幽门螺杆菌致动脉粥样硬化的机制

动脉粥样硬化 (atherosclerosis, AS) 是心脑血管疾病和周围血管疾病等重要血管事件的病理基础, 严重危害人类健康。据统计, 我国心脑血管疾病死亡人数占因病死亡数的60%。动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病, 病理过程为:单核/淋巴细胞粘附并激活内皮细胞, 低密度脂蛋白等各种脂质成分聚集在血管内皮下, 白细胞渗出、泡沫细胞形成、血管平滑肌增生以及大量结缔组织形成。近年的研究证实, 一些感染因素如肺炎衣原体、幽门螺杆菌、巨细胞病毒等可能是动脉粥样硬化的危险因子。

1983年幽门螺杆菌 (Helicobacter Pylori, Hp) 首先被分离出, 并被认为其可能是人类慢性胃炎的病原菌。流行病学表明, 成人幽门螺杆菌的感染率超50%, 并且在免疫耐受和免疫抑制状态下在粘膜中持续生存, 通过引起宿主的炎症及免疫反应而致病。空泡毒素 (vaculating cytotoxin, Vac A) 和与之产生相对应出现的毒素相关基因蛋白 (cytotoxin-associated protein, Cag A) ) 是幽门螺杆菌的主要致病因子。毒素相关基因蛋白 (Cag A) 是分子量为128000的蛋白质, 具有高度的免疫原性, 与消化性溃疡、萎缩性胃炎、胃癌发生的关系极为密切。血清中检测到Cag A抗体被认为是Hp感染的一个高度特异性的标志。

1994年Mendall等首先报道了Hp感染与冠状动脉粥样硬化性心脏病之间存在一定的联系。随后的临床流行病学研究及实验室研究进一步证实Hp在动脉粥样硬化发生发展过程中起重要作用, 并可促进IMT增厚, 促进动脉粥样硬化斑块的形成。本文就Hp致动脉粥样硬化的机制进行论述。

1 Hp感染对血管内皮功能的影响

血管内皮细胞 (vascular endothelial cells, VEC) 不仅是血管内皮与平滑肌细胞之间的屏障, 而且是人体最大的内分泌器官。其可分泌一系列的细胞因子和血管活性物质, VEC通过这些细胞因子和血管活性物质用来阻止血小板粘附、血栓形成、抑制血管炎症反应、平滑肌增生, 从而维持血管壁平滑和血流通畅。

1.1 Hp粘附于内皮细胞, 促使其分泌炎性介质

I nn o ce n ti等研究发现Hp粘附并激活人脐静脉内皮细胞 (Human umbilicalvein endothelia cells, HUVEC) , 使其分泌粘附分子VCAM-1、ICAM-1、E-selection, 并且使细胞因子IL-6、IL-8水平表达升高。粘附分子和细胞因子在动脉硬化形成过程中诱导单核细胞粘附到血管内皮, 加重局部炎症反应。Hp长期感染可导致动脉内膜持续受损, 并可作为动脉硬化的始动因子, 促进动脉硬化的发生发展。

1.2 Hp诱导产生的Cag A抗体可与内皮细胞上的抗原发生免疫反应

Franceschi等选取了脐静脉和动脉粥样硬化及正常的动脉组织, 进行免疫组化染色, 结果发现Cag A抗体不仅能与脐静脉组织中的内皮细胞和平滑肌细胞的表面抗原发生交叉反应, 而且还能识别动脉粥样硬化动脉组织中的内皮细胞、平滑肌细胞以及成纤维细胞。当血管内皮受损时, 血液中的Cag A抗体与血管中的相应抗原结合, 发生免疫反应, 引起平滑肌细胞、内皮细胞以及成纤维细胞增殖反应和功能改变, 促进动脉粥样硬化的发生发展, 并可激活斑块内炎症细胞, 影响斑块稳定性。

1.3 Hp感染可诱导产生热休克蛋白抗体

热休克蛋白 (Heat Shock Protein, HSP) 是生物受到环境中物理、化学、生物、精神等刺激时发生应激反应而合成的蛋白质, 存在原核和真核生物中, 其具有高度的保守性和同源性。在人的动脉硬化组织中的内皮细胞和单核细胞/巨噬细胞有高表达的热休克蛋白60 (heat shock protein 60, HSP60) 。HSP60能激活内皮细胞, 引起炎症反应, 进而促进动脉粥样硬化发生。HSP60能被在动脉粥样硬化组织中浸润的CD4+T细胞识别, 诱导细胞免疫应答, 促进动脉粥样硬化。

2 HP感染对血C反应蛋白的影响

Gill等发现Hp可引起CRP (c-reactive p rotein, CRP) 升高及血管炎症反应。CRP是一种急性时相反应蛋白, 也是非特异性炎症反应最佳的标志物之一。临床研究表明, 在AS患者的血清中CRP的浓度增高明显, 且其增高的程度与AS的预后呈负相关。Biasucci指出CRP可通过诱导ICAM-1, 血VCAM和E-选择素并激活补体, 诱导单核细胞从而促进动脉粥样硬化发生发展。CRP参与了动脉粥样硬化形成、发展直至斑块破裂或血栓形成的全部病理过程。

3 Hp感染对血同型半胱氨酸的影响

胃炎、胃溃疡可因叶酸、维生素B12吸收缺陷而造成蛋氨酸合成酶参与的合成反应减弱, 同型半胱氨酸水平升高。Sung等认为Hp感染与心血管疾病之间的联系是通过高Hcy血症介导的。Ozer对Hp感染而无胃炎的患者经Hp根治4周后, 也可使维生素B12上升, 血Hcy水平下降。Hcy升高可通过以下机制促进AS: (1) 对血管内皮细胞产生毒性, 诱导血管内皮机能障碍并促进动脉样硬化的发生。 (2) 导致多种炎症相关介质如IL-1β和INF-γ等的表达增加产生过氧化氢增多, 通过氧化应激从而促进动脉粥样硬化的产生。 (3) 导致内源性一氧化氮 (NO) 合成酶抑制剂增多, NO合成减少, 致内皮功能紊乱。 (4) 通过上调血管细胞粘附分子-1的表达, 从而介导单核细胞粘附。 (5) 通过提高血管平滑肌细胞的趋化能力, 使其从血管中层迁移到血管内膜从而引起血管内膜的肥厚, 导致动脉粥样硬化的发生。

4 Hp感染对单核/巨噬细胞的影响

Moese等用Hp感染巨噬细胞后发现了巨噬细胞聚集并且升高培养液中IL-8的水平, 感染具有吞噬作用的巨噬细胞后, 见到巨噬细胞聚集现象且其表达ICAM-1增加。同时, 实验中还观察到ICAM-1的表达受到Cag A的影响且巨噬细胞的聚集现象受其表面粘附分子ICAM-1调节。单核/巨噬细胞是人体主要的炎性细胞, 同时也是动脉粥样硬化斑块的重要组成成份。在动脉粥样硬化形成的各个时期发挥重要的作用, 同时还增加斑块的不稳定性。

5 Hp感染对血小板功能的影响

1997年, Elizalde等观察到Hp感染小鼠胃静脉内可见血小板聚集。Cassar等发现Hp感染后血小板的活化标志物P-选择素表达水平升高, 血小板的结合能力增强。Aguejouf等发现感染Hp后, 血小板聚集功能加强, 血栓形成持续时间和数量增加, 这可能与Hp诱导血小板表达P-选择素有关。近年研究发现Hp可能通过调节P-选择素表达、Ca++信号传导途径引起血小板活化、脱颗粒, Hp菌体还可结合到von Willebrand factor (v WF) , 引起血小板的凝集。血小板活化后脱颗粒释放多种炎症介质促进血小板粘附和聚集、促进血小板与白细胞粘附并激活后者促使白细胞与内皮细胞粘附和白细胞向血管内膜迁移、诱导血管平滑肌细胞的迁移和增生, 加剧动脉粥样硬化的炎症反应。

6 HP感染对血脂代谢的影响

1996年, Niemela等发现Hp抗体阳性者甘油三酯水平高于Hp抗体阴性者, 首先提出Hp感染可能引起血脂水平升高。随后的研究发现Hp抗体阳性者不仅TG、TC、LDL增加, 升高Lp (a) 水平, 还能促进氧化型低密度脂蛋白 (ox-LDL) 的产生。当抗Hp治疗后, HDL水平明显升高。总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、apo B、Lp (a) 可促进动脉硬化, 低密度脂蛋白, 特别是经氧化修饰的LDL (OX2LDL) 被巨噬细胞摄取后, 可引起血管壁泡沫细胞的堆积、脂纹的形成和改变内皮多种功能引起内皮细胞的损伤和功能障碍, 促进动脉粥样硬化的发展。而HDL、apo A1具有抗动脉粥样硬化的作用。

综上所述, 有关Hp感染与动脉粥样硬化的报道日益增多, 为动脉粥样硬化发病机制的研究开拓了一个新的领域, 同时为防治提供了新的视角及理论依据。

摘要：动脉粥样硬化性疾病是严重威胁人类健康的疾病, 近年研究发现, 其危险因素除传统的高血压, 高血脂, 糖尿病以外, 幽门螺杆菌感染是一个独立危险因素。本文就目前幽门螺杆菌感染导致动脉粥样硬化形成的研究进展作一综述。

关键词：幽门螺杆菌,动脉粥样硬化,热休克蛋白