1型糖尿病胰岛移植的基础研究与临床应用现状

2023-02-18

近几年来, 对1型糖尿病的治疗取得了许多新的突破, 如异种移植, 胰岛素与药物治疗, 1型糖尿病疫苗, 基因免疫治疗以及致病基因的破译等方面的研究为1型糖尿病的治疗提供了新的思路和方法[1]。本文仅从1型糖尿病胰岛移植的基础研究与临床应用现状方面作一综述。

1 胰岛移植的分类

目前, 胰岛移植可分为胰岛细胞移植和胰岛干细胞移植2种方法。胰岛细胞移植是提供正常胰岛细胞组织来替代病人体内已被疾病所破坏的胰岛细胞, 从而维持正常血糖水平, 阻止并发症的发生。胰岛细胞移植可以分为自体胰岛细胞移植、同种异体胰岛细胞移植、异种胰岛细胞移植等。而胰岛干细胞移植又可分为成体干细胞移植与胚胎干细胞移植两大类。细述如下。

2 胰岛细胞移植的基础研究与临床应用

2.1 自体胰岛移植

自体胰岛移植主要适应证为慢性胰腺炎伴随顽固性疼痛或者引流失败的病人在全胰切除后所致的外科源性糖尿病。虽然移植效果较好, 但胰岛细胞移植需要解决移植部位的选择、移植量的确定和免疫排斥反应几个关键问题。目前多通过介入的方法行肝动脉或门静脉内胰岛细胞移植, 但可能引起血栓形成或炎症反应;机体维持正常代谢所需动用的胰岛与人体含有的全部胰岛数目相差悬殊。内环境代谢水平的波动要求机体随时调整所动用的胰岛数目[2]。故而, 要使IDDM病人取得胰岛素非依赖的确切胰岛移植量还很难确定。

目前, 对于免疫排斥的防治有以下几个方面:改变供体免疫源性、诱导免疫耐受、基因工程、免疫抑制剂应用和免疫隔离 (微囊) 技术。就免疫抑制剂而言, 仍然有必要探索更有效的免疫抑制方案。Edmonton方案无疑是重要的一步, 也证明低剂量FK506和雷帕霉素联合、以抗IL-2R单克隆抗体诱导、无激素的免疫抑制方案是较为理想的组合[3]。

2.2 同种异体胰岛移植

同种异体胰岛移植是目前研究的热点。同种异体胰岛移植主要适应证为1型糖尿病并发晚期肾功能衰竭和上腹部恶性肿瘤联合脏器切除后所致的外科源性糖尿病。2000年, 胰岛细胞同种异体移植取得很大进展, 加拿大Edmon2ton的Shap iro实验室的移植方案 (Edmonton方案) 使连续7例胰岛移植病例在术后1年保持胰岛素非依赖。这一方案成功的关键在于严格的病例选择、及时分离胰岛、使用不含激素的免疫抑制方案和足够的移植数量, 其移植的胰岛数量达到9000mol/L, 平均每个受体接受了2~4个供胰的胰岛[3]。

2.3 异种胰岛细胞

异种胰岛移植有可能成为最先获得成功的临床异种移植。来源的首选是猪胰, 原因在于猪胰来源广泛, 其血糖调节范围与人近乎相同, 而且猪胰岛素已用于治疗IDDM多年。胰岛组织本身不具有强烈的种属抗原性, 而且异种胰岛与人的MHC不相容, 理论上不应受到自身免疫的破坏。由于猪胰岛素结构与人胰岛素的结构十分相似, 已多年用于糖尿病治疗, 因此分离、培养后抗原性弱的胎猪胰岛细胞是异种移植最有希望的器官[2], 可解决供体短缺的问题, 而且在1型糖尿病中还可以避免移植人胰岛可能招致的自身的免疫攻击。

2.4 胰岛干细胞移植

(1) 成体干细胞移植:研究发现, 正常的胰腺组织中, 有0.01%的导管上皮细胞能够表达胰岛细胞相关激素的基因, 并在一定的刺激下经过形态学的变化, 形成新生胰岛。这一诱导过程在实验室里可通过大豆胰酶抑制剂, 或高浓度的γ2干扰素, 或特异性生长因子刺激, 也可通过胰腺部分切除或是将胰头用玻璃纸包裹而诱发。研究报道从长期培养的糖尿病鼠胰腺导管上皮细胞中分化出有功能的胰岛组织。含有的胰岛细胞, 可表达相关的分子标志, 在糖尿病小鼠体内移植后能够矫正其血糖水平, 使动物摆脱胰岛素依赖[3]。

(2) 胚胎干细胞移植:1998年Thomson等首次报道体外成功地培养了人胚胎干细胞, 此后胰岛干细胞也逐渐成为热点。首例造血干细胞移植治疗1型糖尿病在上海解放军四五五医院获得成功, 这标志着1型糖尿病治疗获得突破性进展, 该患者已停止使用胰岛素注射1年多。造血干细胞可以协助患者重建正常的免疫系统。而目前采用的非清髓造血干细胞移植治疗1型糖尿病方案, 药物副作用小, 安全系数高。根据国外5年长期随访跟踪结果显示, 移植后的1型糖尿病患者有90%以上停用或减少了胰岛素注射。