不明原因自然流产

不明原因自然流产（精选九篇）

不明原因自然流产 篇1

关键词：黄体酮,低分子肝素,复发性自然流产,临床疗效

复发性自然流产 (URSA) 是指与同一性伴侣连续发生两次或两次以上的自然流产, 发病率约5%[1]。同时也是临床妇产科常见的疾病, 大部分患者没有可见的内分泌、染色体异常, 也不存在免疫系统疾病或者感染。近年来, 临床在治疗复发性自然流产疾病上治疗方法参差不齐。本文研究针对目前临床治疗复发性自然流产患者的现状, 比较和分析应用低分子肝素联合黄体酮进行治疗的效果, 详细报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年5月~2016年4月我院收治的复发性自然流产患者100例作为研究对象, 分为对照组和试验组, 各50例。对照组年龄21~47岁, 平均年龄 (34.6±2.8) 岁;体重51.8~73.9 kg, 平均体重 (56.1±2.7) kg。试验组年龄20~45岁, 平均年龄 (31.6±2.3) 岁;体重50.8~81.4 kg, 平均体重 (57.5±2.9) kg。两组患者的各项指标情况基本相似, 差异无统计学意义 (P>0.05) 。

1.2 纳入标准

所有参与研究的试验对象均符合中华医学分会编排的《复发性自然流产的诊治标准》。患者均>18岁。且患者均以知情。全部经过临床症状、相关检查确诊为复发性自然流产患者, 并进行相应的治疗。

1.3 排除标准

如下: (1) 药物过敏反应。 (2) 有心脏疾病。 (3) 神经系统病变。 (4) 肝肾功能损害。 (5) 肺部疾病。 (6) 患有精神疾病。 (7) 脑部疾病。 (8) 全身系统病变。 (9) 染色体异常。 (10) 内分泌失调。 (11) 免疫系统异常。

1.4 研究方法

100例患者在备孕期间按时服用以下药物。包括: (1) 叶酸:0.4 mg; (2) 维生素E:0.2 g。1次/d, 直到患者妊娠期12周。

1.4.1 对照组

对照组应用低分子肝素进行治疗, 具体步骤如下: (1) 药物选择: (1) 企业名称:深圳赛保尔生物药业有限公司; (2) 批准文号:国药准字H20060191; (2) 用量用法: (1) 皮下注射; (2) 1次/d。

1.4.2 试验组

试验组给予黄体酮联合低分子肝素进行干预, 详细如下: (一) 低分子肝素与对照组一致。 (二) 黄体酮。 (1) 药物选择: (1) 企业名称:河南科伦药业有限公司。 (2) 批准文号:H20030431。 (2) 用量用法: (1) 肌肉注射; (2) 1次/d; (3) 60 mg/d。连续跟踪观察两组复发性自然流产患者的临床状况, 并记录和统计不良状况以及妊娠结果。

1.5 观察指标

如下: (1) 不良反应: (1) 红肿瘙痒; (2) 血小板减少; (3) 四肢无力; (4) 局部出血。 (2) 妊娠结果: (1) 孕期; (2) 胎儿体重; (3) 胎儿存活率。

1.6 统计学方法

运用SPSS 17.0统计学软件对数据进行分析, 计量资料以“±s”表示, 采用t检验, 计数资料采用x2检验, 以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不良反应

对照组患者在治疗后出现红肿瘙痒、血小板减少、四肢无力、局部出血等不良状况人数均高于试验组, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。见表1。

2.2 妊娠结果

两组患者的妊娠结果可知, 试验组患者治疗后在孕周、胎儿体重、存活率等方面均高于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。见表2。

3 讨论

复发性自然流产是临床常见的危重病, 且致病机理尚不明确, 当患有该疾病后, 平繁的流产, 在一定程度上导致患者以及病人家属身心俱疲。

低分子肝素是由普通肝素解聚制备而成的一类分子量较低的肝素总称[2]。临床常见的低分子肝素有很多种。主要包括: (1) 依诺肝素钠; (2) 那曲肝素钙; (3) 达肝素钠等。近来年, 国内外的专家研究指出肝素在保障子宫胎儿方面具有较好的安全性, 在治疗低复发性自然流产疾病上有着较好的临床价值。刘玉昆等人指出低分子肝素可以抑制血小板聚集, 提高血管壁通透性[3]。低分子肝素还可以强化蛋白活性的功能。促使机体对于抗凝物质的排出, 增加患者体内的纤溶物质比例。同时低分子肝素有着良好的抗凝结效果。孙巧霞等认为低分子肝素可以增加凝血酶亲和力, 促进其酶活失效[4]。大量临床资料显示, 早期孕妇体内的滋养细胞, 一方面细胞的增殖分化明显的加强, 但随着孕期的延长, 细胞的分裂增殖作用明显的减弱。另一方面滋养细胞分化减弱后, 导致胚胎正常的发育受到了限制, 严重情况下会出现流产等不良状况。王丽指出患者多存在微血栓情况, 应用低分子肝素可以改善毛细血管的通透性[5]。而应用低分子肝素的主要药用机理是抑制患者的滋养细胞分裂发生衰退状况, 增强细胞的活性。降低孕妇的高凝状况和血管阻力, 促进胚胎发育[6]。洪桂珍研究指出肝素能对T滋养细胞凋亡过程中caspase-3酶活性进行有效的抑制, 缓解滋养细胞凋亡的目的[7]。从而达到了一个长期保护胎儿的效果。肝素还具有以下优势: (1) 调节免疫系统; (2) 减少淋巴细胞比例; (3) 抑制白细胞活性; (4) 激活补体; (5) 缓解炎症。梁庆芬指出肝素还可以抑制巨噬细胞分泌氧化物歧化酶[8]。研究显示, 应用不同药物在针对复发性自然流产患者的治疗上都有着较好的临床价值。一方面可以明显的升高滋养细胞的分裂活性, 另一方面保障了胎儿健康的发育, 降低流产等不良状况的出现。单纯低分子肝素虽然在治疗复发性自然流产疾病上有一定的疗效, 但是患者治疗后出现红肿瘙痒、局灶出血等并发症较多, 严重影响了患者的治疗效果。本报告针对复发性自然流产患者应用低分子肝素联合黄体酮进行干预治疗, 患者治疗后的各项指标恢复更佳。

本文研究数据显示, 对照组患者在治疗后出现红肿瘙痒、血小板减少、四肢无力、局部出血等不良状况人数均高于试验组, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。两组患者的妊娠结果可知, 试验组患者治疗后在孕周、胎儿体重、存活率等方面均高于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。

综上所述, 黄体酮联合低分子肝素在治疗复发性自然流产疾病上有着可观的疗效, 值得推广应用。

参考文献

[1]梁庆芬.低分子肝素治疗不明原因早期复发性流产的临床疗效研究[J].中国临床新医学, 2015, 8 (4) :312-314.

[2]杜秀雅, 马华刚.低分子肝素联合黄体酮治疗不明原因复发性自然流产临床分析[J].潍坊医学院学报, 2014, 36 (6) :465-467.

[3]刘玉昆, 王蕴慧, 刘颖琳, 等.低分子肝素治疗不明原因复发性自然流产57例分析[J].中华临床医师杂志, 2011, 5 (16) :4916-4917.

[4]孙巧霞, 王云.低分子肝素治疗不明原因复发性流产妊娠结局分析[J].中国医学创新, 2014, 11 (23) :139-140.

[5]王丽.低分子肝素在治疗原因不明性复发性流产中的应用[J].中国新药与临床杂志, 2014, 33 (9) :692-693.

[6]张建平, 吴晓霞.低分子肝素在复发性流产中的应用[J].中国处方药, 2006, 9 (54) :34-35.

[7]洪桂珍.低分子肝素治疗原因不明性复发性流产的临床分析[J].北方药学, 2015, 12 (4) :169-170.

导致女性自然流产的原因 篇2

1、胚胎因素：胎发育异常为早期流产较常见原因，此外胎盘异常也是一个重要的原因。

2、外界因素：可导致流产的有毒物质有镉、铅、有机汞、DDT及其他放射性物质等。这些有毒物质可能是直接作用于胎儿体细胞，也可能通过胎盘影响胎儿，造成流产。

3、母体因素

①、急性传染病，可因病原体或毒素经胎盘侵入，造成胎儿死亡，或因高热，中毒引起宫缩导致流产，

②、严重贫血或心衰，致胎儿缺氧死亡，

③、内分泌失调，如黄体功能不全，致蜕膜发育不良，影响孕卵发育，

④、子宫发育不良、子宫肌瘤或畸形，也可妨碍胚胎发育，

⑤、有时可因子宫颈内口松弛，不能承受增大的胎儿胎囊压力，致晚期流产

⑥、强烈的精神刺激、外伤或性交也可引起流产，但常诱发因素，主要多系胚胎本身缺陷所致。

自然流产后吃什么补身体

在选择做人工流产后，为尽快会恢复身体营养，在日常饮食上应符合以下流产后补养原则：

人工流产后半个月之内，蛋白质每公斤体重应供给1.5～2克。因此，可多吃些鸡肉、猪瘦肉、蛋类、奶类和豆类、添美生营养恢复素等。添美生人工流产恢复营养素主要成分以牛奶中萃取乳清蛋白，高蛋白精华，天然、安全，足够满足人工流产女性每日所需蛋白质量，并且吸收快。

人工流产后身体较虚弱，常易出汗，补充水分宜少量多次，汗液中排出水溶性维生素较多，尤其维生素C、维生素B1、维生素B2，因此，应多吃新鲜蔬菜、水果。添美生人工流产恢复营养素中配比专方营养因子，添加优质维生素A、B1、B6、叶酸等人工流产女性恢复期所需的维生素、矿物质和微量元素，全面补充营养。

在正常饮食的基础上，适当限制脂肪。人工流产后一星期内脂肪控制在每日80克左右。行经紊乱者，忌食刺激性食品，如辣椒、酒、醋、胡椒、姜等，这类食品均能刺激性器官充血，增加月经量。也要忌食螃蟹、田螺、河蚌等寒性食物。添美生人工流产恢复营养素经过脱脂处理，提取的蛋白质精华，身体迅速吸收的同时，还能避免大量脂肪摄入，帮助保持优美体型。

不明原因自然流产 篇3

[关键词] URSA；干扰素-γ；白介素-32；白细胞介素-1β

[中图分类号] R741.21[文献标识码] B[文章编号] 1673-9701（2012）10-0082-02

Clinical significance of IFN-γ、IL-32、IL-1β in unexplained recurrent spontaneous abortion

SUN Congcong LIANG Yujie CHEN Qian ZHU Dan ZHU Yanle ZHENG Keqiong YAN Luoyuan

Department of Gynaecology and Obstetrics，the Affiliated Yueqing Hospital of Wenzhou Medical College，Yueqing 325600， China

[Abstract] Objective To explore the expression and the clinical significance of IFN-γ，IL-32 and IL-1β in Unexplained recurrent spontaneous abortion. Methods In method of ELISA to detect the serum level of IFN-γ， IL-32 and IL-1β in healthy control group， URSA group， pathological pregnancy group. Results The serum level of IFN-γ，IL-32 and IL-1β in URSA group are significantly increased as compared with healthy control group and pathological pregnancy group(P ＜0.01). The serum level of IFN-γ、IL-32 and IL-1β are significantly lower in pathological pregnancy group than in the healthy control group (P ＜ 0.05). Conclusion The IFN-γ，IL-32，IL-1βfeedback loop maybe involved in Unexplained recurrent spontaneous abortion.

[Key words] Unexplained recurrent spontaneous abortion (URSA); IFN-γ; IL-32; IL-1β

原因不明复发性流产（uｎｅｘplained recurrent spontaneous abortion， URSA）是指与同一性伴侣连续发生3次或3次以上自然流产，且不存在染色体、解剖、内分泌和自身免疫功能异常以及生殖道感染等病因。生殖免疫学观点认为，正常妊娠的维持有赖于妊娠妇女对胚胎半同种抗原的免疫耐受，一旦这种母胎免疫耐受被打破，将导致流产的发生。正常妊娠过程中，Th1/Th2型细胞因子保持一定的平衡，其中Th2型细胞因子占优势[1]，母体内IFN-γ-IL-32-IL-1β正反馈环路应受到抑制，可确保母婴免疫耐受。一旦此正反馈环失去控制，无限放大Th1模式，最终可能导致URSA的发生[2]。本研究通过检测IFN-γ、IL-32和IL-1β在原因不明习惯性流产中的血清浓度水平，以探讨IFN-γ、IL-32、IL-1β反馈环在原因不明习惯性流产中的作用。

1 资料与方法

1.1 研究对象

URSA组60例，均为本院妇产科门诊患者，所有病例均经过详细询问病史及体格检查，同时具备以下条件：①连续发生 3 次或 3 次以上原发性早期自然流产（３~６次），最后一次发生在 1 年以内；②夫妇双方染色体检查正常；③女方生殖道检查无解剖学畸形；④生殖内分泌激素水平测定及诊断性刮宫检查排除内分泌因素；⑤对宫颈分泌物进行PCR 检查排除生殖系统感染；⑥抗磷脂抗体等自身免疫性抗体检查结果显示阴性；⑦未进行过主动免疫治疗；⑧男方精液行常规检查结果显示正常。正常妊娠组30例，为同期妊娠 12周以内的正常妊娠女性，年龄 21～30岁，平均（25.40±2.95）岁，无自然流产史、无死胎死产史，无合并感染及自身免疫性疾病。本次妊娠期间无阴道流血及下腹疼痛等先兆流产的症状和体征；B 超显示胚胎发育正常。正常非孕妇女组（对照组）22例，为同期健康已正常生育妇女，既往无不良孕产史，有一胎及以上正常足月分娩史，年龄25 ~ 35岁，平均（２９．１２±２．３２）岁。对三组对象的一般资料进行比较，差异均无统计学意义（P ＞ 0.05）。

1.2 血清IL-32、IFN-γ和IL-1β测定方法

三组对象均空腹采集外周静脉自凝血5 mL，血液凝固后3 000 r/min离心5 min，分离血清置Eppendorf管中，-20℃冻存备测。采用ELISA法检测血清中IFN-γ、IL-32、IL-1β的水平。IL-1β ELISA试剂盒由北京博奥森生物技术有限公司提供，产品货号H1025；IFN-γ ELISA试剂盒由上海亨代劳商贸有限公司提供，产品货号Y10033A；IL-32 ELISA试剂盒由上海亚培生物科技有限公司提供，产品编号E1802h。严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.3 统计学处理

所有数据采用SPSS 13.0统计软件进行统计分析。实验数据用均数±标准差（x±s）表示，各组间不同指标间差异采用单因素方差分析，两两比较，方差齐时采用LSD法，不齐时采用Dunnett's T3法。

2 结果

将三组研究对象血清IFN-γ、IL-32、IL-1β的浓度进行比较可以看出：①IFN-γ浓度：URSA组血清水平比正常妊娠组和对照组均显著提高，正常妊娠组比对照组显著下降；②IL-32：URSA组血清水平比正常妊娠组和对照组亦均显著提高，正常妊娠组比对照组显著下降；③IL-1β：URSA组血清水平比正常妊娠组和对照组亦均显著提高，正常妊娠组比对照组显著下降。

3 讨论

在生理妊娠过程中，母体和胚胎间免疫双向调节维持在一个动态平衡水平是妊娠成功的关键。怀孕期间母体内存在着复杂的免疫调节机制，主要表现为免疫耐受或免疫抑制增强，而免疫排斥减弱，一旦这种平衡状态被打破，就会导致病理性妊娠，甚至发生流产[3]。

正常妊娠表现为一种特殊的Th2现象，Th1处于抑制状态，各种 Th1型的细胞因子表达水平降低甚至消失，Thl/Th2 间的平衡始终保持在最有利于维持妊娠的向 Th2 型细胞因子的偏移。Th1 细胞主要分泌 IL-2、IFN-γ 和 TNF-β 等，参与细胞免疫、迟发型超敏反应和急性移植排斥反应，具有抗胞内病原体感染、抗病毒、抗肿瘤及妊娠中免疫排斥作用；而 Th2 细胞分泌 IL-4、IL-5、IL-6 和 IL-10 等，主要功能是介导体液免疫，刺激 B 细胞增殖并产生抗体，对同种移植产生免疫耐受。因此当Th1型细胞因子过度表达时，将导致反复自然流产（URSA）的发生[4-6]。IFN-γ是由Thl细胞所分泌的特征性细胞因子，能激活T细胞和吞噬细胞，而被激活的T细胞和吞噬细胞能够转录合成IL-32； IL-32通过活化NF-κB和p38 MAPK途径刺激T细胞和吞噬细胞释放IL-1β；IL-1β又可以正反馈作用于T细胞和吞噬细胞等，使之表达的IFN-γ受体明显增多，引发更多的IFN-γ活化[7]，形成了IFN-γ-IL-32-IL-1β正反馈环路，以T细胞和吞噬细胞为中心，不断放大Th1炎症免疫模式。

从本实验的研究结果可以看出IFN-γ、IL-32和IL-1β三种细胞因子在三组实验对象血清中的浓度变化表现出一致性。通过本结果我们可以作如下分析和推断：①反复发生自然流产的患者IFN-γ、IL-32、IL-1β的血清浓度明显升高，反映出IFN-γ-IL-32-IL-1β正反馈环路失去控制，IFN-γ受体越来越多，呈现出过度活化状态。IFN-γ是 Th1细胞因子，促进 Th1 细胞并抑制 Th2 型细胞的分化及分泌功能，降低 IL-4、IL-10的活性。这样，不明原因自然流产患者体内Thl/Th2的平衡状态被打破，从而导致了流产的发生。②正常妊娠组IFN-γ浓度比对照组显著下降，表明Th1处于抑制状态，使Thl/Th2 间的平衡始终保持在最有利于维持妊娠的 Th2 型细胞因子偏移。至此我们认为以T淋巴细胞亚群为中心，IFN-γ-IL-32-IL-1β正反馈环路失去控制，导致了Th1 细胞的过度表达，同时也可能抑制了Th2 型细胞的分化及分泌功能（有待进一步的研究证实），也就是说IFN-γ-IL-32-IL-1β正反馈环路失去控制是打破Thl/Th2的平衡状态的因素之一，从而引起了URSA疾病的发生。③在正常妊娠组IL-32和IL-1β的血清浓度比正常对照组显著下降。可能是因为 IL-32主要由 IFN-γ诱导产生且IL-32 mRNA在免疫组织中的表达高于其它组织中的表达[8]。而IL-1β浓度的下降可能与IL-32浓度的下降有关，因为IL-32能通过活化NF-κB和p38 MAPK途径刺激T细胞和吞噬细胞释放IL-1β[7]。但是IL-32和IL-1β除了在IFN-γ-IL-32-IL-1β正反馈环路中对Thl/Th2平衡起作用，其血清浓度的变化对生理性妊娠过程是否存在影响尚有待进一步的研究得出结论。通过本试验我们可以得出结论——对IFN-γ、IL-32、IL-1β血清浓度的检测不仅可作为监测URSA患者治疗效果和再次妊娠结局的指标，也为进一步研究URSA的治疗方法和发病机制提供了新思路。而这些指标参与URSA发生的具体机制还有待更加深入地研究。

[参考文献]

[1]Raghupathy R，Makhseed M，Azizieh F，et al. Maternal Thl- and Th2-type reactivity to placental antigens in normal human pregnancy and unexplained recurrent spontaneous abortions[J]. Cell Immunol，1999，196（２）：１２２－３０．

[2]Calabrese F，Baraldo S，Bazzan E，et al. IL-32，a novel proin flammatory cytokine in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Am J Respir Crit Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，２００８，１７８（９）：８９４－９０１．

[3]Beydoun H，Saftlas AF. Association of human leucocyte antigen sharing with recurrent spontaneous abortions[J]. Tissue Antigens，2005，６５（２）： 123-135.

[4]Le Bouteiller P，Piccinni MP． Human NK cells in pregnant uterus：why there?[J]． Am J Reprod Immunol，2008，５９（５）：４０１－４０６．

[5]Schafer-Somi S． Cytokines during early pregnancy of mammals：a review[J]．Anim Reprod Sci，2003，75(1/2)：73-94．

[6]Athanassakis I，Vassiliadis S. Interplay between T helper type 1 and type 2 cytokines and soluble major histocompatibility complex molecules：a paradigmin pregnancy[J]. Immunology，２００２，１０７（３）：２８１－２８７．

[7]Netea MG，Azam T，Lewis EC，et al. Mycobacterium tuberculosis induces interleukin-32 production through a caspase-1/IL-18/interferon-Y dependent mechanism[J]. PLos Med，２００６，３（８）：１３１０－１３１９．

[8]Kim SH，Han SY，Azam T，et al. Interleukin-32：A Cytokine and inｄｕｃｅｒ ｏｆ ＴＮＦ-α[Ｊ]． Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２００５，２２（１）：１３１－１４２．

（收稿日期：2011-12-09）

不明原因自然流产 篇4

1 资料与方法

1.1 一般资料及分组

选择2008年6月至2011年7月在本院就诊非孕期不明原因反复性自然流产 (U R S A) 患者100例, 年龄25~39岁, 平均32岁, 其中<30岁30例, ≥30岁70例;早期流产56例 (56.0%) , 晚期流产26例 (26.0%) , 早晚期均存在18例 (18.0%) ;流产≥3次38例 (38.0%) , 2次62例 (62.0%) ;原发性反复自然流产 (定义为患者从未有一次妊娠孕周超过22周) 58例 (58.0%) , 继发性自然流产 (定义为患者反复性自然流产发生之前至少有过1个孩子) 42例 (42.0%) 。均符合下列条件:自然流产≥2次, 有或无正常分娩史;夫妇双方外周血染色体核型正常;经妇科、B超、子宫输卵管造影等检查确诊无生殖器解剖学畸形;内分泌功能正常, 包括月经周期正常, 有排卵, 甲状腺功能正常, 无糖尿病史;无静脉栓塞史, 无肝、肾急慢性疾病;近3个月内未进行过任何方式的维生素补充治疗。另选择本院非孕期正常女职工100人为对照组, 年龄25~38岁, 平均32岁;至少有一次正常生育史, 无自然流产、死胎及宫内生长迟缓病史。

1.2 方法

嘱检测者禁食12h, 于清晨空腹时, 用枸橼酸钠抗凝及普通负压真空采血管采集患者外周静脉血各2ml, 置于BD真空分离胶采血管中, 放置30min, 以3000r/min离心10min, 吸出血清, -30℃冻存, 分别检测D-D、Hcy和叶酸、维生素B1 2。H c y检测采用酶循环法于贝克曼公司生产的DX80全自动生化分析仪上完成, 检测试剂与标准品由浙江新昌康特生物科技有限公司提供, 质控品四川省迈克生物科技股份有限公司提供。D-D检测在日本Sysmex公司生产的C A-1 5 0 0全自动凝血分析仪于1h内完成, D-D标准品、测定试剂、质控品均采用德灵原装产品。叶酸、维生素B12采用电发光法于ROCHE2010发光仪上进行检测, 测定试剂和质控品均采用罗氏原装产品。

1.3 统计学处理

采用SPSS 13.0统计软件, 计量资料以 (±s) 表示, 组间比较采用u检验、t检验, 相关性采用Pearson双侧相关检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组Hcy、叶酸等比较

由表1可见, URSA组Hcy、D-D水平均明显高于对照组, 而叶酸、维生素B12水平显著低于对照组, 差异有统计学意义。

2.2 不同临床特征的U R S A患者H c y、叶酸等水平比较

由表2可见, 与<30岁URSA患者相比, ≥30岁患者Hcy明显增高, 差异有统计学意义;而叶酸、维生素B12和D-D水平接近, 差异无统计学意义;不同流产类型、流产时间和流产次数患者Hcy、叶酸、维生素B12和D-D水平接近, 差异无统计学意义。

2.3 U R S A患者H c y与叶酸、维生素B1 2和D-D水平的相关性

U R S A患者H c y与叶酸、维生素B1 2呈负相关 (r分别为:-0.3 0、-0.2 8, P<0.0 1) ;与D-D水平呈正相关 (r=0.2 2, P<0.0 5) 。

3 讨论

近年来研究表明, 反复自然流产与血栓形成倾向/易栓症有密切关系。易栓症形成的静脉血栓栓塞, 引起胎盘灌注不足从而发生不良妊娠。发生在妊娠早期时可以表现为自然流产, 在妊娠晚期则与子痫、胎儿宫内发育迟缓、胎盘早剥及死产有关[3]。

Hcy是蛋氨酸代谢的中间产物, 蛋氨酸代谢是通过甲基在各物质之间转移完成的, 重要的辅因子有维生素B12和叶酸。D-D是血浆中纤维蛋白原在凝血酶作用下形成的纤维蛋白单体, 为纤维蛋白降解的最小片段, 其水平增高反映继发性纤溶活性增强, 可作为体内高凝状态和纤溶亢进的特异性分子标志物, 在各种血栓形成性疾病以及生理性高凝状态时均有升高。本文结果显示, 不明原因反复性自然流产患者H c y、D-D水平均明显高于对照组, H c y与D-D水平呈明显正相关, 提示U R S A患者体内存在高同型半胱氨酸血症, 高浓度Hcy除对胚胎有直接毒性外, 还可以有如下影响: (1) 通过自身氧化作用, 产生羟自由基、过氧化氢等氧自由基, 参与氧化应激反应, 引起内皮细胞及内皮网损伤, 诱导细胞凋亡; (2) 参与脂质过氧化, 影响一氧化氮合成酶的表达, 使一氧化氮合成减少, 并促进其降解, 使血管平滑肌细胞增生肥大, 管壁厚度增加, 弹力纤维退变[4];高Hcy血症可以促进钙离子内流和细胞内线粒体对钙离子的释放, 引起血管平滑肌的增殖[5]。 (3) 影响糖、脂肪、蛋白质及低密度脂蛋白的代谢, Hcy可加强低密度脂蛋白的自身氧化, 而氧化的低密度脂蛋白可影响一氧化氮的合成和凝血酶调节蛋白的活性, 从而导致内皮功能进一步损伤。笔者推测, H c y诱导U R S A患者内皮细胞产生和激活促凝血因子, 促进纤溶酶原激活物抑制剂的表达, 同时还可抑制硫酸肝素的合成和血栓调节素及干扰蛋白C的表达, 抑制纤溶酶原激活物与血管内皮的结合, 干扰内皮的纤溶活性, 促进血小板黏附、聚集, 从而破坏机体凝血与纤溶系统之间的平衡, 促进血栓形成, 导致流产。另外, URSA患者叶酸、维生素B12水平均与Hcy呈明显负相关。有文献报道, 单独应用叶酸或单独应用甲钴胺均可降低血浆Hcy浓度, 联合应用则Hcy下降更为显著[6]。

本研究还提示, 继发性自然流产患者较原发性反复自然流产患者H c y和D-D有增高趋势, 叶酸、维生素B1 2有降低倾向;流产时间 (早期、晚期和2期均有) 不同, Hcy、叶酸、维生素B12和D-D也呈趋势变化;随着流产次数的增多, H c y水平渐高, 叶酸、维生素B1 2水平渐低;但仅除≥30岁与<30岁患者的Hcy水平有明显差异外, 不同流产类型、流产时间和流产次数Hcy、叶酸、维生素B12和D-D水平差异不明显。这可能是选择的病例数少所致, 尚待进一步积累资料。临床上应加强对不明原因反复性自然流产患者的Hcy水平检测, 及早作出诊断及预防性治疗。

摘要：目的 检测不明原因反复性自然流产患者血浆同型半胱氨酸 (H c y) 和D-二聚体 (D-D) 水平, 探讨其应用价值。方法 选择1 0 0例非孕期不明原因反复性自然流产患者 (U R S A组) 及1 0 0例非孕期正常妇女 (对照组) , 抽取静脉血进行同型半胱氨酸、D-二聚体检测, 并同时进行血清叶酸、维生素B12检测。结果 与对照组比较, U R S A组H c y水平明显增高, 血清叶酸、维生素B1 2水平均显著降低, 差异有统计学意义;U R S A组D-D水平明显高于对照组, 差异有统计学意义, 且与H c y水平呈明显正相关;U R S A组不同临床特征患者之间, H c y、叶酸、维生素B12和D-D水平的差异多无统计学意义。结论 不明原因反复性自然流产患者体内同型半胱氨酸水平明显增高, 导致患者体内呈高凝状态, 易致血栓形成, 促使流产发生。临床上可通过同型半胱氨酸水平检测, 及早进行诊断及预防性治疗。

关键词：自然流产,同型半胱氨酸,D-二聚体

参考文献

[1]邵静宜, 李建全, 商广芝, 等.高压氧联合硝酸甘油对妊娠期高血压疾病疗效观察[J].中国医药, 2012, 7 (9) :1148-1149.

[2]王美堂, 胡秋敏, 李强, 等.高同型半胱氨酸血症与肺血栓栓塞症和 (或) 深静脉血栓形成的关系[J].中国急救医学, 2004, 24 (9) :625-627.

[3]胡乔飞, 李坚.遗传性血栓形成倾向与反复自然流产的研究进展[J].生殖与避孕, 2006, 26 (10) :610-615.

[4]蔡凯愉, 张维忠, 邱惠丽, 等.影响动脉弹性功能的临床因素分析[J].中华心血管病杂志, 2007, 35 (3) :237-240.

[5]Elvira MG, Perla MP, Ananka MK, et al.Increased MMA concentration and body mass index are associated with spontaneous abortion in Brazilian women:a pilot study[J].Clin Chimica Acta, 2010, 411 (5-6) :423-427.

不明原因自然流产 篇5

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2008年9月-2012年9月本院接收诊治的196例原因不明复发性流产患者, 所有患者入院以前均出现两次或两次以上的自然流产情况, 无活产、死产以及死胎的情况发生。患者流产均在孕期28周之前, 年龄22~31岁, 平均 (26.3±2.5) 岁。在患者入院后行夫妻双方生殖检查, 夫妻双方染色体正常, 未发现自身免疫性疾病;流产者内分泌正常, 无生殖道被感染的表现, 子宫解剖结构无异常[2]。

1.2病因诊断方法

对原因不明复发性流产患者进行病因查找诊断时主要包括: (1) 首先询问患者年龄、病史, 尤其患者的流产史, 对流产的时间、形式以及流产特点进行仔细调查, 了解患者的月经史、感染史、个人血栓史以及家族血栓史;对患者的生活习惯如抽烟、酗酒、服用避孕药史以及长时间过量饮用咖啡情况进行了解记录;对患者家族是否出现原因不明复发性流产情况进行询问[3]。 (2) 对患者进行全身细致的常规检查, 检查手段包括输卵管造影、超声以及宫腔镜;对患者血性激素六项、血糖及胰岛素、甲状腺激素水平进行检查, 进行血常规与凝血因子的检查, 检测患者卵巢储备功能以及血小板聚集程度, 对男性患者进行精液检测[4]。 (3) 检查患者生殖道是否畸形, 观察患者是否肥胖、体毛较多, 是否出现溢乳等情况。 (4) 对患者进行生殖免疫分析, 内容主要有T淋巴细胞、巨噬细胞、白细胞抗原以及自然杀伤细胞功能是否出现异常。 (5) 对患者流产治疗病史进行调查分析, 对治疗时机与具体的治疗次数进行分析。

1.3 治疗方法

所有患者均进行淋巴细胞主动免疫治疗, , 抽取患者静脉血20 mL, 分离血液中的淋巴细胞, 经生理盐水洗涤至少3次后将其配制成淋巴细胞悬液, 淋巴细胞含量介于 (2~6) ×106个之间, 共1.2 mL;取患者前臂内侧进行皮下注射, 注射时每次0.2 mL, 共注射6个不同的位置。未怀孕的患者在计划妊娠前8周开始治疗, 4次为一疗程, 每间隔3周治疗1次, 一疗程后未孕进行追加不超过2次的治疗[5,6];已怀孕的患者在孕后5周内进行每间隔1周的治疗, , 治疗次数不超过4次。本研究中患者孕前治疗127例 (64.8%) , , 孕后治疗69例 (35.2%) 。

1.4 统计学处理

运用SPSS 15.0统计学软件对数据进行处理, 计量资料以 (±s) 表示, 比较采用t检验, 计数资料采用字2检验, 以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

对患者进行生殖免疫分析发现, 出现原因不明复发性流产多与患者T淋巴细胞、巨噬细胞、白细胞抗原以及自然杀伤细胞功能异常有关;经治疗成功的患者174例, 治疗总有效率为88.8% (174/196) ;其中孕前治疗成功113例, , 有效率为89.0% (113/127) ;孕后治疗成功61例, 有效率为88.4% (61/69) , 患者治疗时机对疗效的影响比较差异无统计学意义 (P>0.05) ;而患者的治疗效果与患者年龄有关 (P<0.01) , 与流产次数、治疗次数关系不大 (P>0.05) , 见表1。。

3 讨论

在近年来的临床实际情况来看, 随着外界环境因素的不断改变, 复发性流产在临床医学上的发生率正在逐渐增加, 其发病因素排除解剖结构异常、染色体异常生殖道感染以及内分泌失调以及自身免疫疾病等, 除此之外的流产在临床上被作为是原因不明复发性流产。依据现代生殖免疫学的观点, 此类流产被认为是与同种免疫之间存在一定关系。其发生机理就是母体对于胚胎的父系抗原异常识别, 从而使免疫低反应性产生, 造成母体的封闭抗体缺乏以及其他细胞免疫与体液免疫出现异常, 使胚胎受到异常免疫系统攻击, 从而导致流产发生。

原因不明复发性流产病因复杂, 本研究中发现的病因主要有年龄较大、T淋巴细胞、巨噬细胞、白细胞抗原以及自然杀伤细胞功能异常, 其中T淋巴细胞有着强大的免疫抑制作用, 保护胎儿不受母体异体免疫应答的攻击。根据Wang等[6]人的研究结果显示原因不明复发性流产患者体内的脱膜CD4+与CD25+等细胞表达频率显著低于正常妊娠的孕妇, 而导致患者复发性流产的G-G基因显著高于正常妊娠孕妇[7];巨噬细胞作为抗原递呈细胞能够为孕妇分泌多种活性物质调节孕妇体内细胞生长与分化, 对局部的免疫反应起抑制作用, 一旦巨噬细胞出现异常导致胚胎难以逃脱母体免疫的攻击最终引起自然流产, 资料显示患者体内巨噬细胞分泌的IL-10含量显著低于正常妊娠孕妇[8,9];自然杀伤细胞是一种存在人类外周血与脱膜中淋巴细胞, 相关资料显示自然杀伤细胞可以维持正常的妊娠, 对出现的流产有重要的作用, 对患者体内细胞含量与正常孕妇进行对比, 发现患者体内含量明显低于正常孕妇, 但具体机制作用还需要进一步研究发现[10]。

利用主动免疫治疗能够使母体的抑制性免疫反应增强, 诱导形成封闭抗体, 对TH2型因子进行上调, 并且对TH1型因子进行下调, 使得TH1/TH2型平衡向TH2方向趋近, 使NK细胞以及LAK细胞的水平显著降低, 对NK细胞的活性进行抑制, 使CD8+细胞的百分率上升, 使得CD4+与CD8+细胞比例有所下降, 降低外周血IL-2Y与IL-12的水平, 使得IL-4与IL10的水平有所升高, 增加外周血以及脱膜中CD4+与CD25+T调节细胞的水平。这些结果都表现了利用主动免疫治疗能够使患者体内的CD8 T细胞水平升高, 诱导免疫反应向TH2型方向偏移, 对T细胞生成进行调节, 从而使妊娠保护以及预防流产的作用发挥出来。本文研究结果显示, 利用该方法治疗的有效率可以达到88.8%, 这表示该方法所取得的效果是比较理想的。同时, 可以发现利用主动免疫方法对患者进行治疗, 其所诱导免疫耐受属于非特异性, 也即是说在患者体内所形成免疫耐受不仅仅对于供血者抗原有效, 并且也能够保护免疫原抗原无无共享性抗原。

对主动免疫治疗方法所具有的安全性进行分析, 发现该方法对于母体以及子代都不会有比较明显的副作用。在国外的少数报道中, 显示对患者利用该方法进行治疗之后, 所产新生儿会有同种免疫性血小板减少、颅内出血以及GVH样皮肤等并发症出现。在本次研究中, 利用该方法对患者进行治疗过程中无皮下注射针眼性出现发现, 未出现出血倾向、血小板减少以及GVH样皮肤反应以及新生儿同种免疫性血小板减少与颅内出血等相关并发症。同时, 对供血者进行了严格筛选, 在完成治疗之后也就未发生传染性疾病。通过对患者子代进行随访, 发现其各个房间与正常新生儿相比并不存在显著差异。

本研究对患者进行主动免疫治疗, 虽然其机理作用目前尚不明确但治疗效果显著, 本研究中治疗有效率高达88.8%, 对于其治疗效果笔者受水平限制只与患者年龄、治疗时机进行比较研究, 其他影响因素有待于进一步发现。

综上所述, 原因不明复发性流产的病因复杂多样, 临床治疗比较有效的手段是采取主动免疫疗法, 治疗效果比较显著, 在治疗研究上应注意多种免疫调节的相关性的分析, 深入病因的探讨, 可以有效提高治疗的有效率。

参考文献

[1]Hiby S E, Apps R, Sharkey A M, et a1.Maternal activating KIRs protect against human reproductive failure mediated by fetal HLAC2[J].Clin Invest, 2010, 20 (11) :4102-4110.

[2]魏嘉, 赵爱民.诱导性共刺激分子表达与原因不明复发性流产的相关性研究[J].上海交通大学学报 (医学版) , 2012, 32 (5) :642-645.

[3]付志红, 朱文杰, 陈秀敏, 等.原因不明复发性流产患者蜕膜巨噬细胞UCP2的表达及其细胞因子的分泌[J].南方医科大学学报, 2010, 30 (8) :1854-1856.

[4]Mjosberg J, Berg G, Jenmalm M C.Foxp3 regulatory T cells and T helper 1, T helper 2, and T helper 17 cells in human early pregnancy decidua[J].Biolreprod, 2010, 52 (4) :1415-1416.

[5]秦卫兵, 杨宁, 韦成厚, 等.原因不明复发性流产患者蜕膜组织中Th17/Treg免疫失衡研究[J].广东医学, 2011, 32 (15) :1956-1959.

[6]Wang W J, Hao C F, Lin Y.Increased prevalence of T helper 17 (Th17) cells in peripheral blood and decidua in unexplained recurrent spontaneous abortion patients[J].J Reprod Immunol, 2010, 84 (2) :526-528.

[7]邵剑春, 胡大春, 陈俊, 等.HLA-G14bp基因多态性及HLAGmRNA表达水平与原因不明复发性流产的关系[J].实用妇产科杂志, 2011, 27 (9) :698-701.

[8]Liu Y S, Wu L, Tong X H.Study on the relationship between Th17cells and unexplained recurrent spontaneous abortion[J].American Journal of Reproductive Immunology, 2010, 65 (5) :4167-4169.

[9]焦榕芳, 李爱青, 熊任英, 等.补肾健脾对原因不明复发性流产患者血CD4+CD25+调节性T细胞表达频率的研究[J].实用医学杂志, 2010, 26 (18) :3423-3425.

不明原因自然流产 篇6

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2011年2月至2013年9月在中国人民解放军第一五二中心医院妇产科门诊就诊的不明原因复发性流产患者89例进行追踪观察。所有患者BA的检测均为阴性，并且染色体检测无异常；B超及宫腔镜检查无子宫畸形及宫腔粘连；抗核抗体、抗心磷脂抗体、甲状腺功能检测、血糖均正常；弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒（TORCH）阴性；无生殖道感染；无多囊卵巢综合征。患者年龄20～40岁，平均年龄（27.6±3.8）岁，流产次数2～5次。

1.2 主动免疫治疗方法

对89例BA阴性患者首选丈夫淋巴细胞作为免疫原。免疫治疗前排除肝炎、艾滋病、梅毒等传染性疾病。丈夫如患有传染性疾病，则选择与自己无血缘关系的健康男性。具体方法：无菌抽取丈夫或健康第三者静脉血20 mL，用适量肝素抗凝，将淋巴细胞制成悬液，使细胞浓度达到（40～70）×106/mL，采用前臂外侧皮内注射的方法，一般分为6～8个点。每3周注射1次，完成3次治疗后2周复查BA。BA转阳性后尽快怀孕；对复查BA依旧为阴性者要求患者另外选择与其无血缘关系、身体强壮的健康第三者男性再次进行免疫治疗每3周1次，共3次后再复查。确诊患者怀孕后，对所有妊娠者又开始进行免疫治疗，与上次免疫治疗间隔2～3周，每3周1次，共3次。

1.3 观察指标的判断

将妊娠超过3个月，B超检查未见异常或分娩活婴视为妊娠成功[4]。

1.4 统计学分析

应用SPSS16.0软件进行统计学分析，计量资料用（x-±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 封闭抗体免疫治疗前后BA情况比较

患者治疗前BA检测均为阴性，接受免疫治疗3次后，BA转阳者36例（40.4%），免疫治疗6次后BA阳性42例（47.2%）。89例反复性流产患者免疫治疗6次后共转阳78例，转阳率为87.6%。与治疗前相比，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2 主动免疫治疗后BA阳性者与阴性者的妊娠结局比较

在89例治疗的患者中，有79例获妊娠成功，10例再次发生早期流产，妊娠成功率88.76%(79/89）。3～6次主动免疫治疗后78例BA转阳性的患者，75例妊娠成功，妊娠成功率96.2%；复查未转阳性者10例，仅4例获得妊娠成功，而另6例再次发生早期流产，妊娠成功率40.0%；主动免疫治疗后BA阳性与阴性的患者妊娠成功率采用四格表确切概率法比较，差异有统计学意义（χ2=15.1,P<0.05）。

2.3 不同流产次数妊娠结局比较

流产次数≤3次与流产次数>3次妊娠结局之间比较，前者妊娠成功率（93.6%）明显高于后者（76.9%），差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.4 不同年龄段妊娠结局比较

年龄<35岁与年龄≥35岁妊娠结局比较，前者妊娠成功率（93.6%）明显高于后者（76.9%），差异有统计学意义（P<0.05），见表2。提示高龄影响妊娠结局。

3 讨论

近代生殖免疫学研究表明：妊娠是胚胎的异体移植过程，妊娠的成功取决于母体对胚胎的免疫耐受。人白细胞抗原（human leukocyte antigen,HLA）是一种很重要的免疫耐受分子，它具有控制免疫识别和调节免疫反应的生物学功能。胚胎的基因组一半来源于母亲，一半来源于父亲，其滋养细胞表面的HLA也有一半是由父系基因编码，所以对于母体来说胚胎是一个半同种个体。在正常妊娠过程中，胚胎或胎儿之所以不被母体免疫系统排斥，是因为胚胎滋养细胞表面的父系HLA与母体HLA高度不相容，进而刺激母体的免疫系统产生了抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体，也称封闭抗体（BA）。足量的BA可以覆盖胚胎滋养细胞表面的父系HLA，防止其被母体免疫系统识别，同时BA还能抑制母体淋巴细胞对滋养层细胞的免疫应答，保护胚胎或胎儿免受母体的免疫攻击[5]。但是研究表明RSA夫妻间HLA的相容性较正常妊娠夫妻明显增强，因此推测同种免疫型RSA的病因可能为夫妻间HLA相容性增强导致的BA缺乏。

淋巴细胞主动免疫治疗的原理是基于通过对母体进行大剂量的父系或第三者的淋巴细胞注射，刺激母体免疫系统，使母体能够产生足够量的BA，从而在下一次妊娠时结合到胚胎的父系抗原上，形成“封闭”抗原的作用，产生免疫耐受的环境使得胚胎正常发育[6]。研究表明，应用丈夫或第三者淋巴细胞对URSA患者行主动免疫治疗后，约90%产生有效的封闭抗体，可以对胚胎进行免疫保护。我们对89例BA阴性的不明原因RSA的患者进行淋巴细胞免疫治疗后，BA的阳性率显著提高，再次妊娠的成功率达88.76%，与赵静等[7]报道相近。在成功妊娠的患者中，BA阳性者妊娠成功率明显高于阴性者。说明免疫治疗后，BA产生增加，母体免疫耐受形成，胎儿易于存活，妊娠成功率提高。这支持不明原因复发性流产发病机制与免疫低反应性有关的观点，也在一定程度上证实了主动免疫治疗的有效性。但BA阴性者妊娠成功率与BA阳性者比较差异有统计学意义，提示免疫治疗后未产生BA的情况下妊娠，仍有相当大的再次流产的发生风险，BA对再次妊娠结局有一定的预示作用。

此外，本研究进一步发现，流产次数≤3次者经免疫治疗后妊娠成功率明显高于流产次数>3次者，其可能原因为流产次数越多，患者身体免疫反应性越低下，而且流产次数越多者势必婚后时间越长，平均年龄也越高，卵巢功能也逐渐降低，因此建议不明原因复发性流产患者尽早诊治，以提高淋巴细胞免疫治疗的疗效。本研究表明年龄>35岁者免疫治疗后妊娠成功率明显低于年龄≤35岁者，这可能和年龄>35岁后卵巢功能降低，黄体功能不足等多种因素有关[8]，因此年龄>35岁时，提倡早期免疫治疗的同时积极进行保胎治疗，以便获得更高的妊娠成功率。

总之，临床上对于不明原因复发性流产患者进行BA的检测是非常必要的。对于BA阴性的患者，应用淋巴细胞主动免疫治疗能提高BA的阳性率及再次妊娠成功率。对于患者年龄>35岁及流产次数>3次者治疗后妊娠成功率明显降低。因此建议此类患者及早就诊，早期治疗。

摘要：目的 探讨不明原因复发性流产患者采用淋巴细胞主动免疫治疗前后封闭抗体(BA)的变化及疗效,并分析流产次数、患者年龄与妊娠结局的关系。方法 对89例BA阴性的不明原因复发性流产患者进行淋巴细胞主动免疫治疗,观察其治疗后BA的变化及妊娠结局。结果 1患者治疗前BA检测均为阴性,接受免疫治疗3次后,BA转阳者36例(40.4%),免疫治疗6次后BA阳性42例(47.2%)。89例反复性流产患者免疫治疗6次后共转阳78例,转阳率为87.6%。与治疗前相比,差异有统计学意义(P<0.05);2在89例治疗的患者中,有79例获妊娠成功,10例再次发生早期流产,妊娠成功率88.76%(79/89),BA阳性患者的妊娠成功率明显高于BA阴性者,差异有统计学意义;3流产次数≤3次者治疗后妊娠成功率明显高于流产次数>3次者(P<0.05);4年龄≤35岁者妊娠成功率明显高于年龄>35岁者(P<0.05)。结论 淋巴细胞主动免疫治疗能提高BA阴性的不明原因复发性流产患者的再次妊娠成功率及提高BA的阳性率,建议连续自然流产2次或以上者及早干预治疗。

关键词：不明原因复发性流产,免疫治疗,淋巴细胞,妊娠结局

参考文献

[1]刘淮,辛思明.主动免疫疗法治疗复发性流产[J].中国实用妇科与产科杂志,2013,29(2):108-111.

[2]Pandey MK,Thakur S,Agrawal S.Lymphocyte immunotherapy and its probable mechanism in the maintenance of pregnancy in women with recurrent spontaneous abortion[J].Arch Gynecol Obstet,2004,269(3):161–172.

[3]孟庆勇,林萍,王鸣,等.配偶淋巴细胞免疫治疗反复自然流产9l例分析[J].中国优生与遗传杂志,2005,13(12):57-58.

[4]彭婀娜,姚若进.不明原因复发性流产主动免疫治疗前后封闭抗体的变化及其意义[J].实用妇产科杂志,2010,26(10):773-776.

[5]林其德.原因不明复发性流产的基础与临床研究进展[J].中华妇产科杂志,2003,38(8):484-483.

[6]Check JH.A practical approach to the prevention of miscarriage,part2:active immunotherapy[J].Clin Exp Obstet Gynecol,2010,37(1):5-9.

[7]赵静,巩晓芸,胡泊,等.淋巴细胞主动免疫治疗不明原因复发性流产91例临床研究[J].新疆医科大学学报,2011,34(1):77-80.

不明原因自然流产 篇7

1资料与方法

1.1一般资料随机选取于2015年9月~2016年3月在本院生殖科就诊的78例URM男性患者为URM组, 年龄22~43岁, 平均年龄31.4岁;以近2年正常生育男性50例为正常生育组, 年龄23~43岁, 平均年龄32.1岁, 两组年龄比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。。两组男性均排除不良生活习惯、恶劣生活工作环境及生殖系统解剖异常、精索静脉曲张、感染、外科手术、肿瘤、内分泌、免疫、高血压等引致体内氧化应激作用的疾病。

1.2不明原因复发性流产诊断标准自然流产是指妊娠<28周、胎儿体重<1000 g而自然终止者。当自然流产连续发生3次或3次以上时则称为复发性流产, 经全面的检查仍有未找到原因不明的被称为不明原因复发性流产[1]。

1.3方法

1.3.1标本采集两组精液标本均要求禁欲2~7 d后手淫法取得, 精液液化后2500 g离心10 min分离上层精浆。

1.3.2试剂和仪器MDA、TAC以化学比色法检测, 试剂盒由南京建成生物工程研究所生产;8-OHd G以酶联免疫吸附测定法 (ELISA) 检测, 采用美国DSL试剂盒, 在NK3酶标仪检测。

1.4统计学方法采用SPSS13.0统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差 (±s) 表示, 采用t检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2结果

与正常生育组相比, URM组精浆MDA浓度显著升高8-OHd G浓度显著升高 (P<0.01) ;TAC浓度下降, 但差异无统计学意义 (P>0.05) 。见表1。

注:与正常生育组比较, aP<0.01

3讨论

环境因素、污染物和医源性措施均可导致精原细胞受损精原细胞本身修复损伤的能力很低, 且对各种损伤因子极为敏感, 尤其是ROS等的损害作用, 而精子不具备自我修复的能力, 由此所致的损伤是不可逆的。ROS的产生是一种正常生理情况, 男性生殖细胞在不同的分化阶段都能产生ROS存在于生殖道管腔及精液中的ROS, 主要由多形核中性粒细胞和巨噬细胞产生, 当生殖道出现感染等情况时, 作为第一道防御机制的中性粒细胞/巨噬细胞吞噬病原微生物, 代谢旺盛, 产生过多的ROS, 细胞膜上的NADPH氧化酶可由细菌、免疫复合物和各种细胞因子刺激活化而产生ROS;此外, 电离辐射、酚类化合物等也会促进生殖系统中ROS产生。ROS在生物体内扮演着双重角色, 少量适当水平的ROS有利于精子活动力、获能以及顶体反应, 并在生精细胞的增殖、分化和精子功能调节方面具有重要作用;当ROS大量存在, 远超过机体清除能力时, 产生氧化应激作用, 最终产生MDA等脂质过氧化终产物, 损害精子结构和功能。体内抗氧化系统和各种抗氧化剂是保护精子DNA的重要因素, 附属性腺可以分泌超氧化物歧化酶 (SOD) 、谷胱甘肽过氧化物酶 (GSH-Px) 、过氧化氢 (CAT) , 使体内产生的自由基得以及时清除, 从而维持生理低水平的自由基水平, 保护精子不受氧化应激的损害, 这些体内酶类和非酶类抗氧化物的总体抗氧化水平称为TAC, 低水平的精浆TAC水平是精子功能失调的一个重要指标。因此, 精浆MDA、TAC常用于精子氧化应激的评价。但在临床上, 氧化应激的定量仍旧存在问题, 因氧化应激与各种各样疾病均密切相关, 故缺乏特异性, 其量化指标难以用于特别指定的疾病。而且, 导致精子DNA损伤的潜在诱因多样, 因此要对男性精液中氧化应激状态评估以及是否是由此所致的精子DNA损伤, 仅通过对男性精液中ROS和抗氧化物的检测评价, 并不能完全证实患者精子DNA损伤只是这两类物质共同作用的结果, 不能排除其他病因所致精子DNA损伤。

近年来, 国内外有关专家学者对精液中的8-OHd G水平与精子质量的相关性进行研究, De Iuliis等[2]认为人类精子DNA的损伤与8-OHd G的形成密切相关。8-OHd G是ROS引起DNA氧化损伤的修饰产物之一, 其生成原因很多, 有学者认为是大量ROS直接攻击DNA中的鸟嘌呤或由羟基自由基攻击DNA中的脱氧鸟苷上的C-8位而形成[3], 并导致精子DNA链断裂、片段化的产生, 使精子DNA的完整性受到破坏。体液中8-OHd G作为机体DNA氧化损伤所形成的代谢终产物, 在体内能够稳定存在, 非DNA氧化途径无法形成, 不受饮食等因素影响, 可被机体特异DNA修复酶剪切清除并经肾脏随尿排泄, 因此其含量可直接反映机体氧化损伤程度[3]。

本研究中发现与正常生育组相比, URM组精浆MDA浓度显著升高, 8-OHd G浓度显著升高 (P<0.01) ;TAC浓度下降, 但差异无统计学意义 (P>0.05) 。其生理病理过程是URM男性患者精浆中存在大量ROS, 而低水平的抗氧化能力使精浆中ROS清除能力下降, 产生氧化应激反应, 精核独特紧密结构不足以防御ROS的直接攻击, 引起DNA氧化产物8-OHd G的形成, 最终导致精子DNA产生单链或双链的断裂, 造成精子DNA损伤, 因此精浆中8-OHd G浓度可用于评价精子DNA氧化损伤, 8-OHd G含量与精子DNA氧化损伤程度成正相关[4]。另外, 精子膜中含有高浓度的不饱和脂肪酸 (PURA) , 只含有低浓度的ROS清除酶, 精子膜对ROS的攻击极为敏感, ROS可使PURA发生脂质过氧化 (LPO) 级联反应, 最终产生MDA等脂质过氧化终产物, 使精子膜的流动性和完整性受到损伤, 进而破坏精子结构和功能, 也会导致DNA单链的形成和双链的断裂, 破坏精子核内DNA的完整性[5,6]。同时, DNA碱基的过氧化会引起碱基修饰、DNA链断裂以及染色质交联, 并加速生殖细胞凋亡过程。精子DNA损伤后, 可引起一系列的不良后果, 如降低受精率、破坏植入前的胚胎发育、增加流产率等。韩士广等[7]研究也表明早期自然流产患者存在较高的精子DNA损伤, 严重影响胚胎品质而导致早期自然流产的发生。

综上所述, URM男性患者精浆中存在过量的ROS, 抗氧化能力消耗性下降, 造成氧化应激, 对精子产生毒性作用, 使精子DNA氧化损伤, 导致受精能力下降、胚胎染色质异常、增加早期流产率;精浆MDA、8-OHd G浓度可反映URM男性患者精子氧化应激状态, 8-OHd G可对精子DNA氧化损伤准确评价, 是抗氧化治疗的依据, 从而改善精子存活环境, 降低精子损伤, 提高精子质量, 提高受精、种植机会以及持续妊娠的能力, 降低流产的发生, 最终分娩出健康婴儿。

参考文献

[1]Geller PA, Klier CM, Neugebauer R.Anxiety disorders following miscarriage.J Clin Psychiatry, 2001, 62 (6) :432-438.

[2]高瑞霄, 姚朱华, 邵红霞.尿8-OHd G与糖尿病性动脉粥样硬化相关性的研究进展.天津医药, 2009, 9 (37) :809-811.

[3]Breton CV, Kile ML, Catalano PJ, et al.GSTM1 and APE1 genotypes affect arsenic-induced oxidative stress:a repeated measures study.Environ Health, 2007, 69 (1) :39-45.

[4]孙海龙, 陈秀娟.精子DNA损伤及其检测.中国男科学杂志, 2014, 28 (9) :68-72.

[5]黄祝, 蒋超, 徐会茹, 等.不育患者精子活力与精浆及精子核DNA完整性关系的初步研究.临床检验杂志, 2008, 26 (3) :191-193.

[6]杨学农, 徐琳, 李红.男性不育患者精液活性氧对精子DNA损伤的研究进展.河北医科大学学报, 2009, 30 (5) :524-526.

不明原因自然流产 篇8

1 资料与方法

1.1 病例筛选。RSA组:2013年8月至2014年8月, 在我院妇产科及生殖中心门诊就诊的62例原因不明复发性流产患者, 年龄23~35岁, 平均年龄29岁。病例组入选标准[2]: (1) 夫妇双方染色体正常, 无家族遗传病史; (2) 排除生殖器畸形等解剖因素; (3) 排除内分泌系统疾病; (4) TORCH均为阴性; (5) 无静脉血栓史; (6) 抗心磷脂抗体连续3次以上检查均为阴性 (每次检查间隔4周以上) 。对照组:为我院妇产科及生殖中心门诊育龄期妇女, 共83例, 年龄25~36岁, 平均年龄30.5岁。至少有1次或1次以上成功妊娠史, 而无自然流产、死产、死胎、胎儿宫内生长受限及无血栓性疾病史。

1.2 方法

1.2.1 DNA抽提:分别从对照组和病例组按照E.Z.N.ATM Blood DNA Kit (Omega, USA) 试剂盒说明书提取外周血DNA。

1 . 2 . 2 P C R扩增: (1) 凝血因子V基因G 1 6 9 1 A引物序列:上游引物5 - T C A G G C A G G A A C A A C A C C - 3 , 下游引物5 -GTTACTTCAAGGACAAAATACC-TGTAAAGCT- 3; (2) 凝血酶原基因G20210A引物序列:上游引物5- TCTAGAAACAGTTGCCTGGC-3, 下游引物5-ATAGCACTGGGAGCATTGAAGC- ; (3) MTHFR基因C677T引物序列:上游引物5-AGTCCCTGTGGTCTCTTCATC-3, 下游引物5-GGAGATCTGGGAAGAACTCAG-3。

1.2.3 基因多态性测定:Vitrogen公司分别将三种PCR产物进行测序。

1.3 统计学分析:所有数据均采用SPSS17.0软件进行统计学分析, 其中计数资料采用卡方检验, 以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 凝血因子V基因G1691A:在RSA组和对照组中均未发现凝血因子V基因G1691A位点存在突变。

2.2 凝血酶原基因G20210A:在RSA组和对照组中也均未发现凝血酶原基因G20210A位点有突变。

2.3 MTHFR基因C677T位点:在以上两组中均发现MTHFR基因C667T位点存在C→T突变。其中TT基因型在RSA组中的分布频率明显高于对照组, 差异有统计学意义 (χ2=8.297, P =0.004) 。CC基因型在RSA组中的分布频率明显低于对照组, 差异有统计学意义 (χ2=4.209, P =0.04) 。CT基因型在两组中比较, 差异无统计学意义 (χ2=2.178, P =0.14) ;而T等位基因频率在RSA组患者中明显高于对照组, 两组比较差异有统计学意义 (χ2=9.831, P =0.002) 。详见表1。

3 讨论

目前研究发现复发性流产可能是遗传因素与环境因素相互作用所致, 寻找复发性流产的易感基因, 探讨其发病机制, 是治疗和预防的关键[3]。现研究已发现[4], 凝血因子V基因G1691A、凝血酶原基因G20210A和MTHFR基因C677T位点等基因突变后导致血凝能力增强, 可能引起血栓有关的疾病。而在妊娠期间, 血液相对处于高凝状态, 胎盘部位血栓形成会导致流产、胎盘早剥以及妊娠期高血压疾病等病理妊娠, 故高凝因素与复发性流产相关性研究越来越受到重视。

MTHFR基因定位于染色体1P36.3, 共有11个外显子。MTHFR是叶酸依赖性酶, 具有遗传多态性, MTHFR基因C677T多态性可增加酶的热不稳定性。MTHFR酶缺陷可能导致胚胎停止发育、自然流产发生, 从而增加血浆半胱氨酸浓度, 引起血管内皮细胞损伤和毒性作用, 激活血小板的黏附和聚集能力, 导致胎盘血管栓塞性病变, 是神经管缺陷及原因不明复发性流产的危险因素。

本研究在RSA组和对照组中均发现MTHFR基因C667T位点存在C→T突变。其中TT基因型在RSA组中的分布频率明显高于对照组, T等位基因频率在RSA组患者中明显高于对照组, 比较均有统计学意义。认为MTHFR C677T突变与RSA相关, 其中TT基因型突变明显增高, 提示TT型基因突变可能是RSA发病危险因素之一。

综上所述, 本研究显示山西地区MTHFR基因C667T位点的突变在RSA患者中明显升高, 可能是RSA发病的危险因素之一。因为MTHFR基因突变引起的叶酸代谢异常有可能导致RSA发生, 故孕期适当补充叶酸、维生素B12可能对进一步降低流产率有重要的临床意义。

摘要：目的 探讨山西地区原因不明复发性流产与凝血因子V基因G1691A、凝血酶原基因G20210A以及5, 10-亚甲基四氢叶酸还原酶 (MTHFR) 基因C677T位点突变的关联性。方法 采用聚合酶链式反应扩增目的基因, 并测序进行多态性分析, 检测62例原因不明复发性流产者和83例正常对照组的凝血因子V基因G1691A、凝血酶原G20210A以及MTHFR基因C677T位点突变情况。结果 凝血因子V基因G1691A和凝血酶原基因G20210A在复发性流产者和对照组中均未发现突变;MTHFR C677T基因型在流产组的分布频率较对照组明显升高, 二者比较差异有统计学意义 (χ2=9.624, P=0.008) 。结论 山西地区原因不明复发性流产可能与凝血因子V基因G1691A、凝血酶原G20210A基因突变无关, 而MTHFR基因C677T突变可能为复发性流产原因之一。

关键词：复发性流产,凝血因子,凝血酶原,亚甲基四氢叶酸还原酶

参考文献

[1]汪希鹏, 林其德, 洪燕, 等.原因不明复发性流产遗传性血凝因素研究[J].上海交通大学学报, 2006, 26 (12) :1361-1364.

[2]陈惠丽, 唐落韵, 陈春宝, 等.不明原因复发性流产与亚甲基四氢叶酸还原酶及甲硫氰酸合成酶还原酶基因多态性[J].中国优生与遗传杂志, 2013, 21 (6) :29-30.

[3]徐俐, 刘肖曼, 张红岩, 等.亚甲基四氢叶酸还原酶、凝血因子V和凝血酶原基因多态性与原因不明复发性早期流产的关系[J].中华妇产科杂志, 2007, 42 (3) :180-183.

不明原因自然流产 篇9

1 资料和方法

1.1 基本资料

将2014 年2 月至2015 年2 月在兰州市安宁区人民医院收治的70 例不明原因习惯性流产患者作为研究对象, 所有患者经检查均确诊为不明原因习惯性流产, 流产3 次以上, 均伴有阴道出血、下腹坠痛、不良妊娠史等, 排除有对药物过敏及感染性疾病者, 有精神疾病障碍者。将70 例患者随机分为对照组和实验组各35例, 观察组年龄22~35 岁, 平均 (25.7±3.6) , 流产次数3~6 次;对照组年龄23~36 岁, 平均 (26.3±3.4) , 流产次数3~8 次。两组基本资料比较无显著差异 (p>0.05) 。

1.2 方法

两组患者均先明确病因, 依据检查结果进行针对性病因治疗。对照组采用常规西医治疗, 孕后给予患者天然黄体酮进行治疗, 20 mg/d, 每隔1 d使用1 次, 然后每隔1 d对患者1 000 U的HCG肌注, 直至其怀孕8周以上停止。实验组采用中西医结合阶梯法治疗, 辨证分为脾肾两虚型、气血两虚型、瘀血两阻型。具体如下。

1.2.1 孕前治疗

(1) 脾肾两虚型[4]:可取补肾固冲丸治疗, 药方:菟丝子、鹿角霜、阿胶15 g, 党参、杜仲、当归、巴戟天、白术、熟地黄、枸杞子12 g, 砂仁5 g, 大枣5 枚。均按比例制成药丸, 6 g/丸, 1 丸/次, 2 次/d, 口服3~6 个月, 经期停用。 (2) 气血两虚型:可取泰山磐石丸治疗, 药方:人参、炙甘草、砂仁6 g, 黄芪、熟地黄15 g, 当归、糯米、续断、白芍、白术12 g, 黄芩、川芎9 g。均按比例制成药丸, 6 g/丸, 1 丸/次, 2 次/d, 口服3~6 个月, 经期停用。 (3) 瘀血两阻型:取桂枝茯苓丸合寿胎丸进行治疗, 1丸/次, 1 次/d, 口服3~6 个月, 经期停用。

1.2.2 孕后治疗

告知患者测基础体温, 若高温超过15 d, 应立即到院就诊, (1) 脾肾两虚型:取寿胎丸加党参、白术治疗:桑寄生、续断、菟丝子20g, 阿胶、党参15 g, 白术12 g。 (2) 气血两虚型:取胎元饮治疗:白术、熟地黄10 g, 党参、杜仲15 g, 陈皮6 g, 黄芪30 g。 (3) 瘀血两阻型:取保阴煎加味治疗:苎麻根、白芍、生地黄、山药15 g, 熟地黄、女贞子、旱莲草10 g, 续断20 g, 黄芩、黄柏8 g, 甘草3 g。以上药物均1 剂/d, 分2 次水煎服用。治疗超过孕3 个月停止。并给予其天然黄体酮进行治疗, 20 mg/d, 每隔1 d使用1 次, 然后每隔1 d对患者1 000 U的HCG肌注, 直至其怀孕8 周以上停止[5]。

1.3 疗效判定标准

依据患者临床症状进行判定, 将其分为: (1) 痊愈:临床症状和体征消失, 可进行足月分娩; (2) 有效:临床症状和体征消失, 妊娠在70 d以上; (3) 无效:临床症状和体征无变化, 在70 d以内胚胎自然停止发育, 流产。总有效率= (痊愈+有戏) /总数÷100%。

1.4 统计学方法

用 (±s) 和 (%) 表示计量资料和计数资料, 并分别用t和 χ2检验, 当p<0.05 时, 说明差异有统计学意义, 以上全部数据均采用SPSS20.0 软件进行分析。

2结果

两组临床疗效比较, 实验组总有效率为 (94.29%) , 对照组总有效率为 (71.43%) , 实验组明显优于对照组 (p<0.05) , 见表1。

3 讨论

习惯性流产是临床极为常见的多发疾病, 其主要临床症状表现为下腹阵发性疼痛、阴道出血等, 严重影响患者身心健康及生活质量[6]。因此, 采取合理有效的治疗方法对患者进行早期的对症治疗是极为重要的, 中西医结合阶梯法被广泛应用于临床治疗中, 能有效改善习惯性流产患者病情, 确保其成功妊娠, 对临床治疗效果具有极为重要的意义[7]。中医认为, 肾为先天之本, 肾气虚, 不能摄血阳台, 则胎失所养, 肾的功能是维持正常妊娠和胎儿发育的必要条件, 若肾气不足, 会影响母体内胎儿的正常发育, 以致流产。治则补肾安胎固冲, 应以补肾益气、清热安胎治疗为主。相关报道表明, 不明原因性流产约60%与免疫有关[8]。单纯采用西药治疗效果不加, 而中医药物联合治疗, 可有效达到治愈的目的。

补肾固冲丸方中菟丝子、鹿角霜、杜仲, 具有补肾益髓、固冲安胎的作用;阿胶、当归、熟地黄、枸杞子, 具有滋肾养血、补气养胎的作用;党参、白术、砂仁、大枣具有健脾益气、归肝脾经的作用。诸药合用, 有理气安胎、肾气健旺、胎有所系之功效。泰山磐石丸方中人参、炙甘草、黄芪、白术、白芍具有益气补血、养胎敛阴的作用;砂仁、续断、糯米具有调养脾胃、健脾止泻的作用。诸药合用, 有益气养血、健脾安胎之功效。且中药无明显副作用, 安全可靠。西药HCG是维持早期妊娠的必要激素, 能有效降低子宫肌肉的应激性, 对促进卵泡发育具有重要作用。天然黄体酮可促进胚胎发育, 对子宫收缩具有良好的抑制作用。中医药物联合使用, 可起到巩固胎元, 消除患者流产症状, 促进胎儿生长的作用, 因此, 对提高习惯性流产的治疗效果具有重大意义。

本研究结果显示, 在临床疗效方面, 实验组治疗效果明显优于对照组, 两组比较有效显著差异 (p<0.05) , 研究结果与罗庚秋[9]结果一致。表明采用中西医结合阶梯法治疗不明原因习惯性流产患者较单纯使用西药治疗疗效更为显著, 能有效改善其临床症状, 使其成功足月妊娠, 提高其生活质量, 是临床安全、高效的治疗方法。

4 结束语

采用中西医结合阶梯法应用于不明原因习惯性流产的治疗中, 疗效确切, 能有效改善其临床症状, 安全可靠, 值得临床推广使用。

摘要：目的:探讨中西医结合阶梯法对不明原因习惯性流产患者的影响。方法:选取2014年2月至2015年2月在兰州市安宁区人民医院收治的不明原因习惯性流产患者70例, 随机分为对照组和实验组各35例。对照组采用常规西药治疗, 实验组采用中西医结合阶梯法治疗, 观察两组临床疗效。结果:实验组总有效率 (94.29%) 明显优于对照组 (71.43%) (p<0.05) 。结论:采用中西医结合阶梯法治疗不明原因习惯性流产患者临床疗效显著, 具有安全可靠性, 值得临床借鉴。

关键词：中西医结合,阶梯法,习惯性流产

参考文献

[1]李冬兰, 梁瑞宁, 陈晓勇.中西医结合阶梯法治疗习惯性流产[J].现代诊断与治疗, 2010, 21 (01) :24-25.

[2]张晓燕.中西医结合治疗习惯性流产36例[J].河南中医, 2013, 33 (05) :740-741.

[3]李坚芬.中西医结合治疗先兆流产及习惯性流产临床疗效观察[J].亚太传统医药, 2013, 9 (08) :94-95.

[4]王鸿雁.中西医结合治疗习惯性流产的临床效果观察[J].中国医药指南, 2015, 13 (4) :218-219.

[5]谢有欢.中西药结合治疗习惯性流产的效果分析[J].医学信息, 2013, 26 (12) :118.

[6]杜淑丽.利托君与烯丙雌醇联合寿胎丸治疗习惯性流产60例疗效观察[J].北方药学, 2014, 11 (12) :68-69.

[7]崔秋红.孕康糖浆治疗先兆性流产和习惯性流产临床观察[J].中国实用医药, 2014, 9 (20) :190-191.

[8]王永娟.丙种球蛋白联合大剂量HCG和黄体酮治疗习惯性流产36例[J].基层医学论坛, 2014, 18 (11) :1411-1412.