胃旁路术治疗2型糖尿病的机制与展望

糖尿病 (Diabetes Mellitus, DM) 是由多因素和多基因综合作用的结果, 以血糖增高为主要临床表现, 伴随多种并发症。它目前是全球性高发的一种慢性疾病, 严重威胁人类健康及生活质量。其中约90%属于2型糖尿病[1]。糖尿病历来被视为内科疾病, 它的治疗方式包括:改善生活方式, 口服药物及注射胰岛素降糖等保守治疗措施。由于患者的依从性较差, 患者血糖控制不佳, 故不能避免血糖增高相关并发症的出现[2]。临床治疗的关键在于改善胰岛素抵抗和尽力保护胰岛B细胞功能。随着技术的发展, 干胞移植、胰腺移植等措施应用于临床, 但疗效不佳。学者用胃旁路术治疗肥胖时发现, 这种手术不仅能使患者体重下降, 还能使并发的2型糖尿病得到改善, 降低其并发症的发生, 故为2型糖尿病的治疗提供新的思路[3]。目前, 胃旁路术已经是治疗肥胖伴2型糖尿病的有效术式, 但是其治疗机制还不清楚, 远期效果如何, 对于非肥胖型2型糖尿病的患者是否有效, 缺乏循证医学依据, 有待进一步的研究[4]。现就胃旁路术在这一领域的最新研究成果作一综述如下:

1 RYGB治疗2型糖尿病的机制

1.1 手术方式

分离胃体后, 用闭合器在距贲门4 cm左右将胃分成2部分, 近侧保留胃腔容积约1/3, 旷置远端残胃, 在Treitz韧带下10cm左右 (根据胰岛素抵抗指数和体质量指数决定) 处切断空肠, 近端空肠与远端小肠吻合, 远端空肠与近端胃吻合, 缝合小肠系膜, 分层关腹.

1.2 手术适应症、禁忌症及常见并发症

根据西方国家的经验, 目前普遍认可的手术适应证是体质量指数>40 kg/m2或>35 kg/m2且伴有并发症出现[5]。对于无肥胖的2型糖尿病外科治疗还处于实验阶段。术前检查提示胰岛功能减退或衰竭为手术禁忌症。出血、吻合口狭窄、吻合口瘘、肠梗阻、切口感染、营养不良、倾倒综合征、胃瘫、应激所致消化道出血等是胃旁路术后等常见并发症。

1.3 术后疗效

Buch Wald H等[6]通过胃旁路术治疗肥胖伴2型糖尿病, 手术后82.6%~93%患者有效。Wittgreve AC等[7]报道了胃旁路术后可改善95%的2型糖尿病患者血糖水平, 且2型糖尿病伴肥胖患者在术后胰岛素抵抗明显改善, 且降低体重。

1.4 体重减轻及摄食减少

Alexandrides等[8]学者研究发现, 体质量减轻与血糖下降并无直接关联, 国内李晗等[9]得出与他相似的结论。Rubino[10]和Lima J[11]研究发现, 摄食减少并不是2型糖尿病术后好转的主要原因。目前, 胃旁路术治疗2型糖尿病的大多数研究均为伴肥胖的病例, 对于不伴肥胖的病例并不多见。胃旁路术治疗非肥胖型2型糖尿病的疗效还有待进一步的循证医学依据。所以, 胃旁路术后对肠道相关激素的影响及肠胰岛轴学说受到越来越多学者的关注。

1.5 肠胰岛轴学说

食物通过对胃及近端小肠粘膜的长期刺激, 破坏了胰岛-胰岛素应答机制, 导致胰岛素受体敏感度降低, 胰岛素抵抗, 最终引起高胰岛素血症。胃旁路术后, 食物绕过胃及近端小肠, 去除了食物对其粘膜的刺激作用, 使肠-胰岛轴重新调整, 肠道相关激素发生明显变化, 此学说较好的解释了胃旁路术治疗2型糖尿病的机制, 得到目前学界较为广泛的认可。

1.6 肠道激素

1.6.1 GLP-1和PYY

胰高血糖素样肽-1 (glucagons-like 1, GLP-1) , 神经肽YY (peptide YY, PYY) 是回肠末端L细胞分泌, 具有抑制胰高血糖素和胃酸分泌, 延缓胃排空, 促进胰岛素释放, 且降低食欲的作用[12,13]。人为注射GLP-1引起食欲降低作用明显[14]。胃旁路术后, GLP-1及PYY水平升高, 胰岛素活性增强, 胰岛素分泌增多, 胰岛素抵抗改善较为明显[15]。2型糖尿病发病的基本特征是胰岛B细胞功能衰退且胰岛素受体敏感性降低。故治疗2型糖尿病的关键问题在于改善胰岛素抵抗和增强胰岛B细胞功能。胃旁路术后, 食物通过重建的消化道到达小肠末端, 刺激L细胞分泌GLP-1和PYY, 保护B细胞且促胰岛素分泌, 进而有效保护胰岛细胞功能。阻止2型糖尿病的进一步发展[16]。“肠-胰岛轴”中控制2型糖尿病最关键因子是GLP-1, 其具体的降糖机制还有待进一步的研究。目前, 有通过基因来合成GLP-1的报道[17]。

1.6.2 瘦素和Ghrelin

瘦素与肥胖相关。Ghrelin则是由胃底细胞分泌、促进食欲的激素。有研究证实, 胰岛素抵抗与瘦素和Ghrelin水平呈负相关[18], 胰岛素敏感性与Ghrelin水平呈正相关[19]。胃旁路术后, Ghrelin分泌增加、血清瘦素 (Leptin) 水平下降, 降低血糖, 改善胰岛素抵抗的机制有待进一步研究[20]。

1.6.3 胰岛素样生长因子-1 (insulin growth factor-1, IGF-1)

IGF-1和胰岛素相同, 都能降低血糖。研究证实, IGF-1在2型糖尿病中水平较低, 胃旁路术后其水平升高, 而在非2型糖尿病中其水平未见明显变化, 进而推测胰岛素样生长因子-1在2型糖尿病中可能发挥着重要作用[21]。

1.6.4 抑胃肽 (gastric inhibitory polypeptide, GIP)

GIP由近端空肠上皮K细胞分泌。2型糖尿病中, 肠-胰岛轴异常活化, 造成GIP过度分泌, 胰岛素增多, 形成胰岛素抵抗, 导致GIP受体数量减少及信号受体通路障碍;胃旁路术后, 抑胃肽水平下调, 胰岛素抵抗较术前有所改善[22]。

1.6.5 blc-2及bax

二者均属于细胞凋亡蛋白家族, blc-2蛋白具有促进细胞凋亡的作用, 而bax蛋白则抑制细胞凋亡。免疫组化技术证实, 2型糖尿病在胃旁路术后, blc-2蛋白表达较术前明显降低, 而bax蛋白表达明显增多, 胰腺B细胞频繁凋亡状况得到很好的抑制, 二者是目前研究的热点。

2 展望

胃旁路术的降糖机制, 可能与肠-胰岛轴有关。在治疗2型糖尿病伴肥胖中取得良好的疗效, 其作用是直接的、独立的;但是更多的患者是非肥胖的2型糖尿病。目前, 虽有研究发现, RYGB对非肥胖伴2型糖尿病有效, 但是尚缺乏大样本的实验及临床结论支持, 因此需要更积极的实验及临床病例证明其有效性, 故该机制的阐明还有待深入的探讨。

摘要：胃旁路术目前是治疗2型糖尿病的有效术式。但是其治疗机制尚未完全阐明, 该文就胃旁路术治疗2型糖尿病的最新研究进展做一综述。

关键词：RYGB,2型糖尿病,肠胰岛素

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