血管生成因子医学技术论文

【摘要】类风湿关节炎基本病理变化为滑膜炎及血管翳，与血管新生密切相关。血管生成因子与抑制血管因子共同调控内皮细胞的增殖、迁移及凋亡，参与血管新生。近年来，伴随着类风湿关节炎血管新生机制的不断深入，中医药调控血管内皮细胞变化抑制类风湿关节炎血管新生取得了一定成就。下面是小编为大家整理的《血管生成因子医学技术论文(精选3篇)》，欢迎大家借鉴与参考，希望对大家有所帮助！

血管生成因子医学技术论文 篇1：

乳腺肿瘤的血供及其超声检测

[摘要]肿瘤血管的活跃生成是诸多实体肿瘤生长和转移过程中普遍存在的病理现象，超声检查因简便易行，且能够无损伤地实时显示实体肿瘤血流状况而成为监测乳腺肿瘤血供的主要手段，并在临床得到广泛应用。

[关键词]乳腺肿瘤；血管生成；超声；综述

血管生成是乳腺癌进展的重要因素，乳腺肿瘤血管在肿瘤发生、发展、浸润及转移的各阶段皆起着重要作用。随着医学影像技术的发展，乳腺内微小病灶的检出率越来越高，形态学方面的特征已不足以作为良、恶性病变的判断标准，因此，如何利用血流这一重要信息提高乳腺良、恶性肿瘤的诊断准确率，从而指导制定合理的治疗方案已成为当今研究的热点之一。目前超声技术以简便易行、对血流状况显示理想以及无损伤的优势成为肿瘤血管的常规检查手段，用于评价乳腺肿瘤的血供状况，作者对此作一综述。

1　肿瘤血管生物学特性

肿瘤血管生成是指新生血管在现有血管基础上形成的过程，它是肿瘤细胞、血管内皮细胞与其微环境通过肿瘤血管生成因子相互作用的结果。1971年，Folkman首次提出肿瘤细胞能分泌一种“肿瘤血管生成因子”学说。随着近年分子生物学与相关学科的研究，不仅证实了Folkman的观点，而且已能分离纯化出多种血管生成因子和血管抑制因子。

血管生成是个复杂的多步骤过程，包括内皮细胞的增殖、迁移、分化为管状结构，这些步骤涉及到很多生长因子、蛋白酶类、内皮细胞间及内皮细胞与其他支持细胞间的黏附分子等，如血管内皮细胞生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血管生成因子(angiogenin)、表皮生长因子(EGF)等。大量实验室研究结果表明，血管生成在乳腺癌的发生、浸润、转移中起着重要作用。通过对小鼠乳腺的癌前病变及乳腺癌旁组织的研究发现，乳腺癌前病变向乳腺癌转变之前新生血管增多；在动物接种乳腺肿瘤细胞时应用血管生成刺激因子，如FGF或VEGF等，则促进肿瘤的生长、浸润、转移，肿瘤微血管密度(MVD)增高；应用肿瘤血管生成抑制剂，如凝血酶敏感素-1(throm—bospondin-1)或金属蛋白酶组织抑制剂-4(TIMP-4)等，则可降低肿瘤生长和转移的几率。

大量研究认为，乳腺癌细胞能产生或分泌一系列物质，促进肿瘤组织大量血管生成，这是导致肿瘤具有较强的侵袭性及肿瘤复发和转移的重要原因。可见血管生成与乳腺癌具有相互促进的关系。

2　乳腺肿瘤血管的超声检测

2.1　彩色多普勒血流显像(color Doppler flowing ima—ging，CDFI)和彩色多普勒能量图(color Doppler ener-gy，CDE)

CDFI是在超声二维成像的基础上采集并叠加成多普勒频移信号，并以彩色显示的成像模式。它可用于显示乳腺内部及周边的血流信号，判断病灶内血管的丰富程度，并可测量血流动力学参数，如收缩期峰值血流速度(PSV)、舒张末期血流速度(EDV)、阻力指数(RI)等。评价血供程度的一种方法是观察病灶内血管数量，它是指在一个超声图像的断面上所能观察到的最多血管数量。有研究认为，如以血管数目为人乳腺癌的诊断标准，病灶周围出现7根血管可获得最高的诊断准确性(78.3％)，出现8根血管则可达到100.0％的特异性，但敏感性仅52.0％。另一种判断血供丰富程度的方法是按病灶内血流信号的多少进行分级。Adler等将肿物的供血依血流信号丰富程度分为4级：0级——病灶内未见血流信号；I级——少量血流，可见1—2处点状血流，管径<1 mm；Ⅱ级——中量血流，可见1条主要血管，其长度超过病灶的半径或见几条小血管；Ⅲ级——丰富血流，可见4条以上血管，或血管相互连通，交织成网状。良性肿瘤的血流信号多为I级以下，恶性肿瘤多为Ⅱ级以上。根据肿瘤血管中心或者周围分布的模式分析乳腺肿瘤血管形态及分布情况发现，穿入性血管、不规则分支血管及紊乱的血管结构高度提示为恶性肿瘤。国内外大部分研究认为，多数乳腺恶性肿瘤内部和(或)周边可探及丰富血流信号，阻力指数多数大于0.7，穿入型血流为乳腺癌表现之一。肿瘤越大，血流越丰富；组织分级越高，血流越丰富；年龄越大，血流越不丰富。

CDE是在CDFI的基础上应用红细胞的能量积分，使血流显示范围扩大到机器杂波水平以下，利用能量信号获得全方位的血流信息，特别是在肿瘤内可以达到动脉血管造影的效果。由于CDFI受检测部位的深浅、声束的夹角和血流速度的影响，故难以显示乳腺癌内部的低速血流，对小血管的分支难以完整清晰显示。而CDE以能量的方式显示彩色血流，不受血流速度、声束夹角等影响，提高了对低速血流显示的敏感性。有学者对826个乳腺肿瘤血供程度用CDE进行分析，结果发现，恶性组中68％的肿瘤血流丰富，而良性组仅36％，所以CDE诊断乳腺癌的价值受到重视。其探测早期乳腺癌的彩色血流敏感性高于CDFI，但CDE不能显示方向，无具体量化指标，容易受到胸壁呼吸运动的干扰。在二维超声的基础上，CDFI和CDE相结合可提高乳腺癌诊断的准确率。

2.2　超声造影

超声造影是超声领域的新发展。通过经外周静脉注射声学造影剂，造影剂进入血液循环中产生的微气泡及形成的气一液界面可增强血流多普勒信号，有助于充分显示肿瘤血管，提高诊断的敏感性。当乳腺组织界面回声较复杂，对灰阶超声所显示的异常回声难以判断是否为肿瘤时常需结合该区域血流情况，常规彩色多普勒乃至能量多普勒对小于1 cm病灶内的血管检测效果不佳，而运用超声造影可弥补这一缺陷。

Goldberg等还对超声造影剂进行了前哨淋巴结的动物研究，造影剂增强扫描不仅能显示前哨淋巴结，还能显示淋巴结内的血管血流动力学特点，可以判断淋巴结的良、恶性。该方法如能应用到临床，则有望降低淋巴结的活检率。

超声造影存在的一些不足：每次只能重点检查1个病灶；当病灶位置过深或显示困难时，检查效果亦不够满意；另外，超声造影对一些少血管病灶的显像及鉴别存在一定困难。随着更特异性对比剂和实时造影匹配成像技术(cnTI)的研制和发展，超声造影技术将日趋完善，以满足临床应用的需要。

2.3　三维超声

三维超声成像检查在一定程度上弥补了二维超声的不足，提供了肿块直观、立体的形态和肿块血供的三维模式，对乳腺良、恶性肿瘤的鉴别诊断具有一定价值。

近年随着三维重建技术发展以及一体化容积探头的应用，三维图像分辨力明显提高。目前三维超声的主要应用模式有多平面重建成像、表面成像、透明成像以及三维血管树成像。在乳腺肿瘤的诊断中运用的三维超声技术是血管树成像，它能较直观地显示乳腺肿

瘤血管及其空间分布，并可与其他新技术联合运用。Forsberg等将三维血管树成像技术应用于乳腺肿瘤的超声造影中，认为二者联合使用能较清晰、直观地显示肿瘤内部细小血管及空间分布。

3　超声与光学结合评价乳腺肿瘤血管

目前，虽然临床最常用的乳腺检查方法仍以乳腺x线摄影和超声显像为主，但是由于光学成像方法具有无损伤的特性和在提高检测效率上的巨大潜力，已日益受到研究者的关注。近20年来，生物医学中有关光学的研究发展迅速，尤其是近红外光成像技术的发展。近红外成像技术在临床中被广泛应用于乳腺肿瘤的检测。在红光和近红外光谱区，存在一个波长在600～1300 nm的光学窗，对乳腺组织具有较强的穿透力。癌变组织增生速度快，代谢异常旺盛，导致局部供血量和耗氧量增加，使得在780 nm附近的光吸收较周围组织大，可以将近红外光子作为探针，利用正常组织与异物(如肿瘤)间的光学差异，得到组织的二维或三维图像。因此，通过进一步研究软组织的光学特性，探索用光学方法对乳腺肿瘤进行无损检测已成为一个国际性的课题。

近红外线透射扫描是乳腺检查的常用方法，它主要是利用近红外发射器发出特定波长的光照射于乳腺组织，由于血管和不同的组织结构对红外光的选择性吸收，穿透后的光经另一侧的红外摄像机采集和计算机处理，以监视屏上不同灰阶度对比的影像作为评定病变性质的依据。近红外线透照技术具有价廉、安全，对患者无损伤，且图像直观，血管显示清晰，定位效果好等优点，但由于使用的是恒定强度的光源，受乳腺组织解剖特点的影响，透射光因强烈的散射而无法达到足够的分辨率，诊断符合率低。

乳腺光学成像的另一种方法是漫射光层析成像技术(diffuse optical tomography，DOT)。软组织肿瘤部位的含氧血红蛋白(HbO)和去氧血红蛋白(Hb)浓度及其氧饱和度(So)与正常部分不同。DOT就是利用光与上述生理指标密切而灵敏的联系，通过对组织体穿透能力较强的近红外光(波长670～970 tim)照射组织体，由光电探测阵列采集漫射光，并取相关算法反推光学参数空间分布进而反映关联的生理变化。DOT系统具有操作简便、无损伤、低价、功能成像等优势，有望在临床医学诊断中发挥重要作用。该技术的物理基础是生物组织的吸收特性在近红外光波段具有窗口效应，且组织体对近红外光的吸收变化与组织体的血红蛋白氧化水平密切相关，因此，通过检测经过组织体散射的近红外光可实现对人体生理状况的变化、新生儿大脑供氧、早期乳腺肿瘤的血供等情况的监测。

但是DOT技术无法对肿瘤进行准确的定位，而超声成像可检测到几个毫米直径大小的组织变化和损伤，通过对图像的分析来进行定位。把DOT技术和超声波成像集成为一体，可以有机地综合DOT的功能成像信息和超声波成像的定位和空间信息，达到对乳腺肿瘤的准确定位与定性诊断。因此该系统具有传统医学影像设备所不具有的优点，其对良恶性肿瘤具有较强的分辨能力，有望为临床医生提供更为直接的诊断依据。

Zhu等研究发现，乳腺恶性肿瘤患者最高血红蛋白浓度和平均血红蛋白浓度均比良性肿瘤要明显增高。当以95umol·L作为最高血红蛋白浓度的阈值时，光学成像的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为100％、96％、73％和100％，而CDFI检查的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为63％、69％、19％和94％。所以他们认为超声光散射成像可用来鉴别乳腺良性肿瘤和早期恶性肿瘤。除了能鉴别乳腺良性和早期阶段的恶性肿瘤，通过对已经被超声诊断的肿瘤的研究，发现超声光散射成像还有另外的优点，就是它能够用图显示肿瘤的血管供应和缺氧情况。已经证明肿瘤的缺氧与肿瘤的生长率与其对化学治疗的反应是相关的。在非侵入性治疗之前和治疗期间能参考总血红蛋白浓度及血氧饱和度等参数被证明是非常重要的。比如在选择特定的治疗尤其是在血管发生的新药靶向治疗方面。

由于目前的光散射成像速度慢，成像系统的集成性、可移动性、可操作性相对较低，成像的排它性和诊断的可靠性有待提高。因此，进一步提高光散射成像速度，实现成像系统的集成化和一体化，提高成像系统的可操作性和稳定性，提高光散射成像的结构选择性和光谱选择性，真正实现具有高灵敏度、高分辨率、高对比度的实时快速的光散射成像，使其真正具有临床实用性，是我们需要进一步努力的方向。

作者：姚小留　张炽敏

血管生成因子医学技术论文 篇2：

内皮细胞与类风湿关节炎血管新生及中医药对其影响

【摘 要】 类风湿关节炎基本病理变化为滑膜炎及血管翳，与血管新生密切相关。血管生成因子与抑制血管因子共同调控内皮细胞的增殖、迁移及凋亡，参与血管新生。近年来，伴随着类风湿关节炎血管新生机制的不断深入，中医药调控血管内皮细胞变化抑制类风湿关节炎血管新生取得了一定成就。

【关键词】 关节炎，类风湿；血管新生；内皮细胞

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.06.013

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性、进行性、多系统受累的自身免疫性疾病。反复迁延的滑膜炎是RA基本病理变化。滑膜炎初期可表现为单核细胞、炎症细胞等浸润滑膜组织，滑膜炎反复发生导致滑膜细胞进行性增生肥大、滑膜组织血管新生、肥厚绒毛样突起形成血管翳，进而侵袭关节软骨、软骨下骨，导致关节破坏及功能障碍[1]。RA滑膜组织含有丰富的血管成分，新生血管为滑膜细胞增殖提供营养支持，通过抑制滑膜新生血管可以减少关节炎患者病情活动。血管内皮细胞是血管新生[2]的重要组成细胞，内皮细胞迁移、增殖是血管新生的重要环节。因此，干预血管内皮细胞、抑制RA血管新生是RA治疗的重要研究热点。

1 血管内皮细胞与RA血管新生

血管新生是指在原有血管床基础上的血管发芽，从现已存在的血管系统中形成新的血管是血管由少到多的过程，主要见于生理性和病理性血管重建，且涉及到多种信号分子的共同参与。滑膜组织血管新生的具体机制尚不清楚，目前研究多认为，滑膜组织单核细胞浸润、滑膜细胞增殖肥大、滑膜组织耗氧量增加均与RA血管新生密切相关。首先，RA滑膜内皮衬里细胞释放基质降解酶，使原有血管基底膜及基底部发生降解，血管通透性增加[3]。血管内皮细胞是血管结构形成及血管新生的重要组成部分，内皮细胞增殖是由促血管生成因子如血管内皮生长因子（VEGF）提供促增殖信号，而内皮增殖抑制因子则通过抑制促增殖信号、调节细胞周期、诱导细胞凋亡等途径下调内皮细胞的增殖。在多种生长因子及趋化因子的共同作用下血管内皮细胞穿过原血管壁发生迁移、增殖，形成芽生血管腔，新生血管芽相互融合形成血管网，趋化周围细胞进一步构建稳态血管结构[4]。

2 促血管生成因子对内皮细胞与RA血管新生的影响

2.1 VEGF对RA血管新生中内皮细胞的影响 RA患者滑膜、滑液和血清中含有丰富的VEGF，它作用于新生血管早期，受多种调节因子调控而持续高水平表达。在RA的发病过程中VEGF是直接促炎因子，并与疾病的活动度呈相关性[5]。佐剂性关节炎（AA）大鼠VEGF表达水平与滑膜微血管计数及关节炎指数亦呈正相关[6]。VEGF是由二硫键连接而成的二聚体糖蛋白，属于血小板衍生性生长因子（PDGF）家族的成员。VEGF家族可分为VEGF-A、B、C、D、E、F及胎盘生长因子（PIGF）7个亚型。VEGF是一种特异作用于血管内皮细胞的多功能细胞因子，主要是通过结合特异性血管内皮生长因子受体（VEGFR）磷酸化胞内酪氨酸残基而实现对内皮细胞的调控作用[7]。VEGF主要有VEGFR-1，2，3共3种酪氨酸蛋白激酶受体，所有受体在细胞外拥有7个类似免疫球蛋白结构域。VEGFR-1某些病理情况下可发挥正向调节VEGF的作用，其在介导血管内皮细胞增生和血管通透性增加方面起重要作用。VEGF结合VEGFR-2是血管生成的主要信号通路，VEGF活化VEGFR-2通过级联反应活化信号蛋白，分别激活p38 MAPK通路、RAS-MEK-ERK通路、P13K-Akt/PKA通路促进内皮细胞的增殖、分化。转导的信号可诱发内皮细胞周围局部基底膜分解，位于出芽顶端的内皮细胞后形成血管芽，调控血管新生。同时有研究表明，内皮细胞的迁移、增殖与VEGF的梯度、浓度存在依赖关系[8]。VEGF结合细胞膜表面受体刺激血管内皮细胞膜局部产生H2O2，可促进内皮细胞增殖。

2.2 转化生长因子β（TGF-β）对RA血管新生中内皮细胞的影响 RA患者血清TGF-β水平低于正常人，RA活动期TGF-β水平低于非活动期，提示TGF-β对RA病情的环节主要发挥免疫抑制作用[9]。TGF-β在炎症早期可诱导、激活单核细胞，将免疫淋巴细胞趋化致炎症部位，加重滑膜组织炎症，影响病情发展。TGF-β是由2个结构相同或相近借助二硫键连接而成的二聚体碱性蛋白，TGF-β受体广泛表达于机体组织细胞，体内大部分的正常细胞均表达TGF-β家族成员的膜结合受体[10]，TGF-β与其受体具有高度特异的亲和力。TGF-β家族成员有TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3 3种形式。TGF-β1广泛表达于血管内皮细胞且在调控内皮细胞中的效应上具有两面性，主要与TGF-β选择性激活内皮细胞ALK1与ALK5两种特异性受体而激活不同信号转导通路有关。高浓度TGF-β1活化结合并磷酸化内皮细胞膜表面型受体ALK5，激活并通过Smad2介导信号传递，上调血管内皮细胞成熟相关基因的表达，抑制细胞的增殖和迁移。低浓度TGF-β1活化ALK1-Samd1，5信号转导通路更明显，可促进血管内皮细胞的增殖和迁移，诱导新生血管的形成[11]。同时TGF-β激活TGF-β/Smad信号通路，可调节细胞核的转录活动，使VE-cadherin转录下调，α-连环蛋白表达减少，破坏内皮细胞黏附连接，致使内皮细胞的TER降低和屏障功能破坏。TGF-β的浓度及ALK5、ALK1受体活化比例的动态平衡共同决定其对内皮细胞增殖调控的方向。

3 抑制血管新生因子对内皮细胞与RA血管新生的影响

3.1 血管内皮抑素（ES）对RA血管新生中内皮细胞的影响 RA患者血清中ES显著升高，检测RA中ES表达能显著提高RA的特异诊断，及早监测病情活动情况，对RA的病情评估、治疗效果评价具有重要意义[12]。ES是一种内源性的新生血管生成抑制因子，是目前发现的最有力的抗血管生成物质，能够有效地抑制新生血管的形成。ES是胶原ⅩⅧ分子C末端的一个水解片段，含184个氨基酸，能够抑制内皮细胞的增殖、迁移、血管芽成管，以及诱导凋亡。ES可诱导内皮细胞凋亡抑制其增殖，其具体机制可能涉及ES启动细胞自噬程序，及上调Caspase-3、Fas、C-jun表达，降低抗细胞凋亡蛋白Bcl-x1、Bcl-2的表达[13]。同时ES能降低内皮细胞胞内己糖激酶2表达，诱导线粒体通透性转换孔开放，上调Caspase-9表达，进而诱导内皮细胞凋亡。ES能够通过影响SHb磷酸化及传导信号过程，使内皮细胞于G1期，进而使内皮细胞增殖周期停滞。同时ES可磷酸化内皮细胞一氧化氮合酶，抑制一氧化氮的合成，进而抑制内皮细胞的增殖。ES与整合素α5β1结合，可下调黏着斑激酶活性，影响MAP通路中ERK1/p38的磷酸化，抑制内皮细胞的迁移。基质金属蛋白酶（MMPs）对毛细血管内皮下基底膜的降解是血管新生的重要环节，ES能够降低MMPs活性阻止血管的新生。

3.2 血小板反应蛋白-1（TSP-1）对RA血管新生中内皮细胞的影响 TSP-1是由3条相同肽链构成的同源三聚体的多功能基质糖蛋白，是内皮细胞、血小板等细胞炎症期分泌的趋化因子，主要存在于血小板-α颗粒和细胞外基质中，能够促进内皮细胞与中性粒细胞结合[14]。TSP-1是结构复杂的大分子糖蛋白，其中Ⅰ型重复序列（TSRs）被认为是抑制内皮细胞增生、诱导内皮细胞凋亡和抑制血管新生等作用的结构基础。生理状态下TSP-1具有抗血管增殖作用，高水平TSP-1通过促进炎性细胞因子IL-1、IL-6和TNF-α的分泌与释放，加速RA病情进展。老年RA患者血清中TSP-1水平存在异常表达[15]，并与肿胀关节数、DAS28评分呈显著相关性，提示TSP-1可用于老年RA患者病情评估。TSP-1通过诱导对内皮细胞的凋亡，可降低细胞凋亡相关蛋白Bcl-2的表达，提高Bax的表达进而抑制内皮细胞的增殖[16]。同时TSP-1可以诱导细胞色素C释放，进而活化Caspase-3蛋白诱导内皮细胞凋亡[17]。TSP-1也可直接与VEGF结合，竞争VEGF与VEGFR的结合，阻碍VEGF激活发挥的促细胞增殖的生物学效应。同时TSP-1可竞争性结合内皮细胞表面的肝磷脂，抑制bFGF-2结合内皮细胞后所产生的促内皮细胞增殖的作用。

4 中医药对RA血管新生及内皮细胞的调控作用

中医药对血管新生调控的研究一直都是研究领域的焦点。在中医整体调节、辨证论治理论指导下，结合现代药理学技术，中医药调控RA血管新生的药物研制取得了一定成绩。①新风胶囊：为中药复方，由黄芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣组成。新风胶囊具有改善RA关节炎症、调节免疫、降低炎性细胞因子、降低血小板活化功效的作用。动物实验研究表明，新风胶囊能有效降低AA大鼠足跖肿胀度、关节炎指数、滑膜微血管密度MVD，且能通过降低血管VEGF的异常表达实现抑制滑膜血管新

生[18]。②雷公藤甲素[19]：是雷公藤治疗RA的有效成分。研究表明，雷公藤甲素对AA大鼠踝关节滑膜组织的VEGF表达有明显抑制作用，提示其抗RA作用与抑制血管增生和血管翳有关。雷公藤甲素可以通过抑制人内皮细胞增殖、迁移、侵袭、血管芽形成，从而达到抑制血管新生的作用。③麝香乌龙丸[20]：具有温经活络、行血祛瘀、消肿止痛功效。研究表明，麝香乌龙丸可降低AA大鼠滑膜组织VEGF和ES的表达，认为本药的抗RA机制可能与其能调控VEGF/ES的失衡来抑制滑膜组织血管生成有关。

5 小 结

RA病情的发生、发展与内皮细胞及RA血管新生密切相关。RA病变过程中的滑膜血管新生涉及细胞增殖的调控、组织炎症与缺氧环境、免疫平衡的失调、细胞因子网络的共同作用，过程繁琐、复杂。这些环节常相互作用、相互影响，是开展中医药干预RA血管新生研究的困难所在，决定了对RA血管新生病变开展研究不能流于单一方法、角度、作用靶点的研究。因此，对RA血管新生的研究，应该以中医整体观为指导，将体内实验与体外细胞培养研究进行有机结合，结合现代研究方法和实验技术，深入开展研究。

6 参考文献

[1] 高秋莲，梅湘，陈俞池，等.中医药抑制类风湿关节炎血管翳形成的研究概况[J].中医药学报，2013，41（5）：94-95.

[2] 倪伟，王浩宇，刘涛，等.Slit/Robo信号在血管新生及内皮细胞迁移中作用的研究进展[J].心血管病学研究进展，2012，33（5）：670-672.

[3] Carmeliet P，Jain RK.Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis[J].Nature，2011，473（7347）：298-307.

[4] 孙艳，安永潼，尹蓓珮，等.类风湿关节炎中血管新生调节网络及其药物研究启发[J].中国免疫学杂志，2014，30（8）：1148-1151.

[5] 黄娴倩，陈勇，陈立斌，等.类风湿关节炎患者血清血管内皮生长因子血管生成素-1和2的检测及其与关节滑膜病变的相关性研究[J].中华风湿病学杂志，2012，16（10）：679-683.

[6] 张晓军，刘健，万磊，等.佐剂关节炎大鼠滑膜血管新生与PTEN/PI3K/AKT信号传导通路的关系[J].中医正骨，2015，28（1）：71-74.

[7] 达古拉，李鸿斌.血管内皮细胞生长因子与类风湿关节炎发病机制及其治疗的相关性[J].中华临床免疫和变态反应杂志，2012，6（1）：55-59.

[8] 钱中清，曾耀英，王通，等.VEGF诱导血管内皮细胞产生H2O2及其促增殖作用[J].中国病理生理杂志，2007，23（3）：533-635.

[9] 陆翔，王小超，陆玉敏，等.类风湿关节炎患者外周血CD4+CD25+调节性T细胞和白介素17及转化生长因子β的表达研究[J].中国全科医学，2010，13（10C）：3355-3357.

[10] 王艳梅，木合塔尔，张晨.转化生长因子β及其信号通路的研究进展[J].医学综述，2011，17（22）：3368-3369.

[11] 宋灿，黄亚男，霍海如，等.转化生长因子β对血管重塑的调节作用[J].国际药学研究杂志，2012，39（5）：405-408.

[12] 赵亮，罗以勤，孔建新，等.类风湿关节炎患者血清内皮抑素、碱性成纤维细胞生长因子、抗环瓜氨酸肽抗体的联合检测与应用[J].安徽医科大学学报，2010，45（1）：66-69.

[13] Javaherian K，Lee TY，Tjin Tham Sjin RM，et al.Two endogenous antiangiogenic inhibitors，endostatin and angiostatin，demonstrate biphasic curves in their antitumor profiles[J].Dose Response，2011，9（3）：369-376.

[14] Lopez-Dee Z，Pidcock K，Gutierrez LS.Thrombospondin-1：multiple paths to inflammation[J].Mediators Inflamm，2011，2011（2）：296069.

[15] 程永静，孙晓麟，李桂叶，等.类风湿关节炎患者血小板反应蛋白-1水平与疾病活动指标的相关性分析[J].中华中老年杂志，2014，33（6）：606-609.

[16] Lawler PR，Lawler J.Molecular basis for the regulation of angiogenesis by thrombospondin-1 and-2[J].Cold Spring Harb Perspect Med，2012，2（5）：a006627.

[17] 黄小玲，顾立萍，骆元斌.血小板反应蛋白-1在肿瘤血管生成中的作用[J].兰州大学学报，2011，37（2）：74-78.

[18] 张晓军，刘健，万磊，等.新风胶囊对佐剂关节炎大鼠滑膜组织缺氧诱导因子-1α、血管内皮生长因子的影响[J].中医杂志，2014，55（5）：416-419.

[19] 杨锐，李红波，王兵，等.雷公藤甲素及其脂质体对血管生成的抑制作用[J].华中科技大学学报，2014，43（2）：137-141.

[20] 王志文，丁春菊，张爱国，等.麝香乌龙丸对佐剂性关节炎大鼠滑膜病理形态及血管内皮生长因子、内皮抑素表达的影响[J].中国实验方剂学杂志，2011，17（19）：241-244.

收稿日期：2016-01-26；修回日期：2016-03-07

作者：刘磊 刘健

血管生成因子医学技术论文 篇3：

放射性粒子植入联合恩度治疗原发性肝癌的临床观察

【摘要】 目的：探讨放射性粒子植入联合恩度治疗原发性肝癌的临床疗效。方法：60例原发性肝癌病例，均行放射性粒子植入治疗，其中30例患者术后加用恩度（重组人血管内皮抑素），作为恩度组，另30例患者术后常规对症支持治疗，作为正常对照组。随访2个月，检测血清血管内皮生长因子（VEGF）浓度，比较两组患者临床缓解率及VEGF水平变化。结果：恩度组临床缓解率高，VEGF浓度明显降低，与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论：放射性粒子植入联合恩度是治疗原发性肝癌的有效方法，可以提高疗效。

【关键词】 碘放射性同位素； 恩度； 原发性肝癌

肝癌的治疗方法很多，如外科切除、各种微创介入手段：经皮肝动脉灌注化疗栓塞（TACE）、放射性粒子植入、各种理化消融如射频、微波、氩氦刀、无水酒精注射及各种靶向药物等。本院采用放射性粒子植入联合恩度治疗原发性肝癌患者，取得了较好的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2009年2月-2013年1月本院收治的不宜或不接受手术的原发性肝癌患者共60例，均行放射性粒子植入术治疗，其中30例患者术后加用恩度（中国烟台麦得津生物工程股份有限公司生产），作为恩度组，另30例患者术后常规对症支持治疗，作为对照组。所有病例均经增强CT、MRI、甲胎蛋白或活检组织病理学确诊，且接受放射性粒子植入术前均经过至少1次TACE治疗；KPS评分均超过60分；肝功能Child-pugh分级：A级36例，B级24例，预期生存期超过3个月，自愿接受治疗。恩度组男21例，女9例，年龄31～66岁，平均（46.2±4.6）岁，肿瘤直径3～11 cm，平均（4.2±2.4）cm；对照组男19例，女11例，年龄33～70岁，平均（49.1±4.8）岁，肿瘤直径4～10 cm，平均（4.5±2.9）cm。两组患者的年龄、性别、肿瘤直径方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 仪器设备 18 G专用粒子植入针，探针，防护设备及GE Light Speed QX/iCT穿刺定位系统。放射性粒子（125I）由上海欣科医药有限公司生产，籽源长度（4.5±0.5）mm，外径为（0.8±0.05）mm，半衰期60.1 d，放射性活度78.44 mci。

1.3 治疗方法 放射性粒子植入前常规检查血常规、生化、心电图、凝血四项及D-二聚体、血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）浓度等，行上腹部CT平扫及增强，将图片输入三维治疗计划系统（TPS），制定125I粒子植入治疗计划；常规消毒，铺无菌巾，局部浸润麻醉，嘱患者屏气，CT引导下进针至靶点，扫描确认，依次植入若干支植入针，再次扫描确认，边退针边间隔1 cm植入放射性粒子，然后扫描验证。术后常规保肝、镇痛等对症治疗，恩度组将血管内皮抑素注射液（恩度）15 mg加入0.9%生理盐水500 mL中，缓慢静脉滴注3～4 h，1次/d，连续给药14 d。所有患者术前、术后7、14、30、60 d抽血检测VEGF。比较两组患者的近期缓解率及VEGF水平变化。

1.4 疗效判定标准 主要依据影像学检查，在放射性粒子植入前及植入后2个月，行上腹部增强CT检查；测量放射性粒子125I植入前后肿瘤体积大小的变化。按照RECIST标准评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、疾病进展（PD）。

1.5 统计学处理 采用SPSS 16.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。临床缓解率=（CR+PR+SD）/总例数×100%。

2 结果

2.1 两组疗效比较 恩度组临床缓解率为80.0%，对照组为53.3%；两组临床缓解率比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组VEGF浓度比较 与对照组比较，恩度组术后血中VEGF浓度明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3 讨论

原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，恶性程度高，早期临床症状不明显，多数患者就诊时已属中晚期，外科手术切除率低，预后差。放射性粒子植入是肝癌的一种姑息性微创治疗手段，在临床应用已广，125I粒子组织间植入内放射治疗原发性肝癌创伤小，靶区剂量分布均匀，对周围正常组织损伤小，能够提高病变的局部控制率和患者的生存率，有效改善患者的生活质量，在肿瘤治疗中具有重要地位[1]。125I粒子治疗的直接作用是r射线使肿瘤细胞核DNA双链断裂，单链断裂，造成肿瘤细胞不可修复性的损伤；间接作用：射线使水分子电离，产生自由基（H，OH），自由基与生物大分子相互作用，再作用于DNA链，引起DNA损伤[2]。近年来，国内对125I粒子组织间植入内放射技术应用于肝癌的治疗进行了大量探索，且安全性和有效性已经得到认可。于淼等[3]对34例肝细胞癌患者行肝动脉栓塞化疗术联合125I粒子组织间植入序贯治疗，肿瘤缩小的反应率为97.1%，近期疗效显著。曹贵文等[4]对32例胆管细胞癌患者行经皮穿刺胆管引流金属内支架植入联合125I粒子组织间植入治疗，术后6、12、36个月生存率分别为90.6%、74.3%、40.0%，说明125I粒子治疗胆管细胞癌有效。罗剑钧等[5]对50例门静脉主干癌栓的肝细胞癌患者行腔内植入125I粒子条及支架联合肝动脉栓塞化疗治疗肝癌合并门脉主干癌栓，术后平均生存时间、中位生存时间、支架平均通畅期时间、中位通畅时间及术后累积通畅率均优于单纯门静脉支架植入者，表明125I粒子治疗门静脉癌栓有较好的疗效。研究表明，125I粒子植入治疗原发性肝癌能有效控制病灶，安全且创伤小，恢复快[6-7]。125I粒子治疗术后肿瘤细胞出现DNA损伤，肿瘤组织坏死，局部病灶得以控制，但肿瘤复发一直是临床医生的难题，这与肿瘤有较强的诱导血管再生的能力、促进血管生成因子的产生如血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor VEGF）等相关。恩度是我国烟台麦得津生物工程股份有限公司开发的新型重组人血管内皮抑素，上市后最开始用于联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌，疗效确切，明显提高了晚期非小细胞肺癌的有效率及中位肿瘤进展时间，且安全性好[8]。

近几年来，国内开始尝试联合恩度用于治疗原发性肝癌，研究表明，联合恩度能有效抑制肝癌治疗后缺血缺氧引起的血管内皮生长因子水平的升高，抑制肿瘤血管生成，降低肿瘤的复发和转移，明显改善肝癌患者近期缓解率，减少肿瘤血供，提高了肝癌的疗效[9-10]。恩度（endostatin）血管内皮抑素注射液被视为抗肿瘤血管治疗中最具前途的方法之一，它主要作用于血管内皮生成因子的受体，阻止血管内皮生成因子与内皮细胞结合，阻断血管内皮生成因子的作用途径，下调患者体内的促血管生成因子，上调体内的血管生成抑制因子，通过改变血管生成因子的平衡，发挥抗血管生成作用[11-12]。恩度作为目前作用最强、实验效果最好的肿瘤血管生成抑制剂，能特异地抑制血管内皮细胞的增殖和迁移，诱导肿瘤细胞凋亡，抗血管生成，阻止肿瘤细胞生长，且通过调节肿瘤细胞表面VEGF表达和蛋白水解酶活性，多靶点发挥抗血管生成作用。

本研究显示放射性粒子植入联合恩度治疗原发性肝癌能显著改善患者的近期缓解率，减少肿瘤血供，是一种安全有效的治疗方案，值得在临床中推广和进一步研究。

参考文献

[1]彭齐荣，肖必等.125I粒子治疗原发性肝癌的研究与应用现状[J].医学综述，2012，18（23）：3960-3963.

[2]贺克武，高斌.CT导引下125I粒子组织间植入治疗肿瘤的新进展[J].临床放射学杂志，2007，26（14）：926-928.

[3]于淼，李家开，尹浩，等.肝动脉化疗栓塞联合射频消融或放射性粒子组织间放疗对原发性肝癌的疗效比较研究[J].介入放射学杂志，2009，18（5）：328-330.

[4]曹贵文，崔新江，宁厚法，等.125I放射性粒子永久性植入术用于32例高位胆管癌效果观察[J].山东医药，2011，50（31）：92-93.

[5]罗剑钧，颜志平，王建华，等.腔内植入125I粒子条及支架联合经动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌合并门脉主干癌栓的疗效[J].中华肿瘤杂志，2011，33（7）：535-539.

[6]郭青，李岩，颜玉茂，等.TACE联合125I放射性粒子植入治疗原发性肝癌的疗效观察[J].医学影像学学杂志，2012，22（7）：1130-1132.

[7]王秀平，邵成伟，田为中，等.CT导引下125I放射性粒子植入治疗中晚期肝癌效果研究[J].实用医学影像杂志，2012，8（13）：250-253.

[8]王金万，孙燕，刘永煜，等.重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心III期临床研究[J].中国肺癌杂志，2005，8（4）：283-290.

[9]朱国庆，虞希祥，郝伟远，等.恩度联合肝动脉化疗栓塞治疗中晚期肝癌28例[J].实用医学杂志，2009，25（19）：3295-3297.

[10]贺克武，高斌.CT导引下125I粒子组织间植入治疗肿瘤的新进展[J].临床放射学杂志，2007，26（11）：926-928.

[11] Daniel J H，Lee M E.Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis[J].Clin Onco，2005，23（5）：1011-1027.

[12] Giampietro G，Raffalel L，Massimo F，et al.Combination of antiangiogenic therapy with other anticancer therapies： results， challenges， and open uestions[J].Clin Onco，2005，23（6）：1295-1311.

（收稿日期：2013-09-17） （本文编辑：蔡元元）

作者：朱莹　张丽娟