同一种蔬菜不同品种体内硝酸盐含量也存在差异[5-8].不同器官累积硝酸盐的`能力不同[9],硝酸盐累积取决于硝态氮的吸收与同化的结果[10].
作 者：孙淑斌 罗金葵 徐国华 胡江 陈巍 沈其荣 SUN Shu-bin LUO Jin-kui XU Guo-hua HU Jiang CHEN Wei SHEN Qi-rong 作者单位：南京农业大学资源与环境科学学院,江苏,南京,210095刊 名：植物营养与肥料学报 ISTIC PKU英文刊名：PLANT NUTRITION AND FERTILIZER SCIENCE年，卷(期)：12(4)分类号：Q943.2关键词：
多肽类DNA甲基化转移酶抑制剂 篇3
【关键词】异常DNA甲基化；DNA甲基化转移酶抑制剂；多肽类抑制剂
【中图分类号】R394．3 【文献标识码】A【文章编号】1044-5511（2011）11-0175-02
【Abstract 】 Recently, the epigenetics has come to the fore in cancer research. DNA methylation, one of the best studied of epigenetic modifications, has accepted more and more attention. Aberrant DNA methylation can induce cancer. DNMT inhibitors can invert the aberrant methylation and thereby cure the cancer. Diverse classes of chemical compounds including peptide are being discovered and evaluated as DNMT inhibitors targeting DNA hypermethylation. This review will mainly discuss the developing peptide inhibitors of DNMT for cancer.
【Key words】Aberrant DNA methylation； DNMT inhibitors； Peptide inhibitors.
DNA甲基化与组蛋白去乙酰化作为研究最广泛的两种表觀遗传修饰方式备受关注［1］。DNA甲基化主要发生在CpG岛的胞嘧啶, 使用S-腺苷蛋氨酸(SAM 或 AdoMet)作为甲基供体，甲基基团与二核苷酸的胞嘧啶环第5号碳原子以共价键的形式结合，形成5-甲基胞嘧啶。整个过程由DNA甲基化转移酶（DNMTs）催化。到目前为止，已经发现的DNA甲基化转移酶包括：Dnmt1, Dnmt1b, Dnmt1o, Dnmt1p, DDnmt3a,Dnmt3a2, Dnmt3b和Dnmt3L ［2］。
全基因组低甲基化和局部特定基因的高甲基化都可以诱导肿瘤的发生。药物干预可以改变DNA的甲基化状态。目前作用于全基因组甲基化的药物鲜有报道［3］。大多数已报道的化合物均指向降低DNA甲基化水平，并激活抑癌基因的表达［4-5］。
1 DNA甲基化转移酶抑制剂
DNA甲基化转移酶抑制剂根据其结构可以划分为［6］：核苷类和非核苷类抑制剂（见表1）。核苷类DNA甲基化转移酶抑制剂主要包括5-氮胞苷（5-azacytidine），地西他滨（zebularine）等［7］。由于5-azacytidine，zebularine这类药物需要以共价键的形式并入到DNA链中，而且缺少特异性，会与其他DNA结合蛋白作用。因此该类药物显示了较高的毒性。而直接作用于DNMT催化区域的药物可以避免这种毒副作用［8］。
近年来，各种非核苷类DNA甲基化转移酶抑制剂被检测到具有去甲基活性。包括被FDA批准上市的药物普鲁卡因和普鲁卡因胺；第一个通过合理药物设计得到的合成类药物RG108；各种天然产物类分子如EGCG，姜黄素，小白菊内酯，psammaplin A，mahaniene等［9］；第二代寡义核苷酸药物MG98［10］。
表1 DNA甲基化转移酶抑制剂
2 多肽类抑制剂
多肽药物是当前医药市场的亮点。目前，FDA已批准上市了各种作用于不同靶点的多肽药物［11］。目前已报道的作用于DNMT的多肽药物并没有被广泛研究。
2.1 Pep515p：1997年，Glickman等研究了Dnmt1的翻译后修饰［12］。2007年，Goyal等进一步研究并鉴定了Dnmt的磷酸化位置［13］。Serine515是N端调控区域的主要磷酸化位点。EKIYISKIVVE是来源于Dnmt1的Ser515附近的多肽序列。该序列在多种已知的Dnmt1蛋白中具有较高的同源性。
EKIYISPKIVVE的设计依赖于蛋白的磷酸化对酶活性的影响可以通过区域-区域间的相互作用调节。而Ser 515位于DNA甲基化转移酶的N端调控区域, 正好可以与C端催化区域发生相互作用。在所测条件下，未磷酸化的多肽Pep515（EKIYISKIVVE）对Dnmt1的IC50为1500uM而磷酸化的多肽Pep515p（EKIYISPKIVVE）IC50值为150uM。而且，Pep515p可以特异性的抑制Dnmt1的催化区域，对Dnmt3a的活性无影响。在实验中用于对照的化合物WDGMAAGNAIER和KIVSEIYKIVE只有在高浓度时才会影响到Dnmt1的活性。这项数据显示了丝氨酸的磷酸化会影响甲基化转移酶的N端调节区与C端催化区域间的相互作用，进一步影响该多肽对DNMT1的抑制活性。
2.2 Bovine lactoferricin
牛乳铁素LactoferricinB（FKCRRWQWRMKKLGAPSITCVRRAF），一个富含阳离子的多肽，具有抗菌、抗病毒、抗炎症、抗肿瘤等多种生物学功能。25个氨基酸中，六个氨基酸残基即LfcinB 4-9（RRWQWR-NH2）组成了牛乳铁素的活性中心，尤其是位于6位及8位的Trp对LFB的抗菌活性有着重要的影响［14-15］。
牛乳铁素因为其卓有成效的抗菌作用受到广泛的关注。近来研究表明牛乳铁素对多种肿瘤细胞具有毒性作用。Roy等证实牛乳铁素还可抑制白血病细胞HL-60的转移。Vogel等推测该多肽可能通过影响DNMT的表达而起到抗肿瘤的作用。随后，Zhang等［16］通过qRT-PCR，Western Blot等实验证实，牛乳铁素可以降低DNMT蛋白及mRNA在Jurkat T-leukemia细胞中的表达。
2.3 Depsipeptide：HDAC环肽抑制剂包含已经上市的FK228(也被称为FR-901228，NSC-630176) 及FR901375等。FK228于2009年12月5日被FDA批准上市，用于甲状腺肿瘤﹑白血病﹑胰腺癌等多种疾病的治疗。研究表明FK228以前药的形式存在，当进入细胞中，它的二硫键即被还原为二个硫醇，从而与HDAC的锌离子结合。很多研究者报道了有效合成FK228的方法。Maro等合成了一系列相对于FK228活性更高的衍生物并研究了它们的构效关系［17-18］。
资料显示去甲基化药物5-aza-CdR和去乙酰化抑制剂在调节基因表达时起着相互重叠的作用，DNA甲基化，组蛋白去乙酰化及组蛋白甲基化可能共同组成了影响基因表达的调控体系。组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA等可以抑制Dnmt3b的表达。所以我们有理由推断组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以直接影响DNA甲基化转移酶的活性。Wu等研究发现HDAC环肽类抑制剂具有去甲基能力［19］。当给予0.5 nM到5 nM的Depsipeptide 96小时时，RT-PCR显示Dnmt3a的表达以剂量依赖性方式在降低。然而，HDAC环肽抑制剂不能影响Dnmt1的表达，但它却可以阻止Dnmt1与p16, SALL3等抑制癌基因的结合。
3 結语
DNA甲基化作为表观遗传最主要的修饰方式之一受到众多关注。异常的DNA甲基化使得DNA甲基化转移酶抑制剂成为了极具潜能的抗肿瘤药物。由于核苷类DNA甲基化转移酶抑制剂毒副作用，非核苷类DNA甲基化转移酶抑制剂成为了当前该领域药物开发的热点。近几年，作用于Dnmts的抑制剂取得了较快的进展。Kuck及Franco等利用Dnmt1的同源模型分别对小分子化合物及天然产物进行了虚拟筛选，得到了若干相对于RG108活性较好的化合物［20-21］。当前，对已作用于DNA甲基化转移酶的多肽药物研究甚少，我们是否可以以现有的多肽药物为基础得到更加有效的去甲基化药物。
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还原酶抑制剂 篇4
1 HMG-Co A-RI的药理作用
1.1 对HMG-Co A还原酶的影响
HMG-Co A还原酶在HMG-Co A的催化作用之下, 经过一系列化学变化会转化成为羟甲戊酸 (MVA) 。上述催化、转化作用能够抑制肝内胆固醇合成速度。HMG-Co A-RI能够有效抑制HMG-Co A还原酶的活性, 减少 (甚至阻断) 了体内胆固醇合成, 进而达到治疗高血脂症的临床效果。
1.2 对低密度脂蛋白受体的影响
清除低密度脂蛋白的主要途径是细胞表面特异性低密度脂蛋白受体。细胞内胆固醇含量与低密度脂蛋白受体的合成速率呈负相关。HMG-Co A-RI对胆固醇合成有着显著的抑制作用, 能够降低细胞内的胆固醇含量, 对细胞表面特异性低密度脂蛋白受体的合成速率和含量有明显刺激作用。低密度脂蛋白通过与肝内特异低密度脂蛋白受体和其他组织中低密度脂蛋白受体的结合而从循环中清除, 在溶酶体中低密度脂蛋白降解释放出胆固醇并被摄入内质网状组织中[2]。毛昌朔等[3]研究结果证实, 常规剂量的普伐他汀对低密度脂蛋白受体基本上没有影响, 只有在超大剂量情况下才可以刺激低密度脂蛋白的活性, 研究认为, 导致这种现象的原因可能是其药理作用具有肝选择性。
1.3 对脂质和脂蛋白浓度的作用
HMG-Co A-RI对羟甲戊酸合成有阻断作用, 进而实现了胆固醇水平的降低。肝脏合成的极低密度脂蛋白是低密度脂蛋白的前体, 脂蛋白酶会将极低密度脂蛋白水解成为极低密度脂蛋白残体, 并进一步水解变成低密度脂蛋白。肝细胞表面低密度脂蛋白受体对上述3种脂蛋白均有良好的清除作用。Cellman等[4]研究证实, 通常情况下, 极低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白残体大约有1/2可以被低密度脂蛋白受体清除, 降低低密度脂蛋白;同时, 处于循环中的低密度脂蛋白中的60%~80%能够被低密度脂蛋白受体清除。因此, 低密度脂蛋白受体对低密度脂蛋白水平有着显著的控制作用。
2 HMG-Co A-RI临床效果
2.1 临床应用
HMG-Co A-RI的临床降血脂作用显著, 众多报道均给予证实。根据临床经验, HMG-Co A-RI可以降低低密度脂蛋白水平35%~45%、降低血清总胆固醇水平30%~40%;同时, 对三酰甘油有中等程度降低作用、对高密度脂蛋白水平有升高作用[5]。在临床用药中, 辛伐他汀和洛伐他汀的降血脂作用比较显著, 氟伐他汀与普伐他汀的降血脂作用则相对略低, 但是这4种作用均能够渗入到血管内皮, 发挥良好的降血脂作用。Corsini等[5]研究报道, 在HMG-Co A-RI中, 西伐他汀的作用最强, 其有效剂量在微克级, 而辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀的有效剂量在毫克级。总之, HMG-Co A-RI可以全方位均衡血脂, 降低冠状动脉病发生风险。
2.2 不良反应
在临床应用中, HMG-Co A-RI的不良反应的发生率很低, 常见的有胃肠道反应:如腹痛、腹泻、便秘、胃肠胀气等, 还有头痛、失眠;肌无力伴血浆肌酸磷酸激酶浓度升高少见。肌病的病因目前仍很难确定, 一般其发生率<0.1%, 但如果同环孢素、烟酸、氯贝特类、红霉素等联用, 将增加横纹肌溶解等肌病的发生率。
3 小结
HMG-Co A-RI作为一种新型降血脂类药物, 对体内胆固醇合成限速酶HMG-Co A还原酶的活性有着非常优良的抑制作用, 进而减少 (甚至阻断) 了体内胆固醇合成并增加低密度脂蛋白受体, 能够高效清除体内低密度脂蛋白。
摘要：旨在为临床的合理用药提供有益指导, 查阅大量国内外资料, 分析了羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 (HMG-CoA-RI) 的相关情况, 众多研究结果显示, HMG-CoA-RI具有良好的临床效果和较少的不良反应, 是临床上耐受性较好的降血脂类药物。
关键词：羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,降血脂药物,辛伐他汀,普伐他汀,洛伐他汀,氟伐他汀,西伐他汀
参考文献
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还原酶抑制剂 篇5
关键词：免疫功能高脂血症,原发性肾病综合征,辛伐他汀
原发性肾病综合征 (primary nephrotic syndrome, PNS) 是儿科常见的泌尿系统疾病, 其病理改变主要为肾小球基底膜通透性增加, 临床表现包括明显水肿、高胆固醇血症、低蛋白血症、大量蛋白尿、高脂血症等[1]。辛伐他汀是一种HMG-COA还原酶 (羟甲基戊二酸单酰基辅酶A) 抑制剂, 是临床常用的降血脂药物[2]。
1 资料与方法
1.1 一般资料:
选取我院在2012年10月至2013年10月收治的80例原发性肾病综合征患儿作为研究对象, 均符合原发性肾病临床诊断标准, 经血脂检查, 均明确诊断为高脂血症。其中男性57例, 女性23例, 年龄在1~14岁, 平均 (5.2±2.0) 岁, 肾病综合征病程在7 d~3年, 平均 (6.8±4.1) 个月。随机将其分为实验组和对照组, 每组40例, 两组患儿的一般资料比较, P>0.05, 差异无统计学意义, 有可比性。
1.2 方法。
对照组:为患儿提供低蛋白食物, 给予肾必安静脉滴注 (或口服开同) , 口服钙尔奇D、爱西特, 同时积极纠正电解质及酸碱平衡紊乱, 对于合并高血压者, 应用降压药, 对于贫血者, 应用促红细胞生成素 (EPO) 。
实验组:在对照组的治疗基础上, 加用HMG-COA还原酶抑制剂辛伐他汀, 口服, 每日5~10 mg, 持续应用24周。对两组患者治疗前后的CRP (C-反应蛋白) 、BUN (尿素氮) 、SCr (肌酐) 、24 h尿蛋白、TG (三酰甘油) 、TC (胆固醇) 水平进行比较。
1.3 统计学方法:
应用SPSS18.0软件处理数据, 计量、计数资料比较分别应用t检验及χ2检验, P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
两组患者治疗前后的各项指标对比, 见表1。表1显示:两组患者治疗前的CRP、BUN、SCr、24 h尿蛋白、TG、TC水平比较, 差异均不具有统计学意义, P>0.05;治疗后, 两组患者的各项指标均较治疗前有一定降低, 实验组治疗后的CRP、BUN、SCr、24 h尿蛋白、TG、TC水平, 均明显低于对照组, P<0.05, 差异具有统计学意义。
治疗期间, 实验组中有3例患儿出现转氨酶轻度升高, 未作特殊处理, 不影响治疗。其余患儿均未发生不良反应。
3 讨论
PNS具有起病隐匿、迁延不愈、病情易反复的特点。部分患者可有脂代谢紊乱、大量蛋白尿等症状, 容易影响肾小球的血流动力学, 损伤肾血管, 致使肾小球基质及系膜细胞增生, 造成肾小管间质及肾小球纤维化或硬化, 在病情的持续进展下可发展为慢性肾功能衰竭。
肾病综合征的一个主要特点就是高脂血症, 具体表现在TC、TG、LDL-C (低密度脂蛋白胆固醇) 等指标异常[3]。目前, 关于高脂血症的发病机制还没有明确的解释, 其可能与分解代谢下降、肝脏合成脂蛋白增多等因素有关。近年来, 有研究显示肾病综合征所引发的高胆固醇血症, 会降低分解代谢能力, 致使低密度脂蛋白分解减少, 低密度脂蛋白受体数量减少。
辛伐他汀是HMG-COA还原酶抑制剂, 其是一种合成型他汀类药物, 能对胆固醇合成作用加以抑制, 通过结合受体, 增加肝脏的LDL-C摄取量, 提高高密度脂蛋白水平, 从而逆向转运斑块内的胆固醇, 使斑块内的炎性细胞、脂质成分减少, 降低炎性反应, 避免基质降解, 使胶原纤维增生作用加快。本次研究结果显示:实验组治疗后的CRP、BUN、SCr、24 h尿蛋白、TG、TC水平, 均明显低于对照组, P<0.05。说明辛伐他汀治疗PNS患者高脂血症, 可有效改善血液高凝状态、降低血脂水平、防止血栓形成、降低尿蛋白水平, 其治疗效果显著, 且安全性好, 可在临床上推广应用。
参考文献
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还原酶抑制剂 篇6
1 试验材料与方法
试验于2009年4月5日~2009年5月20日在山西师范大学实习基地日光温室内进行。
1.1 试验点基本情况
供试土壤为黄土母质上发育而成的石灰性褐土, 土壤养分含量分别为有机质14.7g/kg, 碱解氮80.36mg/kg, 速效磷23.7mg/kg, 速效钾138.6mg/kg, 有效锌0.65mg/kg, 有效锰7.9mg/kg。
1.2 试验材料
供试小白菜 (Brassica campestris L.ssp.Chinensis) 品种为山西省侯马市农人种业有限公司生产的“耐抽苔五月慢”。使用肥料为硫酸锌 (天津市北辰方正试剂厂生产的ZnSO4·7H2O, Zn质量分数23%) 、硫酸锰 (天津市东丽区天大化学试剂厂生产的MnSO4·3H2O, Mn质量分数26%) 。
1.3 试验方法
1.3.1 试验设计
参考国内外有关锌、锰肥施用量的研究结果[6,7,8], 采用双因子3水平完全组合设计, 设每hm2土壤分别施硫酸锌和硫酸锰30、75和120kg;各施肥水平分别以Zn1、Zn2、Zn3和Mn1、Mn2、Mn3代表, 组成Zn1Mn1、Zn1Mn2、Zn1Mn3、Zn2Mn1、Zn2Mn2、Zn2Mn3、Zn3Mn1、Zn3Mn2、Zn3Mn3 9个处理, 以不施锌、锰肥Zn0Mn0为对照 (CK) , 共计10个处理, 每处理重复3次, 随机区组排列。小区面积6m2, 小区间埋入0.5m深的塑料薄膜以防根系从相邻小区吸收养分。试验实施时以尿素全部施用量的1/3作追肥, 其余肥料皆用作基肥。在小白菜生长期间, 按当地田间管理措施进行管理。
1.3.2 测试内容与方法
硝酸还原酶活性测定用磺胺-α-萘胺比色法[9];SOD活性用氮蓝四唑 (NBT) 法测定, 以抑制NBT光化学还原的50%为一个酶活性单位;POD活性用愈创木酚法测定, 以每克鲜重每分钟在470nm处光吸收变化0.1为一个过氧化物酶活性单位;CAT活性测定用紫外吸收法, 以每克鲜重1分钟内240nm处光吸收变化0.1为一个过氧化氢酶活性单位。MDA含量的测定用硫代巴比妥酸 (TBA) 法[10]。
2 结果与分析
2.1 锌锰肥配施对小白菜硝酸盐含量及硝酸还原酶活性的影响
2.1.1 对小白菜硝酸盐含量的影响
大量研究证明, 蔬菜属易富集硝酸盐的作物, 人体摄取的硝酸盐80%来自蔬菜。硝酸盐对作物本身并无害处, 但对人畜健康却造成了较大威胁, 过量摄入硝酸盐可能诱发癌症[4]。因此, 有关硝酸盐积累及其调控问题, 已引起人们的极大关注。由表1可以看出, 施用锌、锰肥均有利于降低小白菜中NO3-N含量, 且锰肥的肥效大于锌肥。在不同的施锌水平下配施锰肥, 均能降低小白菜中NO3-N含量, 且其作用随着锌用量的增加而加强。例如Zn1Mn3处理较Zn1Mn2处理NO3-N含量降低4.76%, 而Zn3Mn3处理较Zn3Mn2处理硝态氮含量降低15.72%。在不同的施锰水平下配施锌肥, 也能降低小白菜中NO3-N含量, 但低锰条件下作用不明显, 而在高锰、中锰条件下差异显著。表明锌、锰肥配合施用有利于降低小白菜中NO3-N的积累, 二者在中、高水平下表现出明显的互作效应。
2.1.2 对小白菜硝酸还原酶活性的影响
硝酸还原酶 (NR) 是植物进行氮代谢的关键酶, 它催化NO3-到NO2-的还原反应, 其活性大小, 反应了植物吸收利用氮素能力的高低, 且NR的活性对产量和品质也有影响。
从表1可以看出, Mn是影响小白菜叶片NR活性的主要因子, Zn水平相同时, NR活性随着施Mn量的增加而增大, 各处理间均达到显著性差异水平 (P<0.05) , 当施Mn量由Mn1水平提高至Mn2时, NR活性提高幅度较大, 当施Mn量由Mn2水平提高至Mn3时, NR活性提高幅度较小, 如Zn1Mn2比Zn1Mn1 NR活性提高33.3%, 而Zn1Mn3比Zn1Mn2 NR活性提高11.5%。当施锰量相同时, 在低Mn水平下, NR活性随着施Zn量的增加而提高, 如Zn2Mn1比Zn1Mn1 NR活性提高12.0%, 达到显著性差异水平 (P<0.05) ;当施Zn量由Zn2水平增加至Zn3水平时, NR活性没有显著变化。在中Mn、高Mn水平下, NR活性随着施Zn量的增加而提高, 当施Zn量由Zn1水平提高至Zn2时, NR活性提高幅度较小, 当施Zn量由Zn2水平提高至Zn3时, NR活性提高幅度较大, 如Zn2Mn2比Zn1Mn2、Zn2Mn3比Zn1Mn3 NR活性分别提高4.3%、6.5%, 未达到显著性差异水平 (P>0.05) ;Zn3Mn2比Zn2Mn2、Zn3Mn3比Zn2Mn3 NR活性分别提高8.6%、9.1%, 达到显著性差异水平 (P<0.05) 。由此表明, 适量施用锌、锰肥能提高小白菜叶片NR活性, 有利于叶片的氮素代谢, 二者间具有明显的交互作用。
2.2 锌锰配施对小白菜抗氧化酶活性和丙二醛含量的影响
2.2.1 对小白菜超氧化物歧化酶 (SOD) 活性的影响
超氧化物歧化酶 (SOD) 是植物体内清除自由基最关键的保护酶之一, 它与过氧化物酶 (POD) , 过氧化氢酶 (CAT) 等酶协同作用, 防御活性氧或其它过氧化物自由基对细胞膜系统的伤害, 能催化氧自由基 (O2-) 的歧化作用, 生成过氧化氢[10]。Zn、Mn是植物体内Cu-Zn-SOD和Mn-SOD的组成成分, 对SOD的活性有直接影响。表2结果表明, 本试验条件下, 适量施用锌、锰肥均有利于小白菜超氧化物歧化酶活性的提高, 其影响顺序为:Zn2Mn2>Zn1Mn3>Zn2Mn3>Zn3Mn2>Zn1Mn2>Zn2Mn1>Zn3Mn1>Zn1Mn1>Zn3Mn3;在低锰水平下, 随着施锌量的增加超氧化物歧化酶活性先逐渐提高而后逐渐下降, 各处理均显著高于对照 (364.4 Unit·g-1FW·h-1, P<0.01) , 且处理间差异显著 (P<0.01) ;在中锰水平下, 随着施锌量的增加超氧化物歧化酶活性先提高后降低, 变化幅度较大, 各处理间差异极显著 (P<0.01) ;在高锰条件下, 随着施锌量的升高超氧化歧化酶的活性持续下降, 各处理间差异显著 (P<0.01) , 在高锰下配施高锌 (Zn3Mn3) SOD活性急剧下降 (280.9 Unit·g-1FW·h-1) , 且低于对照 (364.4 Unit·g-1FW·h-1) , 说明高锌、高锰配施对超氧化物歧化酶活性有抑制作用。当施锌水平相同时, 在低锌水平下, 随着施锰量的增加超氧化物歧化酶活性持续升高, 各处理间均差异显著;在中、高锌水平下, 随着施锰量的增加超氧化物歧化酶活性先升高后降低, 各处理间差异均显著。在中锌、中锰条件下, 有利于小白菜SOD活性的提高。
2.2.2 对小白菜过氧化物酶 (POD) 活性的影响
过氧化物酶 (POD) 广泛分布于植物的各个器官中, 它能清除植物体内的过氧化氢 (H2O2) , 提高植株的抗逆性, 延缓植株衰老。
表2结果表明, 施用锌、锰肥均能影响小白菜过氧化物酶 (POD) 的活性, 其中Zn3Mn2最高 (1112.07 Unit·g-1·min-1) , Zn3Mn3最低 (325.53 Unit·g-1·min-1) , 各处理均高于对照 (321.17 Unit·g-1·min-1) 。施锌水平相同时, 在低锌、中锌水平下, 随着施锰量的增加, 过氧化物酶 (POD) 的活性逐渐提高, 各处理间差异显著 (P<0.01) ;在高锌条件下, 随着施锰量的增加, 过氧化物酶 (POD) 的活性先升后降, 各处理之间差异显著 (P<0.01) ;施锰量相同时, 在Mn1、Mn2水平下, 随着施锌量的提高, 过氧化物酶 (POD) 活性提高, 但低锰条件下Zn1与Zn2、Zn3处理之间差异显著, Zn2与Zn3处理之间差异不显著;中锰条件下, 各处理之间差异显著;在Mn3水平时, 随着施锌量的提高, 过氧化物酶 (POD) 活性先提高后降低, 各处理间之间差异显著。高锌高锰配施过氧化物酶 (POD) 的活性达到最低, 略高于对照, 且与对照差异不显著;高锌中锰配比过氧化物酶 (POD) 的活性达到最高, 表明锌、锰之间有一定的交互作用。
2.2.3 对小白菜过氧化氢酶 (CAT) 活性的影响
过氧化氢酶 (CAT) 能有效催化过氧化氢 (H2O2) 分解为H2O和O2, 保护细胞不受过多H2O2的危害。
表2结果表明, 本试验条件下, 施用锌、锰肥均有利于小白菜过氧化氢酶 (CAT) 活性的提高, 各处理过氧化氢酶 (CAT) 活性均显著高于对照 (1.32 Unit·min-1·g-1FW) 。锌水平相同时, 在低锌水平下, 随着施锰量的增加过氧化氢酶 (CAT) 活性逐渐升高, Mn1与Mn2之间差异不显著 (P>0.01) ;其它处理之间差异显著 (P<0.01) 。在中锌、高锌水平下, 随着施锰量的增加过氧化氢酶 (CAT) 活性逐渐升高, 各处理之间差异显著 (P<0.01) 。锰水平相同时, 随着施锌量的增加过氧化氢酶 (CAT) 活性逐渐升高, 在Mn1、Mn2、Mn3水平下, 各处理之间均达到显著性差异水平 (P<0.01) 。Zn3Mn3过氧化氢酶 (CAT) 活性最高 (6.737 Unit·min-1·g-1FW) ;Zn1Mn1最低 (2.512 Unit·min-1·g-1FW) 。锌、锰之间对CAT活性升高的效应有叠加现象。
2.2.4 对小白菜丙二醛 (MDA) 含量的影响
丙二醛 (MDA) 是细胞膜脂过氧化作用的产物之一, 它的产生能加剧膜的损伤。因此, 丙二醛产生数量的多少能够代表膜脂过氧化的程度, 也可间接反映植物组织的抗氧化能力的强弱。由表2可以看出, 当施锌量相同时, 在低锌水平下, 随着锰含量的增加, 丙二醛含量降低, 各处理间差异显著 (P<0.01) ;在中锌水平下配施锰肥效果最好, 随着施锰量的增加, 丙二醛含量先降低后升高, Mn2与Mn1、Mn3处理间差异显著 (P<0.01) , Mn1与Mn3处理间差异不显著;在高锌水平下, 随着锰含量的增加, 丙二醛含量也表现为先降低后升高, 但Mn1、Mn2、Mn3处理间差异均显著。当施锰水平相同时, 在不同的施锰水平下, 随着施锌量的增加, 丙二醛含量均呈现先下降后升高的趋势。在低锰水平下, 均表现出Zn1与Zn2、Zn3之间差异显著, Zn2与Zn3之间差异不显著;在中、高锰水平下, Zn1、Zn2、Zn3之间差异均显著。本试验条件下, Zn2Mn2 DMA含量最低, 表明锌锰之间存在着一定的交互作用。
3 结 论
根据以上研究结果, 本试验的主要结论如下:
3.1 适量的锌锰肥配施
可显著提高小白菜叶片SOD、POD、CAT的活性, 降低MDA的含量, 增强植物组织的抗氧化能力, 提高植株的抗逆性, 延缓植株衰老。其中Zn2Mn2 SOD活性最高, Zn3Mn2 POD活性最高, Zn3Mn3 CAT活性最高, Zn2Mn2 MDA含量最低。
3.2 锌、锰肥配施可显著提高小白菜硝酸还原酶 (NR) 活性, 降低硝酸盐含量
不同处理组合比对照NR活性分别提高19.1%~105.7%, 硝酸盐含量降低2.0%~27.2%。其中Zn3Mn3处理硝酸还原酶 (NR) 活性最高, 硝酸盐含量最低, 其次为Zn2Mn3和Zn3Mn2, 锰对硝酸还原酶活性的影响大于锌。
3.3 锌锰配施对小白菜相关生理指标具有明显交互作用
综合本试验结果, 小白菜锌锰肥配施方案为每hm2土壤施用硫酸锌75~120kg, 硫酸锰75kg左右。
摘要：采用田间试验的方法, 研究了石灰性土壤上锌锰肥配施对小白菜硝酸还原酶和抗氧化酶活性的影响。结果表明:适量的锌锰肥配施可显著提高小白菜叶片抗氧化酶 (SOD、POD、CAT) 的活性, 降低丙二醛 (MDA) 的含量, 其中Zn2Mn2SOD活性最高, Zn3Mn2POD活性最高, Zn3Mn3CAT活性最高, Zn2Mn2MDA含量最低。锌与锰肥配施可显著提高小白菜硝酸还原酶 (NR) 活性, 降低硝酸盐含量。不同处理组合比对照NR活性分别提高19.1%105.7%, 硝酸盐含量降低2.0%27.2%。其中Zn3Mn3处理硝酸还原酶 (NR) 活性最高, 硝酸盐含量最低, 其次为Zn2Mn3和Zn3Mn2, 锰对硝酸还原酶活性的影响大于锌。综合本试验结果, 小白菜锌锰配施方案为每hm2土壤施用硫酸锌75120kg, 硫酸锰75kg左右。
关键词：锌锰配施,小白菜,硝酸还原酶,抗氧化酶
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血管紧张素转化酶抑制剂研究进展 篇7
关键词：血管紧张素转化酶抑制剂,作用,用途,不良反应
近年来, 各种治疗心血管疾病的药物不断问世, 血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI) 得到了广泛的应用, 现就该类药综述如下。
1 发展史
于1981年第一代ACEI卡托普利在美国上市。第2代ACEI依那普利是于1976年日本化学家发现的, 并于1984年在德国上市。相继第三代的ACEI赖诺普利于1987年在美国和新西兰上市[1]。
2 作用机制、结构特点及分类
肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAS) 在高血压发生、发展中起着重要作用, 其中血管紧张素II (AngⅡ) 是主要的效应肽。ACEI阻止血管紧张素I转换为血管紧张素II, 不灭活缓激肽, 产生降压作用。作用机理如下:抑制循环中RAS;抑制组织中的RAS;降低交感神经兴奋性, 减少神经末梢去甲肾上腺素释放;减少内皮细胞形成内皮素;增加扩血管的缓激肽和前列腺素的量;醛固酮分泌减少, 以减少水钠潴留[2]。ACEI按其对ACE活性配基锌离子作用特性的不同分为三类[3]:含有巯基的卡托普利等;含有羧基的依那普利等;含有磷酸基的福辛普利等。
3 药理作用与临床应用
3.1 降压作用
应用ACEI使Ang I转变成Ang II受阻, 降低血浆中Ang II的浓度, Ang II还可以使体内醛固酮分泌减少, 从而使血管舒张, 血压下降;降低Ang II的水平, 同时还可以降低交感神经兴奋性, 使去甲肾上腺素的合成与释放减少, 使血管舒张, 血压下降;ACEI还可以抑制缓激肽的降解, 使体内缓激肽的量增大, 血管舒张, 血压下降。
ACEI在临床试验中作为单药治疗, 其降低血压的效应相当于利尿药和β受体阻断药。单药治疗大约60%~70%患者都有效。大多数1小时内出现降压效应。ACEI也可和钙通道阻滞药合用增加效应。该类药尤其适用于伴有心力衰竭、急性心梗、左心室肥厚的高血压患者。该类药与利尿药及β受体阻断药合用于重症或顽固性高血压疗效较好[4]。
3.2 改善心功能
Ang II及醛固酮是促进心肌细胞增生、胶原蛋白增加、心肌间质纤维化, 导致心肌及血管重构的主要因素[5]。小剂量的ACEI可减少Ang II及醛固酮的生成, 因此能预防和逆转心血管重构, 改善心功能。ACEI可抑制体循环及局部组织中Ang I向Ang II的转化, 使血液及组织中Ang II含量降低, 从而减弱了Ang II的收缩血管作用, ACEI还能抑制缓激肽的降解, 使血中缓激肽的量增多, 从而使血管扩张, 减轻心脏负荷, 降低心肌耗氧量。ACEI可用于治疗轻、中、重度心力衰竭, 是目前常用的抗慢性心功能不全药。
3.3 抗心律失常
研究表明ACEI可使心梗、心功能不全患者心房颤动的发生率降低, 预防心房颤动的发生, 减少致命性心律失常引起的猝死[6]。
3.4 保护肾脏
ACEI的肾脏保护功能的主要机制是通过影响肾小管间质和抑制肾小球高压与肥大, 改善肾小球滤过和减少蛋白质的排泄量[7]。ACEI可以减缓血压正常或伴有高血压的Ⅰ型糖尿病患者的肾病进程。ACEI能有效的治疗糖尿病伴有的高血压、心衰、动脉粥样硬化, 显著降低冠心病的发病率与死亡率。
3.5 抗动脉粥样硬化
引起动脉粥样硬化 (SA) 的主要原因是血管内皮损伤, 血管内皮受损时, 成纤维细胞生长因子释放增多, 而且Ang II促进血小板释放血小板生长因子, 从而刺激血管平滑肌细胞增生。由于ACEI抑制ACE减少Ang II的生成, 从而产生抗动脉粥样硬化的作用[8]。有人在高血脂的兔子和猴身上证实了卡托普利的抗SA作用。
3.6 抗肿瘤
通过实验观察, ACEI可以抑制肿瘤细胞生长[9]。希望在不久的将来ACEI将作为抗肿瘤药物的新成员得到临床应用。
4 不良反应
ACEI较常见的不良反应为血管神经性水肿、刺激性干咳;皮疹、味觉异常;皮肤瘙痒;眩晕、头痛、倦怠;高钾血症、低血压;恶心、腹泻;中性粒细胞减少;蛋白尿、肾功能异常;致畸等[10]。其中发生率最高的是刺激性干咳和血管神经性水肿。
5 展望
目前, ACEI在高血压、心力衰竭、心梗、糖尿病等方面得到了广泛应用。期望在不久的将来, 除心血管疾病外, ACEI也能用于其他疾病的治疗, 如肿瘤、阿尔茨海默病等。
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还原酶抑制剂 篇8
关键词：血管紧张素转换酶抑制剂,临床用药,分析
血管紧张素转换酶抑制剂属于近些年来发展的较为迅速的一类降血压药物，其降压的作用主要是通过抑制血管紧张素转换酶合称及抑制缓激肽的讲解作用，均可以扩张血管让血压降低。血管紧张素转换酶抑制剂对于临床中的各型高血压均有一定作用，长期的使用不会产生耐药性，而且可以保持重要的脏器的血液供应，对于轻中度的原发性高血压和伴随心力衰竭、左心室肥大及心肌梗死或糖尿病肾病引发的蛋白尿等合并症均有较好的临床治疗效果[1]。临床上第一个开始口服的血管紧张素转换酶抑制剂是卡托普利，近几年在临床上较为常用的有依那普利、培哚普利、福辛普利、雷米普利等等，本研究选择2006年至2009年、2010年至2012年间我院血管紧张素转换酶抑制剂的应用情况分析及不良反应发生情况，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 数据来源
选择2006年至2009年、2010年至2012年间我院血管紧张素转换酶抑制剂类药物的出库总量，对两个时间段各科室用药情况在用药频数及日均费用等方面进行比较。同时收集同期各科室上报的药物不良反应报表，统计血管紧张素转换酶抑制剂类药物不良反应发生情况。其中用药频数的计算为药品总时间的消耗量与该药物常规限定的日剂量的比值，药物的日均费用为该药品消耗的总金额与药品的用药频数的比值[2]。
1.2 统计学方法
应用SPSS 19.0软件进行分析；计数资料均采用百分比进行表示，数据对比采取χ2校验，P<0.05，差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两时间段的用药频数及日均费用情况
2006年至2009年用药频数平均值为36742，日均费用为4.02;2010年至2012年用药频数平均值40287，日均费用为3.42。我院血管紧张素转换酶抑制剂类药物的日均费用逐渐下降，这和合资药物的价格的不断下降有关。用药频数的平均值逐年上升。
2.2 血管紧张素转换酶抑制剂类药物的不良反应发生情况
我院2006年-2012年期间共有1987例患者应用血管紧张素转换酶抑制剂类药物，共收集到不良反应情况报表218例，不良反应发生率10.97%，所有不良反应发生均在常规剂量用药情况出现。其中低血压首剂反应为78例，占全部的35.78%，其次为咳嗽59例（27.06%），心律失常24例（11.01%），血管性水肿20例（9.17%），肾功能发生恶化18例（8.26%），高血钾发生11例（5.05%），皮疹、瘙痒8例（3.67%）。
3 讨论
临床上常用的血管紧张素转换酶抑制剂类药物分为巯基类、羧基类及膦酸基类三大种类，巯基的如卡托普利，羧基类的如贝那普利、依那普利等，膦酸基类的如福辛普利。其临床作用机制主要包括以下一些方面，首先能够竞争性地抑制血管紧张素Ⅰ转换为血管紧张素Ⅱ，降低了循环与局部的血管紧张素Ⅱ的水平，升高了缓激肽的浓度，增加了一氧化氮及具有血管活性的前列腺素的释放，减少了肾上腺素能神经末梢进行去甲肾上腺素的释放，减少了醛固酮分泌让水钠潴留减少，同时增加了肾脏血流量。其次血管紧张素转换酶抑制剂类药物可以减少缓激肽的降解，增加了缓激肽的局部蓄积发挥活性的作用。第三，可以减轻血管与心脏的肥厚程度和细胞外的基质增生，减轻心肌梗死发生后的心室重构，预防由于压力及负荷的过重造成的心肌细胞发生凋亡。最后，血管紧张素转换酶抑制剂类药物可以降低肾脏血管的阻力，增加肾脏的血流量，促进了钠与水的排泄，可以通过扩张肾小球的出球小动脉作用大于扩张入球小动脉作用，使得肾小球的滤过率不变或轻微降低[3]。可以预防糖尿病的患者的微量蛋白尿向大量蛋白尿的进展及延缓肾功能的损伤，对于各类的非糖尿病的患者有具有类似的效果。
本研究显示，血管紧张素转换酶抑制剂类药物常见的不良反应主要包括低血压首剂反应、咳嗽、心律失常、血管性水肿、肾功能发生恶化、高血钾及皮疹、瘙痒等。对于低血压首剂反应常发生于用药的头24h内，一般常见于老年患者或合并使用利尿类降压药物的患者，这类患者由于压力感受器的减退或内源性的高肾素的活性作用，血压大幅下降后会产生首剂低血压，一部分患者表现直立性的低血压，初始剂量的应用越大，其发生率越高，因此患者应开始使用小剂量，有助于减少不良反应的发生，而且使用血管紧张素转换酶抑制剂类药物前停止使用利尿类降压药物也可避免此类不良反应的发生。另一种较为常见的不良反应为干咳，其发生特点为持续性地和停药的反弹性，目前发生的机理尚不完全明确，这可能和血管紧张素转换酶抑制剂类药物激活了喉部的缓激肽的通道与前列腺素合成相关，轻度的干咳一般不需要停药，如咳嗽的时间较长则应及时调整降压药物，有研究显示干咳的发生可能同药物使用的剂量、疗程与原发疾病有着密切的联系。高血钾的发生则是由于药物能够一直醛固酮的释放造成血钾的升高，因此肾功能低下并应用保钾利尿类药物的患者，使用补钾类药物的患者与糖尿病患者均容易发生高钾血症，因此，使用此类药物的患者应注意补钾与保钾类药物的合理应用，定期进行生化检测复查血清钾的浓度。对于发生肾功能的损伤是由于血管紧张素转换酶抑制剂类药物能够增加肾脏血流量、钠的排出量、肾小球的滤过率和肌酐清除率，有效的地改善肾功能衰竭，对于慢性肾炎患者、糖尿病患者等出现的肾功能不全具有良好的效果，但是由于会降低肾小球的出球小动脉张力，会使肾小球的滤过减少造成肾功能的损伤，因此对于肾动脉狭窄的患者应慎用，此外，有研究显示，长期使用卡托普利会引发肾病综合征和几星的肾功能衰竭，多发生在持续应用药物的9个月内。对于巯基类的血管紧张素转换酶抑制剂类药物还可能会发生以下一些不良反应：第一是味觉障碍，一般出现在药物剂量较大的患者和肾功能不全的患者中，表现为味觉的改变与丧失，严重的患者会出现食欲的下降、体质量减轻，症状较轻的患者一般继续使用药物2～4周后自行消失或者停药后自行恢复，严重的患者要使用硒蛋氨酸类的药物治疗；第二是蛋白尿，特别是如卡托普利由于其化学结构中含有巯基，这是引发蛋白尿的主要因素；第三还会引发皮疹或者红斑性的结节等，但临床报道较为少见[4]。最后值得注意的是血管紧张素转换酶抑制剂类药物还具有致畸作用，孕妇在妊娠期间应用可能会致畸，一般在4～6个月或者7～9个月之间服用会对胎儿造成损伤，严重的会导致死亡，其致畸作用包含肾损伤与面部的颅骨畸形，被称为ACEI胎病。
综上所述，血管紧张素转换酶抑制剂是临床中常用的药物，为了有效避免不良反应的发生，临床中应注意安全、合理、有效的应用此类药物。
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还原酶抑制剂 篇9
1 DFR基因的结构和作用机制
二氢黄酮醇4–还原酶 (DFR) 是花色素苷生物合成途径中的关键节点基因, 属于NADPH依赖性短链还原酶家族或者是DFR亚家族, 是单基因编码。这个亚家族的成员由肉桂酸、氧化还原酶为代表。它们都含有一个高度保守的NADPH (还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐) 结合位点“VTGASGFVGSWLVMRLLEHGY”和一个由“TVNVEEKQKPVYDETCWSDVDFCRRV”组成的底物特异性结合区。此区域中第134位氨基酸和第145位的氨基酸会直接决定底物的特异性, 并且在不同植物中相对保守[7]。DFR用NADPH作为辅因子催化二氢黄酮醇减少, 从而生成相应的白花色素, 这些无色花色素是花青素和原花青素的前体物。
在花青素合成途径中, DFR决定花青素苷最终的颜色, 是花青素生物合成途径的关键酶 (见图1) 。分别催化二氢山奈酚 (Dihydrokaempferol, DHK) 、二氢槲皮素 (Dihydroquercetin, DHQ) 和二氢杨梅素 (Dihydromyricetin, DHM) 生成无色花葵素 (Leucopelargonidin) 、无色花青素 (Leucocyanidin) 和无色翠雀素 (Leucodelphinidin) , 无色的DHK、DHQ和DHM进一步在DFR的催化下将上述产物还原成不稳定的无色花色素 (Leucoanthocyanidin) [8,9]。
2 DFR基因的分离
1985年, O Reilly等从玉米和金鱼草中利用转座子标签法将DFR分离出来。随后, 在1989年, Beld等又以金鱼草DFR表型突变基因为探针分离了矮牵牛DFR基因。现已从拟南芥、非洲菊、玫瑰、兰花、百合、水稻、葡萄、紫色甘薯和草莓等植物中分别分离了DFR基因。Nakatsuka A.等对杂种百合花CHI和DFR基因的时空表达进行了研究, 结果表明:Lh DFR基因仅在花色素苷着色组织中表达, 并且调控花器官的显色模式。
3 DFR基因的底物特异性
由于DFR对底物的特异性和表达水平不同, 使植物呈现出不同的花色和果色。DFR可以催化三种无色的二氢黄酮醇底物, 这三种无色的二氢黄酮醇底物为DHK、DHQ、DHM, 形成无色花青素。三种DFR的底物的结由于B苯环羟基数不同底物亲和性有差别。例如, 矮牵牛中DFR优先催化DHM, 生成无色花翠素, 其次催化DHQ, 然而对DHK没有转化作用, 因此, 自然界中缺乏橙色的矮牵牛品系[10];非洲菊中, DFR能同时催化DHK、DHQ、DHM三种底物, 因此非洲菊中存在天竺葵色素;兰花中, DFR能有效的催化DHQ和DHM, 但是却不能利用DHK。DFR第134位的氨基酸残基直接决定底物的特异性。对蔓越橘的研究表明, 第134位氨基酸残基突变后, 就会改变DFR的作用底物。
4 DFR基因的时空表达特性
不同植物中的DFR基因, 在不同发育期和不同组织中时空表达特性有所不同。研究表明, 矮牵牛中的3个DFR基因 (DFRA、DFRB、DFRC) , DFRA在花冠、花药和种子中高表达, 在胚珠和茎中低表达[11]裂叶牵牛突变株DFR-B (J) 基因由于含有转座因子Tpn1, 此因子从DFR-B中去除后会引起体细胞突变, 因而造成花色的多样性;亚洲百合的2个品种中, DFR基因在粉红色被片带有斑点的“Montreux”植株的花被片、花药、花丝、雌蕊和红色的鳞片中大量表达, 然而在黄色被片无斑点的“Connecticut King”植株中仅在着色的在花药和鳞片中表达, 此外两个植株的叶子、茎、鳞片中没有检测到DFR的表达, 可见DFR基因仅在花器官着色的部位表达, 且随着花的生长发育表达量增加, 开花期达到最高。百脉根中存在着5个DFR基因, 能产生不同的功能。结果表明, 百脉根中DFR1在根、茎、叶、花、果实及豆荚等所有器官中均有表达, DFR2在除了叶的其他的器官中进行表达, 而DFR3主要在叶片和茎中表达, DFR4和DFR5在根中微量表达[9]。这些研究结果表明, DFR基因表达量与花青素积累呈正相关, 说明DFR催化反应是花青素合成中的重要步骤, 对该基因的转基因遗传操作具有重要意义。
5 DFR与花色修饰
DFR是花色素苷生化合成途径中的一个关键酶, 在花色的修饰中起重要作用, 了解其转基因的研究不仅能更深一步了解DFR的功能, 更有助于利用新方法, 如调入新基因、RNA干扰等实现花色的修饰。世界上第一例利用基因工程手段改变花色的实例实Meyer等于1987年将玉米DFR基因导入矮牵牛RC01突变体, 从而提供了天竺葵色素生物合成的中间产物, 其花色由白色变为淡砖红色。1995年, Tanaka等[12]将玫瑰花瓣中克隆得到的DFR基因, 利用分子生物学手段转入淡粉红色的矮牵牛中, 从而产生了橙色矮牵牛。2000年, Aida[13,14]等将反义DFR基因导入蓝猪耳中, 结果转基因株系的花冠花色素苷含量均有不同程度的减少, 因此产生了多种新型图案。由于蓝猪耳转化植株中DFR基因钝化, 造成大量黄酮和黄酮醇的积累, 导致蓝猪耳的花色显得更蓝。RNAi技术可以将某些特定基因特异性剔除或关闭, 因此该技术已被广泛用于探索基因功能的研究领域, 尤其作为一种有效修饰花色的方法被应用到了观赏植物的呈色调控中[15]。2004年, Fukusaki等利用RNA干扰 (RNAi) , 用CHS m RNA的编码区作为RNAi的靶点从而特异诱导基因沉默, 最终致使花色由蓝色变为白色或淡色。此外, 控制羟基化模式, 也能获得表达翠雀素型花青素的转基因康乃馨和玫瑰, 现已被商业化生产[4,16,17]
6 展望
花色是花卉植物观赏价值的重要评价标准之一, 尤其是罕见的蓝色花, 具有极高的科研、生态和观赏价值, 一直是花卉育种工作者的终极目标之一。传统的育种方法已不能实现花色的多样性, 利用基因工程技术将目标基因转化到植物中以改变花色已变得可能。自1987年利用基因工程手段获得砖红色矮牵牛后, 目前已分离了许多花色相关的基因, 基因工程的发展为新品种的培育提供了有利的途径。但花色素受多种元件和因子调控, 其形成途径是一个非常复杂的代谢过程, 至今仍然很难随心所欲地进行花色修饰。随着花色基因工程的研究和分子生物学的不断进步, 以及花青素途径各种转录因子和结构基因的机制的阐明, 相信今后随着基因活性调控机制的揭示和基因工程技术的日趋成熟, 人们必将创造出一个更加色彩缤纷的世界。
摘要：二氢黄酮醇-4-还原酶 (DFR) 是花青素生物合成途径中的关键酶, 在花色的修饰中起重要作用, 目前, 已从多种植物中分离得到。从DFR基因的结构和作用机制、底物特异性、时空表达模式及花色修饰等方面进行了概括和总结, 为DFR基因的进一步研究和利用提供理论依据。