药研发流程

药研发流程（通用6篇）

篇1：药研发流程

我国未来宠物药研发趋势分析

随着我国社会经济的快速发展、城镇化建设进程的不断加快和人民生活水平的日益改善，宠物作为一种新型产业已经对人们的日常生活产生了重要影响。饲养宠物已经成为愈来愈多的都市人生活中的一部分。避开目前广义上宠物的概念与范畴，从传统上来讲，宠物是人们用于玩赏、作伴的动物，主要包括犬和猫。犬、猫无论作为一般动物饲养还是作为宠物饲养，其用药管理均隶属于兽药管理的范畴。改革开放三十多年来，我国的兽药事业取得了长足发展。兽药生产工艺技术不断改进，兽药新产品不断涌现，为进一步丰富兽药品种、提升兽药产能、保障兽药质量奠定了坚实基础。众所周知，兽药作为动物疾病诊断、治疗与预防的重要物质，在保障养殖业健康持续发展中发挥着日益重要的作用。宠物药作为兽药的重要组成部分，也随着宠物产业的发展，正在引起社会各界的广泛关注。

1、我国兽药发展现状

1.1兽药品种兽药国家标准是指由国家兽药典委员会拟定经国务院兽医行政管理部门发布的《中华人民共和国兽药典》，或经国务院兽医行政管理部门发布的其他兽药质量标准。《中华人民共和国兽药典》2005年版共收载兽药化学药品、抗生素、生化药品原料及制剂共446种，中药材及成方制剂685种，生物制品115种。

从1987年到2009年，国内共批准新兽药676个，其中化药中药类新兽药343个，生物制品类新兽药333个;批准外国企业注册进口兽药761个。在批准的新兽药中，2006年至2009年间批准上市的数量居多，占全部新兽药的32%;在进口兽药注册中，2003年以前为进口兽药注册高峰，仅96年和98年两年共批准进口注册兽药159个，占全部批准进口注册兽药的21%。到目前为止，我国已列入国家兽药标准的兽药品种有2 500多个。

1.2兽药结构

在1987年到2009年期间批准取得国家兽药标准的新兽药中，化药中药类兽药以抗菌药和抗生素类药物最多约占50%，其次为抗寄生虫药约占17%，中兽药所占比例较少约占8%;生物制品类兽药以禽用疫苗为主约占33%，其次为诊断试剂约占30%，猪用疫苗和人兽共患病疫苗所占比例相对较少，分别占13%和7%。

1.3兽药产值

根据中国动物保健品协会2008年度对国内925家兽药生产企业的调查结果，全年国内兽药销售额为181.58亿元，其中化药类122.3亿元、生物制品类43.99亿元、中兽药类15.29亿元。宠物和经济动物用药的总销售额为0.71亿元，仅占兽药总销售额的0.4%。

1.4兽药研发

根据2008年度中国动物保健品协会对国内925家兽药生产企业的调查情况，国内设置研发机构、投入研发资金并配备一定数量研发人员的兽药生产企业相对较少，兽药生产企业在新产品研发与新技术改进方面的科研投入明显不足，企业重生产轻研发的情况比较普遍，仅有144家兽药生产企业设立研发机构，占被调查企业的16%，研发资金投入总数为4.47亿元，占年总销售额的3.3%。与化药中药类兽药生产企业相比，生物制品类兽药生产企业比较注重新产品研发与技术创新，在被调查的42家生物制品生产企业中，已经设立研发机构的企业就有34家，占调查企业数量的84%;投入的科研经费占年度销售额的5.7%。

1.5兽药研发存在的主要问题

1.5.1研发投入资金少:据相关资料，2006年国际动保企业的研发资金投入为10.59亿美元，约占年销售收入的8.9%。2007年国内动保企业研发资金投入为9.73亿元，约占年销售收入的4%。与美国辉瑞公司2.91亿美元的年研发投入相比，我国2007年的兽药研发投入资金不足该公司的50%。

由此不难看出，我国在兽药研发资金投入方面尚存在明显缺口。

1.5.2研发科技人才相对不足:在国外，大型企业的研发人员数量通常占企业技术人员的10%左右。

而我国，据统计专门从事新兽药研发的技术人员不足1 000人。大多数国内兽药生产企业的研发人员数量不足企业技术人员的3%。由于没有科研领军人物，难以组建高素质的研发人才队伍。大多数兽药生产企业缺乏真正意义上能够体现自主创新能力的人才支撑。

1.5.3科研水平不高创新能力不强:在批准的新兽药中，一类新兽药的数量很少，只有乙酰甲喹、海南霉素、喹烯酮3种。从1996年至2006年，我国共颁发86个新兽药证书。其特点主要表现为品种与剂型比较单一。在品种方面，多数为畜禽用药，几乎没有宠物药和水产药，且以抗菌药为主，占70%左右;在剂型方面，以散剂为主。在批准的新兽药中，主要为仿制药或改变剂型药，缺乏自主创新，科技含量低，几乎没有具有自主知识产权的新产品。

2、宠物药研发

根据2006年美国的兽药销售调查结果，在美国全年55亿美元的兽药销售额中，宠物药为29亿美元，占销售总量的53%。而我国2008年的宠物与经济动物药的销售总数为0.71亿元，仅占兽药销售总额的0.4%。这表明，国内的宠物药市场潜力巨大，开展宠物药研发前景广阔 2.1有效利用现有兽药资源

目前，我国兽药种类比较齐全，品种结构基本合理，能够满足畜禽用药的需求。但是就宠物药而言，品种、数量相对较少，与宠物实际用药需求差距很大。据统计，目前农业部批准的兽药中，宠物专用化学药品只有16个(表1;宠物专用生物制品只有8个(表2。要改变当前宠物药严重不足的现状，兽药研发机构、兽药生产企业及其相关单位就要把现有兽药品种作为宠物药研发的重要资源，根据市场需求，有计划地开展非宠物用兽药的宠物用药试验研究，通过实现非宠物用兽药的宠物使用合法化，来不断丰富宠物药品种。

2.2合理利用人药资源

由于宠物与人的关系密切，在宠物药市场短缺的情况下，部分宠物诊所与宠物饲养者在进行宠物疾病防治中使用人用药品的现象愈来愈普遍。虽然这属于违规行为，但这给我们完善宠物药品种提供了新的启发。也就是说实现人药宠物使用的科学化与规范化，不仅对宠物健康有益，而且对人类健康有益。因此，在科学分析人药宠物使用的必要性与可行性的基础上，把可以利用且具有开发前景的人药作为宠物药的研发资源，积极开展人药宠物使用的相关试验研究，并获得批准使其合法化，这也是充实和丰富宠物药的一个重要途径。

2.3加大宠物专用药研发投入

针对当前宠物用药需求，积极开展市场调研，科学制定宠物专用药的研发方向。在宠物专用疫苗、诊断制剂、治疗用血清、精制蛋白以及生化制剂方面，要把宠物重大动物疫病和人兽共患病的防治作为研究重点;在宠物专用化学药品方面，要把宠物外用消毒剂、体表杀虫剂、抗寄生虫药、抗微生物药和非甾体抗炎药作为研发重点。

中兽医、中草药是我国兽医学的宝贵财富，应该在宠物专用药研发方面受到应有的重视。从宠物用药实际出发，根据宠物用药特点，把配方的筛选、制剂工艺研究、药效评价方法及药动学研究和质量标准的制定作为研究重点。

3、宠物药的管理随着兽药管理的进一步规范，管理力度的进一步加大，宠物药管理已经作为兽药管理的重要内容引起了各级兽医行政管理部门的高度重视。规范宠物药研发、生产、销售与使用行为，不断丰富宠物药品种与数量，加强各个环节的监管，是保障宠物健康与用药安全、促进社会文明与公共卫生安全的必然要求。当前，由于正规宠物药品种少，供应不足，宠物用药违规情况比较普遍。据了解，使用没有标明宠物适应症的畜禽用兽药和直接使用人用药品等非宠物用兽药的情况普遍存在。这种现象已经成为宠物行业兴起与繁荣给宠物药管理带来的新课题、新挑战。我们必须站在保护医疗资源、维护公共卫生安全、保障人类健康的高度，切实加强宠物用药的规范性、科学性管理，把宠物药发展引入良性、健康的轨道上来。

3.1完善宠物药管理制度

根据《兽药管理条例》及其配套规章，科学分析宠物药管理的特点，在新兽药研发、审批、生产与使用等环节，出台一系列针对性更强、更具有指导意义的宠物药管理政策与措施，为提高宠物药研发效率、加快宠物药发展速度、提高宠物药产品质量等方面提供制度保障。

3.2加大政策支持力度，推动宠物药健康发展虽然我国的宠物药基本属于空白，但其在国内具有较大的市场潜力，具有广阔的发展前景。如果国内企业及相关单位不抓住机遇抢占制高点，我国的宠物药市场将会被国外企业占领。国家有关部门应该积极行动，认真研究。加大在宠物药研发立项、资金资助和开展国际合作等方面的政策支持力度。国家在制定政策和资金投入方面要向宠物药重要新产品和关键技术倾斜。根据宠物药发展需要，及时制定国家宠物药发展规划，积极鼓励兽药生产企业、科研院所之间开展技术合作，在宠物药自主创新方面充分发挥优势，形成合力。力争出现一批拥有自主知识产权、经济效益好、符合市场需求的宠物药。

3.3加大宣传力度，提高宠物安全用药意识规范宠物用药不仅涉及多个环节，而且涉及兽医人员、宠物诊所医务人员以及宠物饲养者。因此，要想真正做到规范用药，就必须加大宣传力度，开展全民教育。让全社会使用宠物药或可能使用宠物药的人员能够充分认识规范宠物用药的必要性和重要性。真正树立规范宠物用药意识，自觉养成遵守宠物用药规定的良好习惯，不断提高我国宠物用药安全水平。

3.4加大监督检查力度，严厉打击各种违规用药行为针对当前宠物药生产、经营和使用环节存在的突出问题，开展全面系统的调查研究，摸清问题产生的原因，探索解决问题的有效办法与措施。加强宠物医院、宠物诊所的用药管理。开展宠物诊疗、宠物药经营等环节的监督检查，加大对违规销售和使用宠物药行为的打击力度，不断净化宠物药的经营与使用环境。

篇2：药研发流程

内容来源：医药经济报 导读:

制药行业的产品力主要源于创新和研发的积累和突破。除了华药、哈药、石药这样的传统大型国有制药企业，以及华润、复星这样的资本巨鳄，大部分制药企业的发展都离不开其核心品种的成功。比如复方丹参滴丸之于天士力，心血康之于地奥。

在全球范围内，近年来发展最快的制药企业如Roche、BMS、Celgene、Gilead、Biogen等，年均研发投入都不低于营销收入的15%。对比中国制药企业，虽然有所进步，但整体而言研发投入依然远低于西方水平。据CFDA南方医药经济研究所的报告，2012年制药行业的平均研发投入仅占销售收入的1.62%。相对于行业平均水平，百强企业的研发投入强度明显较高，一些以创新为核心的企业，研发投入强度达到了6%以上。这样也形成了一个良性循环：百强企业因为收入较高，可以提供较高研发投入以提升企业的产品力，产品力的提升则能带来更高的销售收入。对于中小企业而言，多数由于经费有限，研发投入不可能太高，那就必须把有限的经费用在刀刃上。借鉴百强企业的新品研发思路，无疑有利于选择合适的研发方向。不过，相比于研发投入，企业似乎更有兴趣将投入用于销售。笔者查看48家在内地上市的百强企业发现，总体来看，销售费用占营业收入的比例高达23.2%，研发投入仅占3.9%。上市企业由于信息披露较为公开，更具参考价值。根据CFDA南方医药研究所的中国制药工业百强榜，上市公司已经占据了绝大多数。因此，我们筛选出部分国内上市公司、核心业务为药品(不含原料药)、研发投入强度超过6%的百强企业。根据公开数据，梳理其新药研究进展，分析其研发思路。海正药业

研发投入强度：14.9% 特点：以西方投入水平支持转型

海正药业曾是一家优秀的外向型原料药企。不过近年来，海正逐步向“研发营销型”转型。其2013年研发投入强度14.9%，接近西方药企水平。较高的研发投入增强了产品竞争力，2013年海正制剂业务销售额增长50%，达到15亿元。其新药研发主要涉及化药和生物制药，既包括有较高难度的一类新药，也有抢仿和剂型优化品种。

正在开发的一类新药有8个。其中卢比替康是半合成喜树碱类抗肿瘤用药，目前在国内开展Ⅲ期临床研究。人参皂苷C-K亦是抗肿瘤药，已获得临床批件。HS-25的中文名暂定为海泽麦布，应该与默沙东的畅销降血脂药物依折麦布相似，该药在中国和美国都已进入临床研究，其中美国已进入Ⅱ期。此外，AD-

35、HPPH、海博非明等正在申报临床。

在生物领域，海正采用了生物仿制药的策略，其七类生物新药依那西普的生物类似物已经进入报生产阶段，二类新药美罗华的生物类似物已经批准临床研究，二类新药阿达木单抗的生物类似物也在申报临床研究。

化药一类新药及生物仿制药都需要极高的资金投入和漫长的研发周期，因此合理的产品线规划需要匹配一些短平快的抢仿品种。海正的抢仿药主要分布在抗肿瘤、心血管和抗感染领域。环丝氨酸是2013年获批的抗感染首仿药，主要用于耐药结核杆菌的感染。丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片是2013年获批的肝病用药，用于肝硬化和胆汁淤积，此前只有进口的思美泰。替加环素于2012年获批，该药和万古霉素类似，属于多重耐药细菌感染的特效药。除了以上3个首仿药，海正还收获了多个次仿药，包括主要用于乳腺癌的抗肿瘤药来曲唑及阿那曲唑。此外，心血管品种沙格雷酯、抗感染用药达托霉素极有可能在2015年首仿上市。康缘药业

研发投入强度：11.4% 特点：中药深度研发

康缘药业是研发型中药企业的代表之一。早期的主要品种桂枝茯苓胶囊等，为传统中药的剂型改造品种。康缘药业对传统中药深度开发，每年研发投入都在中药企业中居最前列。

清热解毒的中药注射剂并不少见，不过早期该类药物普遍安全性问题颇多。为了解决药物稳定性和安全性问题，热毒宁注射液制定了严格的指纹图谱内控标准，以降低安全性风险。

但热毒宁依然是一个组分复杂的中药注射液。新上市的银杏二萜内酯注射液则前进了一步。与传统银杏叶注射液相比，银杏二萜内酯葡胺注射液有效成分明确，活性物质含量更高。

在研品种中，也有多个具有较大潜力的产品。惊天宁注射液是脑出血用药，由于急性脑出血难治疗且致死率高，故市场一直期待相关用药的上市。惊天宁注射液目前已经处于申报生产阶段。此外，淫羊藿总黄酮胶囊用于骨质疏松等疾病，痛宁凝胶用于风湿性关节炎，两个品种处于申报生产阶段，由于康缘在骨科有南星止痛膏、腰痹通等品种，故市场可期。龙血通胶囊是五类中药新药，用于治疗血瘀引起的中风，该产品也处于申报生产阶段。利胆溶石软胶囊完成了临床研究，为肝胆疾病用药。康缘还有10余个正在开展临床研究的现代中药产品储备。海思科

研发投入强度：11.0% 特点：专注新药抢仿

外包、抢仿是海思科的两大特点。高效专业的生产、销售外包减少了大量的投入，使得公司利润率远高于行业水平。同时，高效的立项申报和研发团队，是其获得首仿或独家仿制品种的一个重要基础。

其实，抢仿并非那么简单，也需要大量的人力、物力和资金，海思科将利润大部分都投入到新药抢仿的相关工作，每年的研发投入甚至高于部分立足于原创药的制药企业，平均研发投入强度超过10%。

海思科销量最大的品种是肝病用药多烯磷脂酰胆碱，为国内独家仿制品种，市场已经达到5亿元规模，超过原研药的份额。此外，主要销售产品抗感染用药夫西地酸钠、阿片受体拮抗剂纳美芬、肠外营养药转化糖和复方氨基酸注射液(18AA-Ⅶ)，均为首仿品种。2015年，海思科还有望取得13种复合维生素注射液、氯乙酰左卡尼汀片等产品的首仿批件。双鹭药业

研发投入强度：10.5% 特点：合作研发+项目引进

双鹭药业在业内普遍认为是大输液企业，由于大部分输液品种都属于低利润产品，附加值有限，因此多年前，双鹭就开始加大其他类别药品的投入。目前双鹭的研发覆盖化药、中药、生物药、疫苗等多个领域，每年研发投入都在10%左右。公司研发人员占据极高比例，远超销售人员，这是双鹭员工构成的特点。合作研发是双鹭药业首选的合作方式。在资金和技术力量比较薄弱的时期，合作研发是一种更加快捷、性价比更高的方式。通过和卡文迪许、加拿大PNUVAX、美国DIAPIN等公司合作，双鹭药业获得了抗骨髓瘤产品来那度胺、白血病用药达沙替尼、糖尿病用药Diapin和23价肺炎疫苗的开发权，其中达沙替尼完成了临床研究，来那度胺进入Ⅱ期临床。

双鹭还引进了泰思胶囊、SL105单抗、SL103单抗等品种，其中来源于首都医科大学宣武医院的泰思胶囊已进入Ⅲ期临床，有可能成为首个阿尔茨海默症中药。其自主研发的聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子注射液作为长效GSCF，也值得期待。恒瑞医药

研发投入强度：9.1% 特点：研发线完善 仿制原研并进

恒瑞医药是国内旗帜性研发型药企，早期立足于原研药的高水平仿制，并成为肿瘤药和手术麻醉药市场的领军企业。随着公司的发展，恒瑞已经不局限于高端仿制药，投入巨资进入了原研药领域。恒瑞的研发投入金额一直位居国内药企首位，2013年研发投入5.63亿元，强度也达到了9.1%。根据CDE数据，恒瑞2013年依然是申报新药最多的公司，申报新药生产或临床批件超过100件。

在抢仿药方面，恒瑞取得了重磅炸弹品种卡培他滨的国内首仿生产批件，该产品是临床常用的抗代谢类抗肿瘤用药之一，原研药希罗达价格较高，仿制品降低价格将大幅扩展用药人群。此外，前列腺用药度他雄胺、心律失常用药伊伐布雷定和决奈达隆、核磁诊断用药钆布醇和钆特酸葡胺、全身抗真菌用药卡泊芬净、低钠血症特效药托伐普坦、ED用药他达拉非、静脉血栓用药磺达肝癸钠、麻醉用药右氯胺酮和维生素D类药物帕立骨化醇等，预计都将于2015年首家获得生产批件。从仿制药布局来看，尽管恒瑞仍将重心放在肿瘤和手术麻醉，但其他领域品种也不拒绝。当然，对于中小企业而言，专注于自己熟悉的领域依然是重要的。在更高的原创药平台，恒瑞也收获颇丰。2011年，恒瑞第一个一类新药艾瑞昔布获批，该品是COX-2类非甾体抗炎药，目标直指重磅炸弹品种辉瑞的西乐葆。小分子酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼也已于2014年获批，该药是国内首个针对胃癌适应症的靶向抗肿瘤用药。恒瑞还有多个已完成临床研究的一类新药。卡屈沙星是第四代氟喹诺酮抗生素，于2011年完成临床研究，目前正在申报生产批件。处于临床研究阶段的一类新药更多，其强势领域抗肿瘤用药包括酪氨酸激酶抑制剂法米替尼和吡咯替尼，紫杉醇类药物非洛他赛，以及新机理用药乌咪德吉、环咪德吉和HAO472，都在开展临床研究。在内分泌领域，自主研发的DPP-4抑制剂瑞格列汀已经进入Ⅲ期临床，而更新型的降糖药物SGLT2抑制剂恒格列净也已进入临床研究阶段。

恒瑞还将触角伸向了生物药，申报了包括贝伐珠单抗注射液在内的多个生物仿制药，在国内率先开发的第二代抗体偶联药物SHR-A1201已获批进入临床研究。天士力

研发投入强度：7.4% 特点：中医药国际化迎难而上

天士力一直被誉为现代中药企业的标杆，研发投入金额位居中药企业前列，2013年公司投入研发费用3.64亿元，投入强度达到7.4%。公司的拳头品种复方丹参滴丸是大众人群最熟悉的现代中药之一，2013年销售额达到23.5亿元。作为中药口服用药，在目前的市场销售额再大幅增加难度很大，那么该如何开拓新市场? 作为一个在国内市场认可的现代中药，复方丹参滴丸有理由走向西方市场。不过，一直以来美国和欧盟对中成药始终持怀疑态度，但天士力迎难而上，投入了巨资，选择了药品管理最为严格的美国开展FDA批准的临床研究。目前复方丹参滴丸预防和治疗慢性稳定型心绞痛的临床研究已经进入Ⅲ期临床，有望于2015年完成。除了复方丹参滴丸，天士力还于近期递交了水林佳和穿心莲内酯滴丸2个中药品种的FDA-IND。

在国内市场，天士力继续加强现代中药制剂的研究，重点关注滴丸和注射剂。在复方丹参滴丸的基础上，天士力又开发了藿香正气滴丸、穿心莲内酯滴丸和芪参益气滴丸等品种。2013年，天士力的支气管炎用药痰咳净滴丸获批，2015年安神滴丸等亦可望获批。在注射剂方面，天士力成功开发上市了注射用益气复脉冻干和注射用丹参多酚酸2个心血管中药注射剂，还有注射用银通等在研品种。誉衡药业

研发投入强度：6.9% 特点：战略并购和独家代理 对于有一定资本但缺乏产品线或技术的药企，与其从头自建研发体系，不如通过战略并购或独家代理丰富其研发和产品体系，誉衡药业就属于这样的公司。近几年，誉衡药业的研发投入金额都接近1亿元，强度在7%左右，其中绝大部分属于资本投入。

2012年以来，誉衡药业先后通过资本运作收购了蒲公英制药、广州新花城药业、上海华拓药业3家有各自产品线特色的制药企业，获得了独家基药安脑丸和能量补充剂磷酸肌酸钠等极具市场潜力的品种。

尤其是收购广州新花城药业，誉衡药业获得了银杏内酯B注射液的后续开发和销售权利。目前银杏内酯B注射液已经完成临床研究，有望于2015年获批。银杏叶注射剂是临床最常用的中药注射剂，市场容量巨大，第一代银杏叶注射剂如金纳多、舒血宁有效成分不清，临床使用一直存在不少问题，因而关于银杏叶注射剂的精制和纯化一直是研发方向。2011年以来，成都百裕的银杏内酯注射液和康缘的银杏二萜内酯葡甲胺注射液相继获批，但誉衡药业的一类新药银杏内酯B注射液又前进了一步。有研究认为，银杏内酯B是银杏叶心血管作用的核心有效成分，银杏内酯B注射液中，银杏内酯B占据95%以上，是首个银杏叶单体注射剂。目前银杏内酯B注射液已经申报生产，有望于两年内获批。

誉衡还购买了陕西西大科技园的一类新药注射用秦龙苦素，为肝病用药，已完成Ⅲ期临床，预计2016年上市。誉衡购买的一类新药还包括酪氨酸激酶抑制剂美迪替尼，该药已获得临床批件。

独家代理是誉衡扩展产品线的另一特色，通过独家代理模式，其先后取得了北京赛升药业的独家品种脱氧核苷酸注射液、河南新帅克第二家仿制上市的氯吡格雷片、台湾和康生物的玻璃酸钠注射液、希腊DEMO公司的注射用多种维生素(12)和韩国保宁制药原研药非马沙坦片的国内独家销售权。

以岭药业

研发投入强度：6.3% 特点：走传统中医药道路

与天士力、康缘等不同，以岭药业的中药研发走的是另一条道路。在其创始人吴以岭院士的领导下，以岭药业一直依托传统中医药理论，搭建理论体系，开发相关产品。

以岭药业最成功的理论为“络病理论”。“络病”其实并非全新概念，叶天士就曾提出：“久病入络，久痛入络”。“络病理论”认为多种慢性疾病都与“络病”相关，并据此开发出通心络、连花清瘟和参松养心等。以岭药业开发的品种普遍是中药复方品种，在研发阶段讲究中药组方精当，依托传统中医药理论和“络病理论”，在市场推广阶段以中医理论为基础，并依托西医认可的大规模多中心循证医学研究结论，走特色中成药研究推广模式。

目前以岭药业有8个在研中药品种。桑桂周络通胶囊是糖尿病周围神经病变用药。糖尿病神经病变是糖尿病最常见并发症，目前仅有一个获批中药，桑桂周络通有望年内获批。芪黄明目胶囊是糖尿病视网膜病变用药，该病也属于糖尿病常见并发症，芪黄明目胶囊目前已经完成临床研究，正在申报生产，同样有望成为第二个获批的糖网病中药品种。解郁除烦胶囊是治疗轻中度抑郁症的中药品种。目前轻中度抑郁发病率极高，但患者普遍担忧西药的副反应，该产品已经完成临床研究，具有较好的市场前景。除了以上品种，治疗急性下尿路感染的柴芩通淋片、失眠用药百灵安神片、急性支气管炎用药连花急支片已完成Ⅲ期临床研究。走传统中药道路似乎是逆潮流的，但中药的真正特色恰恰在于中医理论和系统化，以岭的模式同样值得中药企业参考。

科伦药业

研发投入强度：6.0% 特点：“规模型”向“创新型”转变

科伦一直是“大输液”的龙头企业。通过极佳的成本控制和规模化效应，科伦在大输液的占有率逐步提高，2013年市场占有率达到22%，是第二名的两倍以上。不过在国内，绝大部分大输液产品的利润都非常有限，使得科伦不得不继续寻找新的机会。高端的直立软袋是一个方向，另一个方向是开发高附加值的创新药。在这一思路下，科伦研发投入逐年增加，2013年研发投入超过4亿元，同比增长近100%，研发投入强度也达到6%。对比一些传统的规模化药企，如哈药、华药等研发投入强度不到2%。2013年，科伦报送了55项药品生产或临床批件申请，其中绝大部分为新药品种。有14个3.1类新药为国内首家注册申报，具有成为首仿药的机会。在小分子靶向药物方面，乳腺癌用药拉帕替尼、肾癌用药阿西替尼、肺癌用药阿法替尼都是首家申报临床。在DPP-4抑制剂方面，沙格列汀、替格列汀、利格列汀、西格列汀4个同类产品科伦都首家申报。有望获得首仿的还有抗凝药达比加群酯、紫杉醇类抗肿瘤用药卡巴他赛、非甾体抗炎药帕瑞昔布、雌激素调节剂巴多昔芬、精分症用药阿塞那平舌下膜、抗酒精依赖用药阿坎酸钙和核苷类药物替比夫定。

篇3：药研发流程

中国中药内的真菌药用可分两类, 一类是由其菌丝体所构成真菌的各种自身组织如子实体、菌核等, 入药称“药用真菌”如灵芝Ganoderma lucidum (leyss ex fr.) karst.茯苓Poria cocos (schw.) wolf等, 多属大型高等真菌, 药效显著, 它最早从2000年前东汉《神农本草经》所记10余个品种, 发展至今被正式允许入药的约30余种, 仅占真菌总数或已被发现有一定药效的真菌数量的极少部分, 药源多来自野生采集或人工培育。长期以来因受生命科学发展水平的限制, 真菌被视为低等植物, 虽其性质与药用工艺等与绿色植物均有所不同, 但它仍被归属于植物药。现代因生命科学的发展, 真菌已独立成真菌界Fungi并有了菌物fungi的概念, 中药内应将出现一类菌物药, “药用真菌”系它所属的一类。另一类始于古代北魏时期, 早期用“制曲工艺”在适宜季节, 由空气中真菌等, 自然接种生长于人工组合的各种植物性基料上 (实为发酵) , 产生神曲等“真菌药物”。这实际上是中药所特有最原始的生物制药工程, 所制作的各种曲类等共约10种。至上世纪60年代, 因当时认为用农副产品如甘蔗渣等经灭菌处理后作为固体培养料, 接种特定菌种如猴头Hericium erinaceus (Bull, Fr) Pens, 在适温下培养, 所产如猴头菌丝体被认为是唯一含有活性成分的有效部位, 而其它如已耗尽碳、氮、维生素等营养的培养基料已成废渣 (菌糠) 理应予以废弃。因此, 称之为“固体培养”, 实际上它只曾被用以开发过如猴头菇片等5个品种的产品, 原因是它所生长的菌丝体与菌糠在技术上无法使二者分离。但理论上又认为将有效部位与应废弃部分混合应用是不允许的。因此“固体培养”存在约20年就被停止应用。80年代起开始研发槐耳Trametes robiniophila Murr.因其子实体培育困难, 而固体培养又不合审评要求, 经研究发现它用农副产品构成的营养基质, 经槐耳菌生长后形成的“菌质” (菌丝体与“菌糠”的有机混合物) , 因所含菌丝体在胞内与胞外都含有活性物质, 且不同基质会明显影响菌质的成分、药效, 据此阐明了培养与发酵性质与含义间的区别。因此决定应用“固体发酵工程”研发槐耳菌质 (药材) 与颗粒剂 (药品) 。在按当时新药审批办法的规定完成了全部基础研究和临床试验后, 最终通过各级评审并被卫生部均批准为中药一类新药, 由今江苏盖天力药业有限公司试生产后正式投产。至今生产已近20年, 现公司生产已通过GMP论证。国内槐耳的应用医院达500家, 其中80%属国家三甲医院, 至今累计受惠患者已达70万人, 近年产值已达2.4亿元, 同时又对槐耳进行机理与临床等多方后继试验。此外根据槐耳新药研究的基础与经验, 又创新研究了“药用真菌双向型固体发酵工程”等, 研发了如“槐芪菌质” (抗病毒) “灵雷菌质” (免疫性疾病) 等, 并提出了药用真菌固体发酵工程系列等设想。这方面的研究发展创新极需中药和中药新药研究的各种必要改革和政策的支持。

1. 真菌类中药在中药内的分类归属

中药拥有药材总计约万种, 历来多据其自然属性进行分类。如《中华本草》将它们主要分为“植物药”、“动物药”与“矿物药”三大类。历史上因受真菌的微观性、多型性等特点的影响对真菌的认识不足, 长期来它被视为低等植物 (孢子植物) , 致如茯苓Poria cocos、灵芝Ganoderma lucidum等约30种, 由子实体、菌核等真菌自身组织构成的“药用真菌”也被归属于植物药内, 并与另一类由真菌等在农副产品等固体基质上发酵产生的“真菌药物”, 如神曲等约10种, 常被统称为“真菌类中药”。但后者却因它缺乏科学归属与合理定位而常被忽视, 业内也习以为常。中药内真菌药用的历史悠久与中医药关系密切, 入药作用广泛、疗效明显, 因此, 对它的研究发展动向值得关注。

2. 生物中真菌界Fungi的建立与菌物fungi的概念

真菌具有新陈代谢、繁殖后代等生命象征, 因此是一类生物, 对它的研究属于生命科学范畴。它与动、植物相同, 属于有胞型真核生物, 可区别于细菌、放线菌、病毒等。按主动移动能力与营养方式它完全不同于动物, 比较像植物。因此历史上它长期被视为低等植物。但现代注意到植物为自养型生物能由光合作用取得营养。真菌为异养型生物, 籍其体外已被分解的生物残体可被吸收的有机物质为营养。真菌的细胞壁多为甲壳质, 植物为纤维素, 真菌所具细胞内酶的成分和DNA的构成也都不同于植物。

据此由20世纪末起生物分类已将拥有数以百万计物种的真菌从植物界piantae中分离出来。另建系统、成为“真菌界”Fungi。又通常将它和也由真菌学家研究的其他貌似真菌的真核生物, 如假菌pseudofungi (卵菌Oomycet) 、粘菌Slime moulds等, 统称:菌物“fungi”, 这已为国际生命科学所共识、公认。真菌既不属于植物, 真菌类中药也就失去了作为植物药的依据。它应该也必须有科学的归属, 所研发新药也需要合理的定位。

3. 中药的继承、发展、提高、创新的原则

为中华民族的健康有效服务数千年的中医药, 现代要为全人类的健康作更大贡献, 对肿瘤、疑难疾病等的防治无疑是它的重要目标之一。因此, 中药自身的发展提高、创新也十分迫切, 但这是有原则的, 试以中药而论, 它的发展原则有三点:

3.1必须在中医药的理论与经验的指导下进行, 如性味归经功能主治等, 继承中医药的优良传统是为避免“发展”走上歧途, 产品“创新”脱离中药范畴, 虽是“药”但不姓中, 致连中医师也难熟练的去应用它。

3.2同时也要紧跟现代生命科学的发展, 要防止因保守而失去科学性, 从而使中药发展停滞落后。

3.3应顾及其资源的科学利用与可持续发展等因素。

在此前提下疗效及有关机理等是重要研究目标, 如抗肿瘤与疑难病的药物应是重要研究对象。

4. 中药内应有一类“菌物药”

为发展中药的科学性、扩大药源, 也便于使真菌类中药与其它各类中药齐名, 中药内应建立一类“菌物药”, 1998年中国菌物学会药用真菌专业委员会和中国药学会、药用真菌专业组曾在南昌 (江西中医学院) 联合共组药用真菌学术研讨会, 本人曾建议并经会议协商一致又取得全国70余位菌物与药物方面的高级专家的支持 (其中二院院士8位) 同意联名向国家有关领导部门建议, 在中药范畴内正式冠名成立一类菌物药, 真菌药物和药用真菌是它的二大支柱。“中药内的菌物药”一文已应邀递交2011年9月在伦敦举行的第八届国际中医药大会进行有关学术报告。其它有关论文已分别在《中草药》、《菌物研究》等国内刊物发表。

4.1“菌物药”的内容

4.1.1“药用真菌”:以真菌自身组织, 子实体、菌核等入药称“药用真菌”, 最早见于东汉《神农本草经》记述茯苓、灵芝、雷丸、白僵蚕等约10余个品种, 至今已有2000余年历史。至今被允许入药的约30余种, 大多用于中药汤剂与中成药, 药源现多来自野生采集和农业型人工培育, 可研发的品种及其作用等潜力巨大。

4.1.2“真菌药物”:它是仅中药所唯有的一类“生物制药工程”“药用真菌固体发酵工程”的产品, 是真菌在含有一定水分的固体发酵材料 (今称“发酵基质”) , 如:

一、农副产品 (今称“营养基质”) 它本身并无活性成分而仅提供真菌所需的C、N、维生素等各种营养成分, 发酵后 (普通发酵) 产品为“药用菌质”。

二、草药药材 (今称“药性基质”) 因它都含有活性成分, 经发酵后 (双向发酵) 会影响产品性质, 其产品称“药性菌质”。

三、如由营养与药性二种基质混合应用称“全性基质”发酵后产品也称“药性菌质”。它们都属于“真菌药物”因与“药用真菌”相同, 来源与作用都与真菌有关, 故可共同归属于“菌物药”, 但二者间在理念、原料、工艺、效用等方面都有一定区别, 不宜混淆。如在《中华本草》中“药用真菌”, 灵芝、猴头等都属于菌类植物药, 而“真菌药物”如神曲、酒糟等又属于“其它药物”, 但淡豆豉, 腐乳等发酵产品却又属于“双子叶植物药”“豆科”, 明显存在归属不定与不妥、也影响新药的定位混乱。

4.2固体发酵生产真菌药物的发展过程

中药“真菌药物”的生产工艺是“固体发酵”。它是中药固有的一项生物制药生产工艺, 由北魏起生产“神曲”沿用至今已逾1500余年。李时珍“古人用曲多是造酒之曲, 后医乃造神曲力更胜之”。“真菌药物”的发展历史可分三个阶段:

4.2.1古代的“制曲工艺”阶段:其特点为由 (神曲) 起发酵基质多用种类复杂的全性基质, 后逐渐趋向用单一的营养基质 (酒酿、腐乳) 等, 发酵菌种也由自然诱发的多种菌种 (神曲) 渐趋向单一 (红曲等) 。它共约10种。当时还不知对基质进行消毒灭菌和人工接种等, 但已知应利用适温季节进行生产。神曲性温味甘平归脾经, 功能主治消食、化积、健脾和胃。

4.2.2近代的“固体培养”, 约由20世纪60年代起至80年代, 进入“固体培养”阶段。当时仅知应用甘蔗渣 (去渣式应用) 、玉米粉 (无渣式应用) 等营养基质加适量水再进行了灭菌处理, 并已能掌握单一纯净菌种如猴头Hericium erinaceus等。但生产工艺机械化程度低, 更重要的是从理念上看还未能注意阐明固体“培养”和“发酵”间的性质差别, 同时又缺乏有关真菌药物方面所必要的各种专业名词、术语等, 也影响它表达的科学性。对新药研究所必需的各项基础研究与临床试验等内容与要求也有待完善。当时“固体培养”开发生产的真菌药物都是归地方药政部门审批, 计约5种, 如猴头还有安络小皮伞菌Marasmius androsaceus (安乐痛) 、蜜环菌Armillariella mellea (蜜环片) 、云芝Polystictus versicolor (云芝片) 、亮菌Armillariella tabescens (亮菌片) 等。

4.2.3现代真菌药物应用“固体发酵工程”及其代表产品槐耳Trametes robiniophila。

4.3固体发酵的特点:

由20世纪80年代起真菌药物的研发、生产进入“固体发酵”时期。从生产工艺、方法步骤等看来, 它与固体培养并无明显差别, 但两者的理念、性质、等均有所不同。以槐耳为例, 槐耳味苦、平、无毒, 能治风、破血、益力。古代用以治疗痔疮等, 现代又发现它有显著提高机体免疫功能, 抗癌与治疗炎症等作用, 却因其子实体的野生资源稀缺, 人工培育方法繁复、生长周期长、生物效应低, 因此需改途研发“真菌药物”。

将槐耳菌种接种在含一定水分的由农副产品如玉米芯、麦麸等组成并经灭菌处理的瓶装固体营养基质上, 在一定温度下槐耳菌摄取所需的C、N, 维生素等营养, 将会生长大量含有活性成分的槐耳菌丝体, 如果所收获的产品是由菌丝体所构成的子实体、菌核等真菌自身组织, 它可以单独从基质上被摘下应用, 也就是可以与其培养料渣滓 (菌糠) 相分离, 这样称之为培养是合理的。问题是所培养生长的菌丝体并不构成组织而在技术上又无法将它与已耗尽营养的培养基料所剩余的渣滓 (菌糠) 分离, 只能共同混合应用, 称之为槐耳“菌丝体培养物”, 但从理论上说来将药用部分 (菌丝体) 与应予废弃的渣滓混合应用是不合理的, 无法通过审评。

而发酵的基本概念是微生物 (包括真菌) 在一定条件下进行生理活动, 在酶的作用下对有机物 (发酵基质) 进行分解、转化取得C、N, 维生素等各种营养以生长菌体 (以上与培养无显著区别) , 同时产生各种次生代谢物质 (如多糖等) , 有的存在于菌丝细胞内 (胞内) , 有的分泌到细胞外 (胞外) , 其中可存在活性成分。因此发酵基质在发酵后成为含有大量菌丝体与各种次生代谢物质的“菌质”, 它应具有药用价值。并且同一菌种在不同基质上生长的产品在性效上也会有差别。因此培养料、培养、培养物与发酵基质、发酵、菌质间的作用与性质是有区别的, 固体发酵显然不同于固体培养。此外至今用固体发酵工艺生产的如槐耳菌质等已基本实现生产自动化, 属工业型生产。产品质量稳定性良好。

5. 槐耳菌质与颗粒的新药研发

抗癌药物槐耳菌质 (药材) 与槐耳颗粒剂 (药品) 的研制 (金克槐耳)

5.1任务来源

1978年卫生部指令前江苏新医学院承担以中医药治疗原发性肝癌的科研任务, 后由今南京中医药大学继承、研究。本人以真菌抗癌主持本项目, 并与南京医科大学、中国人民解放军肿瘤研究中心 (八一医院) 、中国科学院上海药物研究所、启东肝癌研究所等单位协作开始全面系统的研究。

5.2槐耳来历

上世纪80年代初江苏医药杂志在太湖举行涉及真菌抗癌等内容的座谈会。上海肿瘤医院的郑平主任在会上介绍了在该院住院的晚期肝癌患者青岛四方人民法院鞠传武的情况。患者具有腹水、黄疸、蜘蛛痣等症状, 医院认为预后不佳, 给予一般治疗并嘱出院回家。但患者坚持住院, 同时用其乡亲所赠一种生长在古老中国槐树 (Sophora japonica) 身上的大型真菌子实体“槐耳”或“槐蛾”, 每天取拇指指甲般一片置壶中冲泡开水后饮汁液, 待积满半壶后倾去, 再换新药。如此住院用槐耳一年余, 其肝癌症状竟全部消失, 属带瘤生存, 后平安出院。本人获讯即赴上海肿瘤医院调研, 又赴四方法院访问鞠传武本人, 经核实全部情况并收集槐耳标本再到当地药材公司、药检所, 及有关医疗单位等了解槐耳情况, 最后确认槐耳是一种民间应用有抗肿瘤及炎症等作用的药用真菌。但混淆种类较多, 民间采集应用应予注意。

5.3槐耳的鉴定与考证

据产地调查, 当时当地古老的中国槐数量已不多, 而且也并非都会生长槐耳, 产地群众偶有所获因知其效用也多璧藏。故被药材公司列为难收购品种。按中科院微生物所真菌室赵继鼎研究员所示方向, 曾采到一株新鲜槐耳子实体, 经组织分离, 菌种纯化后, 获得槐耳菌菌种, 又试用多种方法才证实在一定生态条件下用段木法能复栽生长槐耳子实体, 但其工艺繁复, 生长周期长 (两年以上) , 生物效应低。因此当时只能应用于菌种鉴定、复壮等, 还难以满足药用需要。

又查阅有关本草, 关于槐耳的记述, 发现最早在公元三世纪葛洪在《肘后方》提到肠痔下血, 槐树上木耳为末, 饮服方寸匕, 日三服。后来唐代至明代有关本草均有较多记述, 其中正式提到“槐耳”的最早见于唐《新修本草》, 槐耳此槐树上菌也, 主治五痔、脱肛、“下血”, 此多为以后有关本草沿用, 其别名按明《本草纲目》槐糯;《千金方》“槐菌”、“槐蛾”;《唐本草》“槐鸡”;《蜀本草》“槐鹅”;《圣惠方》等, 但至清代有关本草就不再提及槐耳。

《唐本草》“槐鹅”又将槐耳视为槐树上的“木耳”并称桑、槐、柏、榆、柳, 此为五耳。五耳中硬耳供药用, 软耳供食用。后来《药性论》又提出槐树、桑树上生长的“耳”“最好”, 其他树上所长反有害。《本草纲目》木耳各木皆生, 其良毒必随木性, 不可不审。以致到现代《中华本草》也误将槐耳定为槐树上生长的黑木耳Auricula auricular。但另据报道称, 用几十种树木, 包括桑、槐、榆等段木培育黑木耳, 并未见有明显性质差异。又据中医药理论, 槐耳味苦, 辛无毒, 功能治风破血, 益力, 而黑木耳味甘平无毒, 功能凉血止血, 二者显然并非同一品种。最后据野生及复栽的槐耳子实体标本鉴定, 其学名为Trametes robiniophila Marr, 汉名槐栓菌。这是它经科学鉴定与考证的可靠结论。

5.4槐耳菌生物学特性研究

生物学特性研究是制定真菌药物生产工艺的基础, 按真菌科研实验有关原则、方法, 进行槐耳菌生物学特性研究。

5.4.1形态学观察

对槐耳的菌丝体、子实体的形态进行详细观察描述

5.4.2寄生、生长环境

槐耳多生长在中国槐上, 也有见于洋槐、青檀等树干上致木材心腐。

多分布于山东、河北等地。

5.4.3营养与生态

碳源:试用16种碳源均能生长菌丝体, 最佳碳源麦芽糖。氮源试用9种, 菌丝体均能不同程度生长, 最佳氮源:酵母粉。

温度:槐耳菌丝体生长最低5℃、最高37℃、最适宜30℃。

PH:菌丝体生长培养液PH值最低=4、最高=8、最适合5.5。

基质含水量:菌丝体生长、发酵的基质含水量最低>50%、最高>400%、最适合160%-180%。

光照:菌丝体分别置于黑暗中与一般室内光照 (600LX) 下培养, 如在PDA平板上则黑暗中生长较快, 而在瓶内农副产品料上以光照下稍快。

6. 槐耳菌质的固体发酵工程

固体发酵是我国中药史上固有与唯一的一项生物制药生产真菌药物的工艺。从北魏时制作神曲起沿用至今历史悠久, 功效显著, 值得去继承、发展、创新、提高。槐耳作为“发酵菌种”需配合适当的“发酵基质”构成合理的“发酵组合”, 当时仅知筛选应用适当的农副产品如甘蔗渣、玉米芯等作为提供真菌碳、氮等营养的“营养基质”进行“普通固体发酵”“ (普通发酵) ”, 其工艺程序如下。

6.1种子制备

6.1.1母种

经纯化的菌种经复栽鉴定成功, 原菌种保存于冰箱为母种, 短期保存于PDA斜面, 长期保存先培养于三角瓶内木枝上成为木枝菌种, 置于冰箱内。另移植一部分试管斜面作为生产菌种。

6.1.2种子采用液体振荡培养一级种子, 葡萄糖2%, 玉米浆0.5%, KH2PO4 0.15%, Mg SO4 0.075%, Ca CO4 0.25%, Vit B1 0.01%, 麦麸适量等配制培养液, PH=6, 于三角瓶中灭菌25分钟, 冷却后接种生产菌种, 28℃摇培, 约9天形成大量菌球, 作为液体种子, 二级种子可如法扩大或接种于瓶内固体基质上形成二级种子。

6.2发酵

6.2.1发酵基质

发酵基质为营养基质, 采用N/C丰富的玉米芯、麦麸等为主, 合理配比, 加少量酵母粉、葡萄糖混合均匀, 加水适量, 装发酵瓶到瓶肩部, 瓶口用2-3层白报纸外加一层聚丙烯薄膜扎紧, 121℃灭菌2小时, 冷却后接种种子, 瓶口仍用白报纸套扎紧, 外虚罩一层薄膜套, 以利过滤通气, 置于27℃恒温发酵室内发酵, 注意基质的种类与配比会影响药效。

6.2.2发酵周期与发酵终点

槐耳菌以同一批号发酵0-100天, 在发酵过程中每隔10-15天取出一份菌质样本提取成分进行化学成分分析, 并进行动物体内抑瘤试验, 结果见表1

表1显示因发酵时间增加在基质向菌质转化的过程中, 糖的含量逐步下降, 蛋白质含量却渐上升, 双方存在消长关系, 待达一定发酵周期 (约45天) 二者都趋于稳定, 此时菌质中槐耳菌丝体已由营养生长转向生殖生长阶段, 此阶段菌质成分的抑瘤率最高, 它应是合理的发酵终点。药理证实多糖蛋白是槐耳菌质的主要有效成分, 其含量可作为菌质质量标准的重要指标。这结论也被槐耳生产后公司的后继研究再次证实。

6.3菌质后处理

新鲜槐耳菌质由瓶内出料后可直接提取清膏等, 更宜用电热70℃烘干, 在高温干燥天气, 也可以在2天内晒干, 成为药材保存备用。

6.4清膏提取及制剂

菌质经充分破碎后用热水提取二次, 弃去药渣, 药液经减压浓缩后混合, 清膏加适量糖、糊精等制成槐耳颗粒剂, 供药用。

7. 化学、药理及毒理

7.1化学成分

槐耳菌质用热水、乙醇等提取清膏含有多糖、蛋白质、生物碱等多种有机成分及K、Na、Ga、Mg、Fe、P、Al、Sr、Ti、Ba、Ni、Co等十余种矿物质元素, 其主要有效成分为多糖蛋白 (PS-T) , 它是一种棕褐色粉末, 没有明显熔点, 280℃时变黑, 易溶于热水, 稍溶于低浓度乙醇, 水溶液p H值为5-6, 无旋光性, 它由6种单糖L-岩藻糖、L-阿拉伯糖、D-木糖、D-甘露糖、D-半乳糖、D-葡萄糖等组成的杂多糖 (摩尔比为0.51:1.51:1.48:1.39:1.3:2:4) 并结合18种氨基酸构成的蛋白质 (见表2) 。

槐槐耳菌质所含均质多糖蛋白 (PS-T) 多糖含量41.53%, 氨基酸总量12.93%, 水分4.72%, 分子量30, 000, 其多糖分子键糖甙构型为β型。初步分析菌质与子实体成分较一致。公司后继研究已完成有效成分的指纹图谱等。

7.2药理

7.2.1动物体内抑瘤试验

在一定剂量范围内槐耳清膏灌胃对小鼠肉瘤S-180抑瘤率25%-46%, 腹水型S-180生命延长率38%。多糖腹腔给药抑瘤率37.1%-48%, 生命延长率50%。均质多糖蛋白 (PS-T) 灌胃抑瘤率38%、腹腔给药为38%-40.1%, P<0.05-0.01。说明清膏、多糖及PS-T对小鼠肉瘤S-180, 腹水型S-180有很明显抑瘤作用, 并对荷瘤动物有显著延长生命的作用。

7.2.2抗鸭肝炎病毒试验

槐耳清膏对鸭肝炎病毒DHBV有明显作用, 用药后使鸭血清HBV-DNA水平显著下降。

7.2.3免疫试验

显示槐耳对巨噬细胞吞噬功能有非常显著的促进作用, 能增强溶菌酶活性, 对脐血Ea RFC及GVHR有增进影响, 对α、γ干扰素诱生, α干扰素促NK活性有协同作用, 可提高特异性抗体产生, 促进小鼠脾细胞DNA合成, 说明它可明显促进机体免疫功能。它还能提高血清中血红蛋白含量, 提示对红血球生成有一定作用。

7.2.4一般药理试验

多糖静脉给药对犬血压、心电图、心率均无明显影响, 对麻醉后呼吸频率也无明显影响, 对家兔呼吸系统、大鼠神经系统的实验也未发现异常, 说明槐耳对心血管、神经和呼吸系统无明显影响。

7.3毒理

7.3.1动物急性毒性试验

清膏对小鼠的最大给药剂量相当于人临床剂量的126.6倍, 大鼠按95倍灌胃, 均未能测出LD50。

7.3.2长期毒性试验

大鼠按临床剂量的95倍灌胃3个月, 家犬小剂量组为临床等效剂量, 大剂量组为其24.7倍, 连续灌胃6个月, 动物生长正常, 经血象、生化等检查分析, 各组动物都未发生异常, 也未发现由药物引起的病理性改变。

7.3.3特殊毒理

诱变试验及细胞遗传毒性——微核及染色体畸变试验等均为阴性反应。

8. 临床试验

8.1Ⅰ、期临床试验:正常人按成人临床剂量每人每天3次, 每次含干清膏2.64g, 服药1个月, 服药前后进行肝肾功能、血常规和心电图等检测均无影响也未见对骨髓功能有抑制作用, 证实它是安全的。

8.2Ⅱ、Ⅲ期临床试验:共原发性肝癌533例, 其中Ⅱ期128例, 按1978年全国肿瘤药物会议制订的疗效评定标准, 其中完全缓解5例, 部分缓解10例, 稳定69例, 进展46例, 有效率11.5%, 稳定率64.06%, 疗后生存期1-6个月78例, 6个月以上到1年32例, 其中1年者11例, 1年半以上至2年者12例, 2年以上者7例, 一年生存率30% (30/100) , 至随访结束时最长生存期已逾5年, Ⅲ期临床试验结果与Ⅱ期相仿, 一年生存率达44.7%。槐耳能显著减轻肝区疼痛, 消除腹胀与乏力, 改善黄疸、消退腹水、增加体重、卡氏评分增加, 使AFP阳性患者AFP含量下降。

治疗HBe Ag阳性慢性乙型肝炎患者60例, HBe Ag转阴率达33%, 而对照组一般护肝药物转阴率仅5%, 说明槐耳对慢性乙型肝炎有较好疗效与原发性肝癌也有一定关系。

9. 按国家颁发新药审评办法 (1986) 审批新药

9.1真菌类新药定位于中药一类新药

当时真菌类中药归属于植物药定位于中药一类新药, 按规定应完成二十余项基础试验项目, 合格后在此基础上才批准进行临床试验, 在证实它能安全有效应用于肝癌的全部新药研发工作完成后, 按要求全面系统整理新药申报资料, 逐级申请通过审评。1992年卫生部批准, 槐耳菌质 (药材) 和槐耳冲剂 (后改名金克槐耳颗粒剂) (药品) , 均为中药一类新药, 本文统称“槐耳”。槐耳的新药研发时间已长达14年, 此后即由江苏启东制药厂即今江苏盖天力药业有限公司投入试生产, 三年后转正式生产, 至今生产已近20年。

9.2研发槐耳成功后的奖励与发展

1992年获得联合国世界和平基金会颁发世界自然医学事业“功勋奖”, 本人又被推举为21世纪世界自然医学促进与发展宣言发起人之一 (NO.031)

1995年获国家中医药管理局科技进步二等奖 (部级) 、及国际医药大会金杯奖 (洛杉矶) 。

1998年获国家科技进步三等奖。

2001年“槐耳菌及其入药应用”获国家发明专利, 又进入国家医保药品目录。

2001年联合国世界和平基金会自然医学大会又授予自然医学“金牛奖” (最高学术奖) 。

2001年伦敦国际专利技术展览会金奖

2002年联合国教科文组织日内瓦国际专利技术成就展览会金奖。

伦敦应用技术学会颁给本人研究员职称, 日内瓦全球发明委员会授予该委员会成员证书, 同年国际专利行业评估和推广委员会委认为国际专利事务估价师。

2008年槐耳被国家食品药品管理监督局批准扩大应用于肺癌、乳腺癌、胃肠癌等。

此外又有十余次获多项行业奖、国际奖等。如中国食用菌协会多次授予先进科技工作者, 全国十佳科技人才等, 对所建药用真菌研究所也授予先进科研单位等。本人曾分别于1995、1996、1997、1999年等先后被江苏省教委、科协及总工会等评为先进或优秀科技工作者等奖励, 并享受国务院特殊津贴。

1 0. 按现代生命科学的发展看来槐耳应归属于中药的“菌物药”

槐耳如以其菌丝体构成的子实体入药是“菌物药”的“药用真菌”, 而以生物制药的固体发酵工程生产槐耳菌质制成颗粒剂药用, 应属“真菌药物”, 因其工艺、机理与发展程度等都有别于西药的液体发酵, 它具有自主知识产权, 应归属于“菌物药”是合理的。中国的真菌药物从神曲到槐耳, 共约有20个品种, 地球上拥有的数以百万计的真菌, 大有可开发的潜力。尤其现代“槐耳”的问世, 更体现了它的重要意义与发展潜力。

1 1. 固体发酵 (普通型) 工程研发新真菌药物槐耳成功后的发展方向

这方面有两个研究方向。

11.1新药槐耳颗粒剂的后继研究

国家中药一类新药槐耳菌质与颗粒剂的后继研究

槐耳自1992年, 由南京中医药大学主持研制成功并转至今江苏盖天力药业有限公司独家生产以来。至今已累计超过70万的患者从中受益, 近年年产值已超2.4亿元人民币。在国内中药抗肿瘤药物的销量名列前茅, 产品质量稳定, 该公司对槐耳颗粒进一步进行了后继研究。

11.1.1槐耳颗粒有效成分的研究

最新研究又更确证, 槐耳颗粒有效成分是由4条活性糖蛋白组成, 并确定了每条蛋白链的单糖组成比例和指纹图谱, 已申报国家专利。

11.1.2基础药理研究

一、对肿瘤细胞的直接凋亡功效

大量实验表明, 槐耳颗粒对肺腺癌549、胃癌SGC7901细胞、乳腺癌MCF-7细胞、直肠癌HR8348细胞、人肝癌细胞株Hep G-2等有直接凋亡作用, 且研究表明槐耳颗粒作用是在肿瘤生长周期的早G1期可使肿瘤细胞、肿瘤干细胞逆转或死亡。

二、抑制新生血管的生长

抑制肿瘤血管生成和阻断已生成的肿瘤血管的增殖能力是预防肿瘤复发转移的关键因素。实验证明槐耳浸膏作用于血管内皮细胞, 可影响该细胞的增殖能力, 迁移能力、附壁能力及血管生成能力, 从而抑制了肿瘤组织的血管生成, 降低肿瘤组织的微血管密度而达到抑制肿瘤的目的。

三、促进耐化疗药的肿瘤细胞株抗药性发生逆转

试验证明槐耳清膏具有体外逆转人肝癌Hep G2/ADM耐药性的作用, 也可使人肺腺癌细胞系A549耐顺铂发生逆转, 对乳腺癌耐药细胞株MCF-7/A也可起到逆转作用。

11.1.3抗肿瘤作用机制的研究

一、肿瘤干细胞的研究

浙江大学医学院附属第二医院黄建教授曾报导槐耳浸膏可有效抑制原代大肠癌细胞球的形成 (P<0.05) , 第一次报导了槐耳浸膏是一种对大肠癌肿瘤干细胞有效的药物, 为大肠癌的治疗提供了一种新的选择另外第三军医大学西南医院姜军主任研究的结果, 表明槐耳浸膏对人乳腺癌Sum-159细胞克隆的形成和成球能力均具有明显抑制作用, 并提示槐耳浸膏可能对乳腺癌干细胞具有一定的抑制或杀伤作用。

二、对新生血管抑制作用的研究

有进一步研究抑制肿瘤血管的生成与阻断肿瘤复发, 生成的关系。Xu et al, 发现槐耳浸膏提取物可显著抑制脐静脉上皮细胞的血管生成, 包括增值和分化。Chen et al, 也发现槐耳能抑制细胞运动、粘附及血管的形成。Zhang et al, 槐耳提取物可调节肺癌细胞中的一些血管生成相关基因的m RNA的表达, 从而来抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。

三、对癌细胞激素受体阳性和阴性的研究

山东大学齐鲁医院杨其峰教授团队用乳腺癌激素受体阳性和阴性细胞株被槐耳作用后进行测试, 其结果证明槐耳对激素受体阳性及阴性乳腺癌细胞均有抑制作用。

四、对多种化疗药物耐药性细胞株产生逆转的研究

Huang et al发现槐耳提取物可降低人腺癌细胞对顺铂的耐药性, 从而提高了在化疗中对顺铂的敏感性。同样Chen et al.也观察到槐耳提取物对人肝癌细胞TRAIL (肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体) 的敏感性。Zhang et al证实槐耳提取物可提高妇科肿瘤细胞对药物的敏感性是因为可以降低耐药基因的MDR-1的表达。

五、抗炎性与免疫调节相互关系的研究

台湾大学医学院临床研究所江伯伦教授研究发现, 机体受槐耳清膏作用后, 使机体内IL-10, IL-12p40, IL-12p70同时升高, 诠释了槐耳的抗炎性与免疫调节的相互关系, 为平衡免疫及控制癌外间质免疫性炎症, 从而防止肿瘤的转移找到依据。

六、星形 (胶质) 细胞上凋基因1 (AEG-1) 的研究

AEG-1在肝癌发生、发展中起重要作用。北京佑安医院郑加生主任的科研团体研究了槐耳多糖通过抑制P13K/AKt通路的激活和增强NK细胞介导的免疫反应, 而抑制了MHCC97-H细胞的增值。

11.1.4产品质量和稳定性的研究

目前, 公司从生产环境、生产工艺和生产设备等方面采用了计算机管理, 标准化操作, 提高了产品质量的稳定性, 又通过指纹图谱技术定性、定量对槐耳菌质进行控制, 充分保证了槐耳颗粒品质的稳定性。

11.1.5临床疗效的研究

目前槐耳颗粒在全国已有近400家三甲医院使用, 除治疗肝癌外, 于2008年1月起国家食品药品监督管理局批准了槐耳颗粒还可主治肺癌、乳腺癌、胃肠癌等。上市10多年来公司与国内许多权威医疗机构共同对槐耳颗粒临床疗效的跟踪观察, 如北京医科院肿瘤医院蔡健强教授对该院70多例肝癌患者术后临床疗效回顾研究分析, 发现五年生存率在原有基础上提高约16%。目前有关临床疗效的实验观察结果已在国内外杂志上发表论文近200多篇, 被SCI收录的文章有15篇。

七、“固体发酵工程”的发展创新

据有关部门及药业公司需要, 希望槐耳颗粒剂能兼治乙型肝炎, 以阻断它引起癌变的可能性。据试验槐耳清膏 (药性菌质) 对几种细胞免疫、体液免疫, 小鼠血清干扰素诱生等有良好的作用, 抗鸭肝炎病毒HBV-DNA也有效, 但保肝作用不明显。临床背景试验对HBe Ag阳性患者, 转阴率为33%, 与当时已临床应用的其他有效中药疗效相当, 经反复设想研究又发明了新型或“双向型固体发酵”。

八、双向型固态发酵

据神曲的基质中含有多种中药、药材的启示及药材因真菌, (多为空气中杂菌) 如青霉Penicilliun sp、曲霉Aspergillus sp、毛霉Muor sp等侵染生长致霉变而变质的原理, 设想在人工控制下用药用真菌去发酵含活性成分的药材, 在酶的作用下, 值得注意其变化后果。

九、槐芪菌质探索

在槐耳菌质的成功基础上, 仍以槐耳为发酵菌种而分别试用101种中药材作为药性基质, 接种槐耳菌后, 其生长适应率达75%, 第二次再从槐耳生长良好的各组合中选用其1/4, 采用全性基质, 再次进行生长发酵比较、证实其中以掺有黄芪、黄柏、大黄、党参、丹参、板蓝根等药性基质的发酵组合中, 槐耳的生长效果较好。经用“发酵组合三层优选法”最后选定, 以黄芪为药性基质掺入营养基质中成为全性基质, 用“标准药量比较法”对黄芪进行定量优化, 经槐耳菌发酵后产生“槐芪菌质”, 从中提取清膏、多糖等成分进行IFN诱生等试验, 结果证明, 槐芪菌质的效果非常明显的超越槐耳菌质和其它品种, 结果见表3。

表3可见由于在营养基质中增添特定药性基质 (中药材) 成为全性基质, 它不仅能提供真菌生长所需的C、N、维生素等营养, 更由于它自身含有活性成分, 在真菌酶的作用下有可能被分解转化、重组而产生新的成分, 使发酵具有双向性, 称为双向性 (型) 固体发酵。以此原理、方法生产的“槐芪菌质”除各项药效试验效果优良外, 又试用于临床, 对慢性乙型肝炎HBe Ag阳性患者转阴率也有非常显著的提高, 达50%。

药性基质的有效应用, 也从侧面印证了神曲基料配方复杂的原因。

十、灵雷菌质

试验发现以灵芝等为发酵菌种与雷公藤构成发酵组合“灵雷菌质”有缓解雷公藤毒性, 保持药效的作用。

十一、形成固体发酵系列工程

目前对固体发酵已有新的发展, 除普通发酵、双向发酵等另有如用“特因发酵”研制天曲, 和正在试验中的“多菌发酵”等, 充分显示它发展的道路宽广, 前景良好, 并可能形成一项有自主知识产权的“固体发酵系列工程”。也将为肿瘤等患者提供更多更好的防治手段。

十二、药用真菌固体发酵工程与中成药药渣再开发

我国中成药估计约8000种, 其中不乏历史悠久、疗效卓著、影响深远的品种, 如六味地黄丸、小柴胡汤、丹参滴丸等。

药材被加工为成药后剩留大量含有残余成分的药渣, 它大多被废弃, 也有的施于园林、田间当作肥料。曾见一家著名企业, 拥有百余种中成药产权, 常年生产30种, 每年有药渣5000吨, 其中仅六味地黄丸的药渣就有3000吨, 现多施放于山林。由于至今对药渣的肥效, 和它对土壤微生物的作用等都还需深入研究澄清, 如处理不当有可能会造成浪费, 还有造成不良副作用的可能。药渣的科学开发合理应用是应当重视的, 广义说来它也属于中药的二次开发。

篇4：全球十大研发药企是怎么花钱的

至2011年底，位于榜首的诺华有130个正在开发的项目，而其中有不少行业内最有前途的潜在重磅炸弹药物。但是诺华相对于其他公司来说，做得更好的是在最大限度地提高利润上。

去年第四季度，诺华的在研药物Afinitor在乳腺癌研究中获得了令人鼓舞的数据，既有可能获批新适应症，以扩大该药的市场。另一个药物Ilaris(ACZ885)在类风关的晚期阶段研究中也获得了很好的结果，有望被批准新的适应症。此外，最近欧盟委员会推荐批准INC424与Incyte联用用于治疗骨髓纤维化。

当然，在研发这事上，没人能够保证100％成功。诺华的DEB025在治疗丙肝的中期研究中获得成功，但是最近因为有患者被诊断出胰腺炎，并有一例患者死亡，而不得不暂停研究。因为安全性的问题以及疗效不佳，该公司也不得不停止了一项锐思力(Rasilez，在美国名为Tektuma)的临床研究。

4月初，诺华治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的在研药物QVAl49在3个III期临床研究中结果良好，诺华对此寄予厚望，认为该药有可能成为潜在的重磅炸弹药物。此外，该公司还表示indicaterol和NVA237的复方药物相对于各自的单方药来说，疗效更好，且比安慰剂具有更佳的耐受性。

在疫苗业务上，诺华最重要的在研产品是用于预防乙型脑膜炎的Bexsero。这家制药巨头还野心勃勃地期望，籍着其开发能力和敏锐的市场营销能力，能成为生物仿制药市场的领导者。

辉瑞(Pfizer)：

裁减研发机构

2011年研发支出：$91亿2010

年研发支出：$94亿

变化：－3％

占收入百分比：13.5％

在所有的制药巨头中，还没有哪一家像辉瑞那样，大刀阔斧地裁减自己的研发机构。

目前，辉瑞位于美国康涅狄格州格罗顿(Groton)的研发机构规模在大幅缩小。然而，公司在亚洲设立了新的研发中心；另外，也开始进入了止痛药(于2010年秋天通过收购国王制药King Pharmaceuticals获得止痛药业务)和生物仿制药领域。

为了达到目标，辉瑞2012年仍然需要减少10亿多美元的研发经费。不过，即使研发经费大幅地减少，辉瑞仍然轻松地居于排行榜的前10位置。当然，不久以后，它就会跌出前3。

辉瑞还是把重点放在晚期阶段的研发上，希望能够再有一个类似立普妥(Lipitor)的重磅药上市。该公司的研发负责人Mikael Dolsten曾经谈及与强生公司合作开发的阿兹海默症在研药物bapineuzumab的前景，对其寄予厚望。不过，辉瑞要改变目前在研产品线乏力的现状，还有很长的路要走：公司的类风湿性关节炎药物tofacitinib未获得FDA的批准，Eliquis也不知何时能够获批。

当然，撇开阿兹海默症药物研发上固有的那些问题，今年对于辉瑞的研发来说，也许是个好年景。

罗氏(Roche)：

丰富产品线

2011年研发支出：$88亿

2010年研发支出：$92亿

变化：－4.3％

占收入百分比：19％

罗氏公司最有希望的在研药物vemurafenib(Zelboraf)去年获得了FDA的批准，罗氏从Plexxikon获得了这个癌症药物的许可权。今年，T-DMl终于跻身于最有前景的癌症药物，而该药物最新的晚期临床数据则再次表明了它在乳腺癌市场上的潜力。

罗氏另一个很有潜力的癌症药物是帕妥珠单抗(Pertuzumab)，该药与赫赛汀(Herceptin)联合应用治疗乳腺癌的研究取得了令人信服的数据。一些分析师们预测该药的潜在年销售额为20亿美元。此外，罗氏还在一个降胆固醇在研药物上孤注一掷。

和一些跨国公司一样，罗氏一直在中国进行投资，希望当这个巨大的市场开放时能够获得丰厚的回报。

在并购方面，罗氏可能是最出名的一个。该公司以470亿美元收购了基因泰克(Genentech)，极大地丰富了公司的研发产品线。对于罗氏CEO Sevezin Schwan来说，收购是为了帮助公司甩开竞争对手。而这个赌注是巨大的。Schwan坚持，一家药企要在未来获得成功，就需要真正意义上的创新，不断地开发出新的产品，使得囊中羞涩的支付方愿意将这些新药物应用于患者。Schwan补充道，任何一家公司如果做不到这一点，就会死。

然而，Schwan这个想法的问题是，作为一家巨头，不可能一直如此地灵活。

美国默克(Merck)：默默耕耘

2011年研发支出：$84亿

2010年研发支出：$81.2亿

变化：+3.4％

占收入百分比：17.5％

去年，和其他大型制药公司一样，默克公司的CEO Kenneth Frazier同样面临着削减研发预算的压力。在过去的一年中，默克没有什么有前景的晚期临床项目。不过，这家公司新近签署了一个晚期阶段癌症药物的合作开发协议，以替代获批希望渺茫的ridaforolimus，并籍此在生物制药领域获得一席之地。

默克的降胆固醇药物anacetrapib目前正在进行临床研究，去年底集中发布的数据非常不错，是个很有潜力的在研药物。但是这个药在未来的2～3年内还不可能上市。

近期有可能获批的药物有：失眠药Suvorexant，通过收购先灵葆雅获得的麻醉苏醒药Bridion(sugammadex)，HPV疫苗V503，骨质疏松症药物Odanacatib，以及治疗动脉硬化的药物Tredaptive。

今年2月，当默克公司公布了最有希望获批的这5个药物时，分析师们都震惊于该公司薄弱的在研产品线。一个失眠治疗药物?即使获得批准，也是个早巳拥挤不堪的市场。一些公司外的观察家认为，默克公司需要改变目前的研发计划，并开展一些晚期阶段药物的交易。

对于外界的批评，默克大多数时候置若罔闻。但是几周之前，这家制药巨头宣布，以数十亿美元从Endocyte获得一个晚期阶段癌症药物。这个药物是Vintafolide(也称作ECl45)，与默克公司期望在癌症药物上发展的目标匹配。Endocyte正在开发相关的伴随诊断，以确定哪些患者可能对这个治疗有效。而且Endocyte表示，欧盟很可能几个月后就会批准这个药物。目前欧盟已经给予该药孤儿药地位。

强生(Johnson＆Johnson)：

强者生存

2011年研发支出：$75亿

2010年研发支出：$68亿

变化：+10％

占收入百分比：11.5％

75亿美元是个大数字，它不仅包括了强生的医药研发，也包括了该公司的医疗仪器的研发费用。

虽然面临Risperdal诉讼和生产上的困境，强生的研发部门在药物开发上仍然坚持奉行其一贯的成功方法。该公司不仅在早期研发上屡屡成功，而且还积极地收购一系列有潜力的在研药物。去年，强生成功地获批了3个新药，与葛兰素史克(GlaxoSmithKline)并列成为获得FDA批准新药最多的公司。

去年秋天，FDA批准该公司的药物拜瑞妥(Xarelto)用于房颤患者预防中风，为其打开了一个涉及200多万名患者的重磅级市场。另外，强生公司还拥有telaprevir在欧洲的权益，telaprevir是Ve～ex治疗丙肝的新药。

强生公司计划继续努力，获批更多的新药物。去年春天，该公司制定了目标，计划截至2015年底，获批11个新药物。分析师们对该公司在研发上的努力表示赞赏。

强生公司在研发上的良好表现有助于消除人们对其在研药物bapineuzumab的一些质疑。为确保其在研产品线，强生公司最近与Pharmacyclics达成协议，以9.75亿美元获得后者的癌症药物。该协议包括了1.5亿美元的高额前期款。

强生还加盟了葛兰素史克公司和指数创投(Index Ventures)的新基金，该基金面向初期的医药开发公司。与葛兰素史克和其他公司不同，强生在放弃神经科学类业务后，正在大肆寻求一个“开放创新”的系统，使得来自于不同公司的研究人员在产品研发的初期，可以共同工作。

有了高获批记录，没有人会批评强生公司不断上涨的研发预算。

葛兰素史克

(GlaxoSmithKline)：面临转折

2011年研发支出：$62.9亿

2010年研发支出：$63.7亿

变化：-1.4％

占收入百分比：14.2％

葛兰素史克正在进行一项为期三年的计划重组其研发部门，去年正是个转折点。面对研发部门糟糕的回报率，公司CEO Andrew Witty批评了过去的失败，但同时对未来充满信心。

2011年，葛兰素史克有3个新药获得了FDA的批准。另外还有6个在研药物很有可能获批，其中包括Relovair(哮喘药)，一个长效p 2受体激动剂(LABA)和长效抗胆碱能药物(LAMA)，albiglutide，一个针对BRAF基因的药物，dolutegravir和Mosquirix。但是，新获批的3个药物中，治疗不宁腿综合征的Horizant是与Xenoport合作开发的，艰难的获批过程使得两家公司曾经对簿公堂，才得以继续合作。另一个获批药物，治疗狼疮的Benlysta是与长期合作伙伴人类基因组科学公司(Human Genome Sciences)合作开发的，销售情况不佳。而正计划寻求监管部门批准的Relovair也出现了一堆问题，命运难测。

目前，该公司有30个项目处于晚期研究阶段。葛兰素史克表示，它希望能够在不增加支出的情况下，保持稳定的在研产品和新药申请数量。

赛诺菲(Sanofi)：

合作研发

2011年研发支出：$62.4亿

2010年研发支出：$59亿

变化：+5％

占收入百分比：13.5％

截至今年2月，赛诺菲有18个在研药物，这些药物有希望在2015年底之前获得批准。而今年，随着专利悬崖的效应充分显现，利润正被侵蚀，赛诺菲需要更高比例的重磅药物来弥补数量的不足。

甚至在一些主要的II期临床数据出来之前，赛诺菲就将重点放在它的PCSK9抑制剂上，与安进公司(Amgen)在这个市场开展竞争。

收购为赛诺菲带来了两个最有前景的药物。治疗多发性硬化症的Lemtrada，通过200亿美元收购Genzyme而获得，将与Biogen Idec的BG-12竞争，而已经获得FDA批准的同类药物诺华的Gilenya因潜在的安全性问题正面临审查。最近，Viehbacher在《波士顿商业杂志》(Boston Business Journal)上称，通过收购Acambis而获得了中期研究阶段的登革热侯选疫苗也是最有前途的药物之一。

在研的重要候选药物还包括：处于晚期临床阶段的糖尿病药物Lixisenatide(GLP-I类药物，也称做Lyxumia)；另一个多发性硬化症药物Aubagio(Teriflunomide)，但研究发现，该药的疗效并不比Rebff要好；以及治疗骨髓纤维化的JAK-2抑制剂SAR302503。有趣的是，赛诺菲还参与对一家初创生物技术公司Warp DAve Bio的投资。这种类型的合作对赛诺菲非常有利，它的研发能力萎靡不振已经好些年了，需要开放的研发系统。

阿斯利康(AstraZeneca)：

陷入困境

篇5：药物研发流程

①研发筛选（R＆D Screening），包括市场凋查（Market Survey）与专利调查（Patent Survey）；②临床前研究（Preclincal Studies）；

③临床阶段（Clinical Phases）；

④新药批准上市（New Drug Approval）；

整个研究是一个循环往复的过程，其中缺一不可。在药物研究过程中，更多的是依赖精心加上处理过的专业信息。我们应该选择针对性强、质量高、覆盖面大、有权威性的检索工具。另外，信息源的可靠性、获取数据的方便性、检索的效率都是是我们要考虑的首要因素。DIALOG系统具有600多个数据库，其中和制药相关的数据达200个，这些数据库在为制药企业提供各个环节数据和信息的同时，还利用其功能庞大的指令检索系统为企业提供了优秀的信息和情报的解决方案。研发筛选阶段

药物的研究开发途径主要包括：合理药物设计，组合化学技术，从天然产物中寻找新药，仿制安全、有效、市场需要的国外新药，开发新制剂、新剂型、新药用辅料等。在此阶段可选择下列数据库。

1.1 Current Contents（科研近期报道）

该数据库主要提供临床医学，生命科学，工程学，技术与应用科学，农业，生物学与环境科学，物理学，化学与地球科学，社会与行为科学，以及艺术与人类学等方面信息。

1.2 Chemical Abstracts（美国化学文摘）

该数据库主要收载生物化学、有机化学、大分子化学、应用化学、化学工程、物理化学、分析化学、理论化学、环境化学、农业化学、化合物和化学物质性质与反应，技术与操作规程，材料，仪器设备，理论与应用等信息。

1.3 Beilstein（贝尔斯坦文摘）

该数据库提供了900多万个有机化合物的结构资料和一千多万个化学反应资料以及两千万有机物性质和相关文献，包含可供检索的化学结构和化学反应、相关的化学和物理性质，以及详细的药理学和生态学数据在内的最全面的信息资源。收录的资料有分子的结构，物理化学性质，制备方法，生物活性，化学反应和参考文献来源，最早的文献可回溯到1771年。其中收录的性质数值资料达3000万条，化学反应超过500万种。

1.4 Biosis Previews（美国生物文摘数据库）

该数据库收录了1969年以来的《生物学文摘》（BA）和《生物学文摘综述、技术报告、会议文献》（BA/RRM）以及BA/RRM 1980年创刊时的前身检索刊物《生物研究索引》（Biobesearch Index）。内容涉及细胞学、动物学、基因学、植物学、微生物学以及相关学科：包括生物化学、生物工程、农业、生态学、食品科学与研究、医学、生物技术、环境研究及药理学等。

1.5 Incidence &-Prevalence（发病率与患病率）

该数据库提供流行病学、发病率、患病率、死亡率、疾病趋势、花费、风险因素、以及疾病分类等信息。

在药物筛选阶段，还应该进行市场调查（Market Survey）和专利调查（Patent Survey）。

在市场调查阶段，使用Dialog Newsroom和Dialog Profoud数据库可以获得全球超过10,000种新闻期刊和来自130多个市场研究机构超过20万份市场调研报告。我们也可选择以下数据库资源：①Pharmaco-economics（药物经济学）；②SCRIP（World PharmaceuticalNews世界制药新闻）等期刊。③FREEDONIA（Freedonia Market Research）（美）国际市场研究；④DATAMONITOR（Dtamonitor Market Research）（英）国际市场研究等。

专利调查：在药物筛选阶段，应全面系统地做好药物专利的调研分析工作。由于药品的特殊性，药物专利的查询需要从化合物专利、制剂专利、应用专利、甚至是近似专利等多方面进行。同时还需要对相关专利做好侵权分析、技术分析、权利要求分析、法律状态分析等深入的调研工作。因此，在此阶段可选择下列数据库：

① IMS Patent Focus（IMS药物专利数据库）

该数据库提供了超过1,000种商业药品及其相关产品的专利申请状况，市场动态和III期临床试验之后的信息，包括药品的属名、药厂编号、CAS注册号、化学名称、同义词、治疗说明、专利文摘、发展历史、世界范围发展的最新阶段、商业潜力和公司活动。

②Derwent World Patents Index（WPI，德温特世界专利索引）

该数据库是Thomson Derwent公司的产品。每条数据记录除了都包含相关的同族专利信息，还包括由各个行业的技术专家进行重新编写后的专利信息，如新颖性、技术关键、优点等。该数据库的重点在于专利的重新改写和修复，把模糊的技术信息明确化，把冗长复杂的专利信息简单化，方便信息人员了解和掌握专利的核心信息。

③ INPADOC（同族专利/法律状态数据库）

INPADOC同族专利/法律状态数据库是欧洲专利局的产品。数据来自66个国家和组织的专利信息。记录内容除了相关专利完整的同族专利，还包含27个国家的详细法律状态记录。该数据库重点在专利的全球同族专利及专利的详细法律状态。

④ 全球主要国家专利信息

美国专利（全文）

欧洲专利（全文）

德国专利（全文）

PCT专利（全文）

日本专利（摘要）

中国专利（摘要）临床前研究阶段

新药的临床前研究包括：药物的制备工艺、理化性质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标准、药理、毒理、动物药代动力学等研究。在此阶段可选择下列数据库：

2.1 Derwent Drug File（德温特药物文档）

该数据库收录1983年至今几乎所有关于药物科学的文献，年收录量约10万条，数据来源于1200种科学出版物，包括世界范围内的期刊和会议录。其中大约11％的资料来源于非英语语种文献。内容涉及药品开发、生产制备、药物评价等方面；包括分析化学、生物化学、内分泌、免疫学、医学、微生物学、制剂学、药理学、生理学、毒理学等。

2.2 Embase（荷兰医学文摘）

该数据库每年收录50万条记录，其中80%附有文摘。和其它医学文摘不同的是，该数据库收录了更多药学方面的信息，50％以上的内容来源于欧洲地区的期刊。EMBASE对每一条记录都进行了分类，医学研究专家还可以使用EMTREE中的关键词查找所需文献，EMTREE是一种比较先进的分类表和可控词汇表，由46,000个词语和20万个同义词组成，涉及药学、毒物、临床、实验医学、生物、公卫、环境、精神、法医、生医等诸多学科。

2.3 Medline（美国医学文摘）

该数据库收录了1966年以来美国和70多个国家出版的近4000种国际性杂志的文献，内容涉及基础医学、临床医学、环境医学、营养卫生、职业病学、卫生管理、医学保健等领域。目前，有70％以上的记录带有原著者自撰的摘要，每周更新一次，年更新量达36万多条记录。临床研究阶段

新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。Ⅰ期临床试验：为初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢功力学，为制定给药方案提供依据。Ⅱ期临床试验：为随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。Ⅲ期临床试验：为扩大的多中心临床试验。遵循随机对照原则，进一步评价药物的有效性及安全性。Ⅳ期临床试验：为新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应。在此阶段可选择下列数据库：

3.1 ADIS R＆D Insight（ADIS药物研究与开发数据库）

该数据库偏重药物的商业信息，信息来源于药物公司调研、高层访谈和官方发布的资料，还包括一些医学期刊、国际会议，科学论文和专利文献等。数据库内容包括每种药品的属名、药厂编号、CAS注册号、化学名称、同义词、治疗说明、专利文摘、发展历史、世界范围发展的最新阶段、商业潜力、公司活动、科研进展和专利信息。

3.2 Pharmaproject（PJB，药物/生物技术项目数据库）

该数据库的信息来源包括非公开渠道和公开渠道，非公开渠道来自与药物公司相关人员的访谈，国际会议和各种调研活动；公开渠道包括期刊、学术资料和会议论文等文献。数据库内容包括正在研制的药品，和已经广泛投放市场的药品，以及由于毒性或商业而终止发展的药品数据，数据记录包含行业名称、化学名称和同义词、治疗说明、药学机理，发行公司与登记号、发展状况等。

3.3 IMS R＆D Focus（IMS药物研究与开发数据库）

该数据库偏重药物的商业信息，信息来源于药物公司调研、高层访谈和官方发布的资料，还包括一些医学期刊、国际会议，科学论文和专利文献等。数据库内容包括每种药品的属名、药厂编号、CAS注册号、化学名称、同义词、治疗说明、专利文摘、发展历史、世界范围发展的最新阶段、商业潜力、公司活动、科研进展和专利信息。

3.4 Medline（美国医学文摘数据库）

3.5 Embase（荷兰医学文摘数据库）新药上市批准（申报与审批）

新药批准上市之前，为了保障上市药品的安全，需要对药物进行不良反应进行监测、评价和预防，其最终目的是提高临床合理、安全用药水平，保障公众用药安全。通过以下数据库可以实现这些方面信息的查询和监控。

4.1 Toxfile（毒理学数据库）

该数据库收录了1964年至今有关化学品、药物和试剂对生命系统的副作用信息，部分数据来源于《美国医学索引》（Medline）中派生的《毒物学目录》（TOXBIB）于文档。内容包括毒物学、药理学、生化学、药品化学反应、药物不良反应、致癌作用、突变性、畸形性、辐射、环境污染、食物污染等。

4.2 Embase Alert（荷兰医学文摘警示）

该数据库提供最新的生物医学和有关药物研发方面的文献，包括药理毒理、不良反应、药物相互作用等诸多方面的内容。文摘型数据库，信息每周更新一次。

4.3 International Pharmaceutical Abstracts（IPA，国际药学文摘）

该数据库收录了1970年以来全世界750多种药学核心期刊文献，总记录接近40万条，每半个月更新一次。内容包括药物副作用、生物药理学、药物分析、药物评估、药物相互作用、药物代谢和体内分布、药物稳定性、历史、信息进展和文献；公共药物实验、调查研究的药物、立法、法律和法规；方法学和药物测试、药物化学、制药学、药物经济学、生物学、制药试验、药理学、社会学、经济学和伦理学、毒理学等诸多方面。

4.4 ADIS R＆D Insight（ADIS药物研究与开发数据库）

4.5 Derwent Drug File（德温特药物文档）

4.6 Medline（美国医学文摘数据库）

篇6：菜品研发流程

流程 具体程序



1、研发总监主持专职新品开发。

 2、研发总监负责制定、下发《、季度新品开发计划书》。 3、厨房技术骨干辅助创新菜。

 4、相关部门及各厨房协助新品开发筹备

 1、信息输入：a、市场调研。b、顾客反馈信息。c、经济现状分析消费者价值观，消费观念分析。d、饮食发展的主流，“九菜系”发展的主导方向等。2、资源输入：a、专职研发人员，技术人员。b、外聘烹调专家主研发人员或指导。c、相关设施、设备、工具、用具配备。3、拟定详细的《、月度新品开发计划书》下发到各分店。

 1、研发总监主持 “研发计划”的具体实施。

 2、专职研发人员，各菜类专员，厨房技术骨干负责样菜的制作。 3、生产副总，品控总监负责样菜的初审新品开发实施

 1、依“新品开发计划”选购新生原料，调味料及适宜的器具。2、专职研发员或监时抽调的各专员及厨员技术骨干依“初定新菜计划”进行样菜制作。3、做好的样菜由生产副总，品控总监等有关人员进行初步品评。4、各分店厨房自行创新的菜点需呈报生产部进行质量确定，厨师长制定一套品质标准及检验标准初稿上报生产部。5、经反复改良，达到设计要求。

 6、制作样菜图片及存档。

 1、品控总监负责创新菜的质量监督。2、厨房各技术骨干创新菜质量由厨师长负责监督，控制。3、研发总监负责确定品质标准。



研发质量控制

 1、确定用料标准，操作标准及盛放器皿。 2、制定品质标准，检验标准。

 3、新菜品应反复制作练习，使其色、香、味、型、质量最大限地达到预期效果，并保持质量稳定。

 4、删除不符合要求菜品，确定有推广价值的菜品，并做好品评准备。5、制作样菜图片及存档相关权责

 流程 具体程序

 1、生产副总组织有关人员品评。

 2、董事长、副董事长做最终总评。

 3、研发总监负责新菜不足的改进。

 新菜品评、审核

 1、各品评人进行认真细致的品尝并写出品评报告。(1)、听取董事长，副董事长意见进行第二次筛选并作进一步改良，直到董事长副董事长满意。(2)、各厨房自创新菜需申报生产部进行品评，经审批后方可试销。 1、生产副总负责新菜品的最终确认。

 2、研发总监负责新菜品的最终定型。

 3、品控总监负责新菜品质的最终确认。

 新品最终确认

 1、由品控总监确认用料标准，操作标准，标准成本，标准定价，标准器皿是否齐备，并制定《新菜品标准执行表》(1)、确认各菜专员，操作协助人员是否能熟练烹制新菜能做到品质稳定。(2)、由研发总监编制新菜名录，并制定新菜试销执行办法，经生产副总审批后，下发各店执行。 1、品控总监负责新菜试销情况的验证和操作，用料规范的验证。

 2、各专员及协助人员负责现场技术指导。 3、各厨师长配合新菜的推行和试销。

 新品试销验证

 1、各厨房要对新菜试销情况作详细记录。

 2、各专员及协助人员应在三天内将正确的操作方式和用料传授给厨房操作人员。

 3、试销三周后，各专业及协助人员作试销总结报生产部。