分子机制教学大纲

分子机制教学大纲（共8篇）

篇1：分子机制教学大纲

植物响应干旱胁迫的分子机制

干旱是影响农业生产最严重的.自然灾害.干旱胁迫下,植物的蛋白激酶(如MAPK)介导的信号途径活化,引起相应的干旱胁迫信号转导,并最终诱导响应干旱基因的表达,使植物产生抗旱性.植物体内响应干旱的基因主要编码早期表达为转录因子和受转录因子调控的抗旱功能蛋白.

作 者：康宗利 杨玉红 张立军 KANG Zong-li YANG Yu-hong ZHANG Li-jun 作者单位：沈阳农业大学生物科学技术学院,沈阳,110161刊 名：玉米科学 ISTIC PKU英文刊名：JOURNAL OF MAIZE SCIENCES年，卷(期)：14(2)分类号：Q945.78关键词：干旱胁迫 信号转导 蛋白激酶 基因表达

篇2：分子机制教学大纲

昆虫性别决定的分子机制研究进展

模式昆虫果蝇的性别决定是由一系列基因通过级联形式调控的,其中Sxl是果蝇性别决定的关键基因,调控体细胞性别决定、剂量补偿和种系分化.目前的`研究表明,果蝇性别决定级联X:A>Sxl>tra>dsx在昆虫中是部分保守的.性别决定的研究是人们进行昆虫性别控制的基础,阐明其分子机制将使人们更有效地防治害虫和利用益虫.

作 者：查幸福 夏庆友 向仲怀 ZHA Xing-Fu XIA Qing-You XIANG Zhong-Huai 作者单位：西南大学蚕学与生物技术学院,农业部蚕桑学重点开放实验室,重庆,400716刊 名：蚕业科学 ISTIC PKU英文刊名：SCIENCE OF SERICULTURE年，卷(期)：200632(2)分类号：Q344+.2关键词：昆虫 性别决定 基因 级联调控

篇3：分子机制教学大纲

1 样本资料

1.1 蛋白结构

从PDB网站下载受体材料2GS6.pdb (野生型受体蛋白) 和3IKA.pdb (突变受体蛋白) 。

1.2 药物分子及ATP分子

从pubchem网站下载配体材料CID_5957.sdf (吉非替尼) 和CID_123631.sdf (ATP) 。

1.3 方法

1.3.1 对接前准备

1.3.1. 1 格式转换

用Openbabel软件将CID_5957.sdf和CID_123631.sdf转换成mol格式。

1.3.1. 2 定义活性位点

目前文献报道的EGFR基因突变大多数位于第719, 746~752, 761, 770~776, 790, 851, 854, 858位密码子[8,9,10], 该文将定义这些密码子为对接活性位点。

1.3.1. 3 去除水和杂质

用Arguslab软件选中水分子和杂质并删除。

1.3.2 分子对接

该文研究790位密码子变异导致的吉非替尼耐药现象。用Arguslab软件对2GS6、3IKA和吉非替尼、ATP进行两两组合, 计算各自的最佳结合位点。

1.3统计方法

使用Arguslab软件对2GS6、3IKA和吉非替尼、ATP结合情况进行分析。

2 结果

表1是两类组合的对接结果, 表内数据代表受体与配体结合所需能量。结合所需能量越低, 结合越容易。

EGFR蛋白可与ATP结合, 激活细胞的分裂、增殖等生理功能。也可与吉非替尼等小分子药物结合, 药物占据了受体上的位置, ATP就不能再接近受体, 因而起了一种阻滞的效果[11]。比较表中数据可以发现, 野生基因2GS6与吉非替尼结合所需能量为-8.07 kcal/mol, 低于2GS6与ATP结合所需能量。证明了2GS6更易与吉非替尼结合, 患者对吉非替尼药物敏感。

2GS6基因突变为3IKA后, 受体蛋白与吉非替尼的结合能力降低至-6.96 kcal/mol, 与ATP的结合能力提升至-8.41 kcal/mol。突变后的3IKA受体蛋白与ATP的结合能力远大于与吉非替尼的结合能力, 因而更易与ATP结合, 临床表现为患者对吉非替尼产生耐药。研究认为, 关键基因突变导致受体蛋白结构发生变化, 药物靶位也随之改变。蛋白与药物的结合能力下降, 与ATP的结合能力增加, 影响吉非替尼与其靶部位的结合, 引起EGFR-TKI耐药。

3 讨论

近10年来, 肿瘤分子靶向药物治疗因特异性好, 不良反应小, 正逐渐成为临床肿瘤化疗的主流。目前, 临床治疗NSCLC应用最广的分子靶向药是以吉非替尼 (gefitinib) 为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibiter, EGFR-TKI) 。EGFR是受体酪氨酸激酶 (tyrosine kinase, TK) erb B/HER家族成员之一, 由细胞外的配体结合区、胞内的蛋白酪氨酸激酶区, 和二者之间的疏水跨膜结构域构成。当EGFR与配体结合后, 进行同源或异源二聚化, 引起胞内酪氨酸残基自身磷酸化, 而后激活下游的转导通路, 参与控制细胞分裂和增殖等生理功能。转导通路中任何蛋白异常表达, 都会将增殖信号错误地传至细胞核, 促使细胞异常增生[5]。EGFR在许多恶性肿瘤中存在过高表达, 因此成为了肺癌分子靶向药物治疗的热点, 由以上结果可知, 该研究使用的Arguslab软件, 计算出EGFR第790位密码子突变的情况下, 吉非替尼、ATP分别与野生型蛋白2GS6, 突变蛋白3IKA结合所需要的能量, 其中, 野生基因2GS6与吉非替尼结合所需能量为-8.07kcal/mol, 低于2GS6与ATP结合所需能量-7.78 kcal/mol, 2GS6基因突变为3IKA后, 受体蛋白与吉非替尼的结合能力降低至-6.96kcal/mol, 与ATP的结合能力提升至-8.41 kcal/mol, 突变后的3IKA受体蛋白与ATP的结合能力远大于与吉非替尼的结合能力, 因而更易与ATP结合, 临床表现为患者对吉非替尼产生耐药, 以上结果与张浩等[10]在关于基于分子对接方法的中药抗炎机制研究中所研究的数据相一致, 具有临床意义, 临床也证明2GS6更易与吉非替尼结合, 患者对吉非替尼药物敏感。

且经研究发现亚裔、女性、非吸烟、腺癌的NSCLC患者常对EGFR-TKI类药物敏感[6]。进一步的研究证实对EGFR-TKI敏感的NSCLC患者常携带EGFR基因突变, 最常见的是19外显子的缺失突变 (del E746.A750) 和21外显子的错义突变 (L858R) [7]。然而, 随着治疗时间的增长, 临床中有些患者对EGFR-TKI的治疗药物最终产生获得性耐药。导致获得性耐药的原因主要有EGFR的二次突变, 肿瘤诱导的非依赖于EGFR的血管生成, 胞内EGFR下游信号蛋白非依赖性或组成性活化。其中, EGFR第790位密码子的二次突变是获得性耐药发生的重要原因。然而目前基因突变对EGFR-TKI的耐药机制尚未完全阐明, 还需临床广泛探讨与研究。

摘要：目的 探讨吉非替尼为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (epidermal growth factor receptor tyrosine kinases inhibitor, EGFR-TKI) 在治疗非小细胞肺癌中起到的作用。方法 虽然部分患者治疗后产生获得性耐药, 其耐药机制尚未完全阐明。但本文将研究第790位密码子突变导致吉非替尼耐药的原理。利用Arguslab软件, 模拟并分析吉非替尼与EGFR野生型和变异型蛋白的结合情况, 试图对EGFR-TKI的耐药机制作出解释。结果 野生基因2GS6与吉非替尼结合所需能量为-8.07 kcal/mol, 低于2GS6与ATP结合所需能量-7.78 kcal/mol, 2GS6基因突变为3IKA后, 受体蛋白与吉非替尼的结合能力降低至-6.96 kcal/mol, 与ATP的结合能力提升至-8.41 kcal/mol。结论 2GS6更易与吉非替尼结合, 患者对吉非替尼药物敏感, 具有临床意义。

关键词：非小细胞肺癌,表皮生长因子受体,酪氨酸激酶抑制剂,耐药性,分子对接

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篇4：昆虫抗药性的分子机制研究进展

关键词 昆虫；抗药性；分子机制

中图分类号：S433 文献标志码：B 文章编号：1673-890X（2015）18--02

昆虫抗药性，是指昆虫对可以杀死大部分正常种群个体药量具有耐受的能力，能够在其种群中不断发展的这样一种现象。昆虫的抗药性是在不利的环境条件下，昆虫为求得生存的进化现象。由于杀虫剂长期以来的选择作用，导致非常多昆虫面对杀虫剂出现了不同程度的抗药性。不断升高的昆虫抗药性除了使农业生产的成本得增加之外。同时，严重影响了环境和大众的健康。在毒理学、遗传学以及分子生物学等各种交叉学科不断发展的今天，昆虫抗药性分子机制研究也得到了较快的发展。

1 昆虫抗药性机理分析

以抗性机理为根据能够将昆虫抗药性划分为3种，即代谢抗性、生理抗性和行为抗性。以抗性的分子机理为根据能够将昆虫抗药性划分为靶标抗性以及代谢抗性。以分子毒理学为根据可以将其抗性机理划分为损伤点的修复、靶蛋白的过量生成、敏感性的转化、对杀虫剂和靶蛋白或酶的转变等。立足于基因水平进行分析，主要是由于基因结构的改变、基因表达的改变、基因扩增以及基因水平分析等导致昆虫产生抗药性[1]。

2 昆虫抗药性的分子基础分析

2.1 靶标抗性的分子生物学机制分析

2.1.1 神經轴突钠离子通道

作为一个大型膜载蛋白，Na+通道也是拟除虫菊酯和DDT的主要靶部位，由于其降低的敏感性就会导致出现抗性。一般来说，会将这种类型的抗性称为击倒抗性，导致出现击倒抗性的主要原因就是钠通道的基因发生突变。现在，在分离Na+通道基因部分片段的研究显示，Na+通道基因位置与击倒抗性位点具有紧密联锁或者一直的特点。现在研究的热点就是对抗性昆虫体内Na+通道基因的全序列进行克隆，从而将抗性相关的突变位点确定下来以及研究基因表达调控。

2.1.2 乙酰胆碱酯酶

在生物神经传导中乙酰胆碱脂酶属于一个关键酶，其能够对神经递质乙酰胆碱进行迅速的水解，从而将胆碱能突触传递中止。乙酰胆碱酯酶在昆虫中属于氨基甲酸酯类杀虫剂瓶和有机磷杀虫剂的靶标，导致昆虫产生靶标抗性的机制就是因为编码靶标的基因扩增和突变而导致的。如果有突变的情况出现在昆虫的乙酰胆碱脂酶基因中，就会导致其产物的结构出现变化，从而削弱靶标对杀虫剂的敏感性，最终导致抗药性的产生[2]。

2.1.3 GABA一氯离子通道复合体

在昆虫的体内GABA属于一种非常关键的抑制性神经传递物质，如果阻断GABA就会使神经递质的正常传递被阻断，所以其是杀虫剂重要靶标之一。大量研究表明，GABA一氯离子通道复合体是二环苯甲酸酯类、二环磷酯类、环戊二烯类等各种杀虫剂的作用靶标。导致与GABA一氯离子通道复合体通道相关的抗性产生的主要是因为杀虫剂与GABA受体的亲和性由于基因突变而降低，这样就不能够对GABA受体的氯离子转运产生抑制作用。出现了对杀虫剂作用不敏感的新靶标是导致产生靶标抗性的生化基础，抗性昆虫靶标的结构基因出现多点受体突变或者单点受体突变则是其分子基础。

2.2 代谢抗性的分子生物学机制分析

2.2.1 非专一性酯酶

一般很多杀虫剂都具有酯键，在昆虫体内这些酯键都可以被酯酶所溶解[3]。

2.2.2 谷胱甘肽S一转移酶

各种亲核化合物与催化还原型谷胱甘肽在经过亲核加成反应之后形成的一种酶就是谷胱甘肽S-转移酶，在昆虫体内谷胱甘肽S-转移酶属于一种非常重要的解读酶，拟除虫菊酯抗性、有机氯抗性、有机磷抗性的昆虫体内的谷胱甘肽S-转移酶具有明显升高的表达水平[4]。

2.2.3 细胞色素P450氧化酶系

昆虫体内主要解毒酶系就是P450，在昆虫对寄生植物的适应性、蜕皮激素的代谢、保幼激素、对杀虫剂选择毒性和抗药性、杀虫剂代谢中细胞色素P450氧化酶系发挥了十分重要的作用[5]。在对拟除虫菊酯类杀虫剂解毒的时候，与其他解毒酶比起来，细胞色素P450氧化

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酶系具有更为重要以及更加显著的作用。作为一个基因超家族，细胞色素P450氧化酶系由多个基因家族共同组成，而又由若干个基因亚家族共同组成其中的每个基因家族。到现在为止，CYP6家族被人为在众多已知的P450家族中与抗药性具有较为密切的关系，其中在研究CYP6A2、CYP6A1、CYP6D1等方面比较深入。

3 结语

本文对昆虫抗药性机理进行分析，对昆虫抗药性的分子基础进行分析，综上所述，在指导农业生产、研制新型杀虫剂、病虫害的防治等各项工作中，昆虫抗性机制的研究具有十分重要的作用，因此，应该提高对昆虫抗性机制的研究重视度，以此保障上述工作能够顺利的开展。昆虫具有多种多样的生理特性、形态特征，再加上其分布广泛以及繁多的种类，所以，研究昆虫抗性机制具有非常浩大和复杂的特点，需要工作者不畏困难，迎难而上，加大对其研究的力度。虽然现在有很多机制并没有被人们了解，但随着广大的科研工作者对抗药性机理不断的探索，并且对昆虫抗药性和其生理功能之间的关系进行阐明，最终能够将新的抗性治理策略提供出来，使昆虫抗药性分子机制研究能够顺利的实施，更好地造福人类。

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篇5：分子机制教学大纲

抗菌肽对细菌胞内杀伤作用的分子机制

抗菌肽是广泛存在于生物体内的一类小分子多肽,具有广谱抗菌、不易诱发微生物产生耐药性的特点.抗菌肽不仅可以在细胞膜上形成穿膜孔道,使膜快速去极化,引起细菌死亡,还有其特殊的胞内杀伤机制,包括通过与核酸结合阻断DNA复制、RNA合成;影响蛋白质合成;抑制隔膜、细胞壁合成,阻碍细胞分裂;抑制胞内酶的`活性等途径,干扰细菌正常生理代谢,从而抑制细菌生长、杀灭细菌.本文就抗菌肽对细菌胞内杀伤作用的分子机制作一综述,并对当前抗菌肽应用中存在的一些问题进行初步探讨.

作 者：苏琦 孙燕 李治 SU Qi SUN Yan LI Zhi  作者单位：陕西师范大学生命科学学院,西安,710062 刊 名：中国生物制品学杂志  ISTIC英文刊名：CHINESE JOURNAL OF BIOLOGICALS 年，卷(期)： 23(3) 分类号：Q939.93 Q939.92 R978.1~+6 关键词：抗菌肽   细菌   胞内杀伤   Antimicrobial peptides   Microbes   Intracellular killing  

篇6：分子机制教学大纲

禽流感病毒宿主范围限制的分子机制研究进展

禽流感病毒感染人类已经成为全球性的社会公共问题.病毒通过禽类直接感染人的`机制目前尚不清楚.本文主要综述了国内外近年来在禽流感病毒宿主范围限制性方面的研究进展,并藉此来探讨AIV跨种属感染人类的可能机制.

作 者：夏玉坤 刘伯华 祝庆余 作者单位：军事医学科学院微生物流行病研究所病原微生物生物安全国家重点实验室,北京,100071刊 名：微生物学免疫学进展英文刊名：PROGRESS IN MICROBIOLOGY AND IMMUNOLOGY年，卷(期)：37(3)分类号：Q939.4关键词：禽流感病毒 宿主范围限制 分子机制

篇7：分子机制教学大纲

Agent

Related to EGFR

Tyrosine kinase inhibitor Gefitinib Erlotinib Lapatinib Afatinib

Monoclonal antibody Trastuzumab Cetuximab Panitumumab Pertuzumab

Ado-trastuzumab emtansine Related to antiangiogenesis Drug targeting VEGF Bevacizumab Ziv-aflibercept

Drug targeting VEGFR Sorafenib Sunitinib Pazopanib Vandetanib Cabozantinib Axitinib Regorafenib Ramucirumab Lenvatinib

Related to specific antigen Rituximab

Gemtuzumab ozogamicin Alemtuzumab 90

Y-ibritumomab tiuxetan Ofatumumab

Brentuximab vedotin Obinutuzumab Blinatumomab Dinutuximab

Other molecular targeted drug

Raf/MEK/MAPK signaling pathway inhibitor Vemurafenib Dabrafenib Trametinib

PI3K/Akt/mTOR signaling pathway inhibitor Idelalisib Temsirolimus Everolimus Bcr-Abl inhibitor Imatinib mesylate Dasatinib Nilotinib Bosutinib Ponatinib

Histone deacetylase inhibitor Vorinostat Romidepsin Belinostat Panobinostat

Proteasome inhibitor Bortezomib Carfilzomib Other inhibitor Crizotinib Vismodegib Ibrutinib Olaparib Ceritinib Palbociclib

Drug name

Iressa? Tarceva? Tykerb? Gilotrif?

Herceptin? Erbitux? Vecibix? Perjeta? Kadcyla?

Avastin? Zaltrap?

Nexavar? Sutent? Votrient? Caprelsa? Cometriq? Inlyta? Stivarga? Cyramza? Lenvima?

Rituxan? Mylotarg? Campath? Zevalin? Arzerra? Adcetris? Gazyva? Blincyto? Unituxin?

Zelboraf? Tafinlar? Mekinist?

Zydelig? Torisel? Afinitor?

Gleevec? Sprycel? Tasigna? Bosulif? Iclusig?

Zolinza? Istodax? Beleodaq? Farydak?

Velcade? Kyprolis?

Xalkori? Erivedge? Imbruvica? Lynparza? Zykadia? Ibrance?

Original approval

2004 2013 2004 2012 2013 2004 2012 2006 2009 2011 2012 2012 2012 2014 2015 1997 2009 2011 2013 2014 2015 2011 2013 2013 2014 2007 2009 2001 2006 2007 2012 2012 2006 2009 2014 2015 2003 2012 2011 2012 2013 2014 2014 2015

Molecular target

EGFR EGFR

EGFR/HER2 EGFR/HER2

HER2 EGFR EGFR HER2 HER2

VEGF VEGF

VEGFR, PDGFR, RAF, KIT, RET…

VEGFR, PDGFR, KIT, FLT3, CSF-1R, RET… VEGFR, PDGFR, FGFR, KIT… VEGFR, EGFR, RET…

VEGFR, MET, KIT, FLT3, RET… VEGFR, PDGFR, KIT…

VEGFR, PDGFR, FGFR, TIE2, KIT, RAF… VEGFR2

VEGFR, PDGFR, FGFR, KIT, RET…

CD20 CD33 CD52 CD20 CD20 CD30 CD20

CD3-CD19 GD2

B-Raf B-Raf MEK

PI3Kδ mTOR mTOR

BCR-ABL BCR-ABL BCR-ABL BCR-ABL BCR-ABL

HDAC HDAC HDAC HDAC

proteasome proteasome

ALK hedgehog BTK PARP ALK CDK

・ 1238 ・

药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2015, 50 (10): 1232?1239

Figure 1 Statistical results of antineoplastic drug and molecular targeted drug from 1995 to 2015

常常会诱发其他信号通路的激活或靶点的基因突变造成耐药性的产生, 因此临床上常采取联合给药策略及设计新一代的药物或多靶点药物等。此外, 发现更多的分子靶向药物疗效预测因子 (如EGFR、K-RAS突变型检测) 也是临床上亟需解决的问题。这对于实现患者的个体化治疗及确保药物使用的有效性方面具有积极的意义。

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篇8：前列腺癌分子调节机制分析

1 炎症与前列腺癌

流行病学、病理学以及分子生物学等研究均显示, 慢性炎症与前列腺癌的发生具有重要的因果关系。某些细胞趋化因子的表达, 对于人类前列腺癌的复发具有重要预测作用。杂环胺[2-amino-1-methyl-6-phenyl-imidazo (4, 5-b) pyridine, Ph IP]是炎症的一个重要介导因素, 其出现可导致慢性炎症反应, 并导致前列腺的过度增生或发生前列腺上皮内瘤变 (prostatic intraepithelial neoplasia, PIN) [2]。研究发现, 谷胱甘肽S转移酶P1 (Glutahione S-transferase P1, GSTP1) , 是一个编码谷胱甘肽S-转移酶的家族成员, 有对抗Ph IP的作用, 负责机体的解毒作用, 在大多数前列腺癌发生DNA甲基化沉默。更为重要的是, 在老年男性常发生前列腺上皮局灶性萎缩, 此过程与炎症反应有关, 这些区域通常表现为上皮组织增生, 即增生性炎性萎缩 (proliferative inflammatory atrophy, PIA) 。PIA通常位于接近于上皮内瘤变或腺癌区域, 且可能为前列腺癌的癌前病变[3]。近来研究表明, 在大鼠细菌性前列腺炎, 出现PIA改变, 且人同源盒基因 (NK homeobox 3, Nkx3) 同源异型蛋白的表达下调, 而在前列腺癌细胞, 炎症趋化因子对Nkx3同源异型蛋白具有重要调节作用[4]。

众多研究显示, 氧化应激以及DNA损伤与年龄具有重要相关性。氧化应激源于活性氧 (reactive oxygen species, ROS) , 氧化应激与控制细胞活性氧水平的排毒酶之间的不平衡可导致脂类、蛋白以及DNA的破坏。前列腺易发生氧化应激, 其原因多与炎症、激素水平的降低、饮食或表观遗传修饰等因素有关。研究表明, 在人类的增生性炎性萎缩与前列腺癌, 抗氧化酶明显减少, 同时伴随氧化DNA水平的增加[5]。在大鼠前列腺, Nkx3.1同源基因功能的丢失导致氧化损伤反应基因表达的降低, 同时氧化DNA的水平增加, 并且与前列腺上皮内瘤变具有相关性;同时表明, 前列腺细胞Nkx3.1同源基因功能的获得可减少DNA的损伤, 由于Nkx3.1通常在前列腺癌早期阶段是下调的, 其失活可能有助于前列腺发生氧化应激以及启动相关的DNA损伤[6]。

2 细胞衰老与前列腺癌

细胞衰老是细胞周期的一个循环形式, 在细胞衰老阶段, 细胞仍旧是充满活力的, 尽管暴露于有丝分裂信号刺激下, 但仍处于非增殖状态。激活的原癌基因可通过多种分子机制诱导细胞衰老, 包括复制的阻断、活性氧的形成或DNA损伤反应。因此, 癌基因诱导的衰老可能在阻止癌前病变到完全恶性阶段进展中扮演一个中心角色[7]。研究认为, 细胞衰老与年龄相关的前列腺增生有关, 这可能是肿瘤抑制机制的重要因素。在前列腺上皮细胞及前列腺成纤维细胞, 基因表达特征与氧化损伤及DNA破坏有关, 可能影响上皮细胞的侵袭作用。值得注意的是, 引起氧化损伤与DNA破坏的基因表达不仅发生于老龄、有肿瘤倾向的前列腺间质, 同样也发生在人类前列腺肿瘤的活性基质[8]。

基因工程为细胞衰老在前列腺癌的发生机制中提供了有效视角。Pten是一个肿瘤抑制基因, 该基因的完全失活可导致前列腺上皮内瘤变。基于这些动物模型的研究发现, 细胞的衰老可能在前列腺疾病的进展中, 对前列腺癌具有抑制作用, 然而其它的致癌基因可能通过避免细胞衰老而促进前列腺疾病的发展[9]。

3 雄激素及其受体与前列腺癌

研究认为, 雄激素是前列腺癌发展的本质因素, 前列腺癌的发生可能与雄激素及其受体 (androgen receptor, AR) 具有重要关联。通过手术或化学方法切除睾丸阻断雄激素的作用, 可导致前列腺肿瘤的消退。同时, 前列腺癌的复发与雄激素的消耗具有相关性, 这种复发称为睾丸切除性耐受。对晚期前列腺癌的研究发现, 前列腺癌的发生仍旧依赖AR的功能[10]。雄激素睾酮通过睾丸合成, 且通过5a还原酶被转化成更具活性的双氢睾酮。前列腺癌雄激素的去势治疗通常通过抗雄激素药物或手术去势。在体外培养细胞研究中发现, 当雄激素恢复时, 雄激素依赖的前列腺组织细胞发生增殖。在组织重建实验中, 发现在雄激素去除后, 前列腺细胞出现凋亡现象[11]。

在正常的前列腺上皮组织, AR可抑制上皮细胞的增殖, 而AR被条件性敲除后, 前列腺上皮细胞增殖增加。在前列腺癌组织, AR可以抑制前列腺基底细胞的增殖。在转基因大鼠, AR的过表达导致前列腺上皮内瘤变, AR的错义突变导致前列腺癌的发生[12]。总之, AR在正常前列腺与前列腺癌细胞的细胞表型变化上发挥重要角色, 可能是通过与其它调节前列腺上皮组织细胞的关键因子相互作用而发挥生物学效应。

4 前列腺癌相关癌基因与抑癌基因

4.1 Nkx3.1基因表达下调

Nkx3.1基因的下调, 在前列腺癌的启动中可能发挥关键作用, 其可能涉及于前列腺癌的多个机制。有研究报道, Nkx3.1在85%的前列腺上皮内瘤变与前列腺腺癌表现为功能的缺失。在早期研究认为, Nkx3.1在晚期前列腺中, 其功能是完全缺失的, 近来通过一个高度敏感抗体分析显示, 在几乎所有的前列腺癌, 包括已发生转移的前列腺癌, 其Nkx3.1表达呈现低水平[13]。因此Nkx3.1在整个前列腺癌的进展中为功能显著降低, 而并非基因丢失。

在大鼠动物模型研究发现, Nkx3.1可能是前列腺上皮细胞与前列腺潜在干细胞分化的一个关键调节因子, 在前列腺的发生过程中, Nkx3.1表达于新生前列腺芽的全部上皮细胞, 且为前列腺上皮一个较早的标志, 在Nkx3.1缺失的情况下, 前列腺导管分支数量明显减少, 同时产生一些分泌型蛋白。在较为年轻的成年人, Nkx3.1基因的突变, 通常表现为前列腺上皮的增生或不典型增生, 且经常发展为PIN, 这些发现与在细胞培养中抑制Nkx3.1基因活性的结果是相一致的[14]。

在人类肿瘤细胞与基因工程动物模型中发现, Nkx3.1基因在恶性肿瘤的启动中可能发挥重要功能, 特别是Nkx3.1基因功能的失活, 导致对氧化损伤反应的缺乏, 同时在前列腺癌细胞中的过表达可抵抗DNA的损伤, 且受炎症反应的调节[15]。这些研究结果表明, Nkx3.1基因为肿瘤抑制基因, 在前列腺癌进展中, Nkx3.1基因功能是下调的, 可能是一个前列腺癌发生、发展的管家基因。

4.2 Myc基因表达上调

近来研究显示, 髓细胞原癌基因 (myelocytomatosis oncogene, Myc) 作为一个核蛋白编码基因在多数PIN或前列腺癌中均呈现为高表达。在转基因小鼠模型, Myc基因的过表达表现为PIN的快速形成, 随后进展为侵袭性的腺癌, Myc基因表达的抑制可抑制前列腺上皮细胞的恶变[16]。

5 总结