氯氢盐酸合成工艺

氯氢盐酸合成工艺（精选五篇）

氯氢盐酸合成工艺 篇1

本研究是基于前人进行的实验总结的基础上,通过多种方法对工艺路线进行了优化和创新,使反应时间减少,使产品的产率提高,纯度也得到提高,能更合理的利用原料,同时降低了成本。

1 试剂和仪器

右旋氨基丁醇和1,2 - 二氯乙烷由广州齐云生物科技有限公司提供,其它试剂由广州小木虫生物科技有限公司提供。熔点用河南豫华仪器有限公司生产的X - 4 数字显微熔点测定仪进行测定,温度未经校正; MS采用Quadrupoleu/MS型质谱仪,1H - NMR用Bruker Avance III 400MHz核磁共振仪进行测定,DMSO为溶剂。

2 实验方法和结果

2. 1 乙胺丁醇的合成

先在150 m L三颈瓶中加入右旋氨基丁醇17. 85 g,搅拌下在油浴中加热到120 ℃ ,然后称取1,2 - 二氯乙烷1. 65 g加入到滴液漏斗中,缓慢滴入到右旋氨基丁醇中,滴加过程当中控制反应温度保持在125 ~ 130 ℃ ,滴加完毕以后,保持反应温度在120 ~ 125 ℃ ,继续搅拌反应5 h。5 h后,降温到60 ℃ ,向其中加入1. 90 g氢氧化钾,控制反应温度在90 ℃ 左右,搅拌反应30 min。冷却至常温,减压蒸馏,蒸出未反应的右旋氨基丁醇。加入无水乙醇9 g,( 60 ± 2) ℃ 保温搅拌0. 5 h,混匀,滤除氯化钠,滤液转入周转瓶。把氯化钠倒回反应瓶,用3 g无水乙醇于60 ℃ 保温0. 5 h,过滤,滤液置入周转瓶。周转瓶内滤液在搅拌下于48 ~ 50 ℃ 保温0. 5 h。缓慢降温,降至28 ℃ 时停止搅拌,并于25 ~ 28 ℃ 保温2 h,期间间歇搅拌1 ~2 次,每次搅拌时间不超过0. 5 min。过滤,分离出消旋体,滤液收集到洁净干燥的100 m L成盐瓶中。

2. 2 盐酸乙胺丁醇的合成

把30 g浓硫酸滴加到15 g浓盐酸里产生HCl气体,通过缓冲瓶过滤干燥后通入到成盐瓶内。通HCl气体的时候,成盐瓶自然升温到35 ~ 40 ℃ 时,开始冷却成盐瓶,控制反应温度保持在45 ~ 55 ℃ 。观察成盐瓶内没有白色烟雾以后,检测物料的p H值为3. 3( 控制在3. 0 ~ 4. 0) ,停止通入HCl气体,继续保温搅拌,半小时后复检p H值为3. 5,达到3. 5 稳定不变,停止通入HCl气体。搅拌,成盐瓶自然降温至35 ℃ ,通冷却水再通冰盐水使其降温至15 ℃ 以下,大约耗时10 min,保温0. 5 h后再进行过滤,并干燥称重。

2. 3 盐酸乙胺丁醇的精制

在100 m L圆底烧瓶中加入盐酸乙胺丁醇粗品、5 倍量的乙酸乙酯,加热回流30 min,稍冷后加入适量的活性炭,继续回流30 min, 抽滤, 冷却, 析晶, 过滤, 盐酸乙胺丁醇。m. p. 199. 4 ~ 200. 7 ℃ ( 文献m. p. 198 ~ 200 ℃ ) 。1H NMR ( 400 MHz,DMSO) δ0. 94 ( t,3H × 2,J = 7. 5 Hz) ,1. 81 ~ 1. 55 ( m,2H ×2) ,2. 52 ~ 2. 57 ( m,2H × 2) ,2. 62 ~ 2. 72 ( m,1H × 2) ,2. 81 ~2. 87 ( m,1H × 2) ,3. 35 ( dd,2H,J1= 7. 2 Hz,J2= 11. 2 Hz) ,3. 61 ( dd,2H,J1= 3. 6 Hz,J2= 11. 2 Hz ) ;13C NMR ( 100MHz,DMSO) δ 60. 30,57. 56,40. 82,20. 30,9. 71。

3 讨论

以( R) -2 - 氨基丁醇和1,2 - 二氯乙烷为原料,在100 ℃条件下加热回流进行反应,6 h后加入Na OH、异丙醇、硅藻土一起加热回流,过滤。冷冻过夜,抽滤,滤液减压蒸馏回收异丙醇和R -2 - 氨基丁醇,滤液加无水乙醚过夜,过滤得到乙胺丁醇,乙胺丁醇用乙醇溶解后通入干燥氯化氢,成盐,精制,最后得到盐酸乙胺丁醇。这种合成方法存在着以下几个问题: 操作很繁琐,反应时间较长,而且需要过夜,不适合于工业化大生产。本研究将反应温度调整到了120 ℃,缩短反应时间为5 h。调整反应投料比为12∶1,降低了反应时间,提高了产率。

4 结论

本研究是在现有的国内外文献和前人研究的基础上,结合自身实验和操作条件,不断地对实验进行了深入地探索,并对实验条件不断的进行优化,在反应投料比,反应时间,缚酸剂的选择,反应温度等几个方面进行改进总结,最后达到优化工艺的效果,为盐酸乙胺丁醇的工业化生产提供了一种较为合理的方法。

摘要：通过对文献报道的盐酸乙胺丁醇的合成路线进行总结分析,以右旋氨基丁醇和1,2-二氯乙烷为原料,优化投料比为12∶1,于120℃下加热反应5 h得到乙胺丁醇,然后再与干燥氯化氢气体成盐酸盐,制得盐酸乙胺丁醇,总产率为57.28%。1H-NMR、13C-NMR确证了化合物的结构。该论文为盐酸乙胺丁醇的工业化生产提供了一种较为合理可行的方法。

盐酸莫西沙星合成工艺的优化 篇2

关键词：盐酸莫西沙星,合成,工艺

盐酸莫西沙星化学名为1-环丙基-7-{S, S-2, 8-重氮-二环[4.3.0]non-8-yl}-6-氟-8-甲氧-1, 4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸氢氯化物。盐酸莫西沙星是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。莫西沙星的适应症为治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人, 如:急性窦炎、慢性支气管炎急性发作等[1,2,3,4,5,6,7,8]。本实验采用正交试验优化盐酸莫西沙星的合成工艺。

1 仪器与试药

LC-100 (梯度) 数字化电脑智能控制高效液相色谱仪 (上海伍丰科学仪器有限公司) ;瑞士梅特勒-托利多MS精密天平 (梅特勒-托利多中国公司) ;AS-01无油隔膜真空泵 (北京优晟联合科技有限公司) ;RE-501旋转蒸发仪 (深圳市朗诚实业有限公司) ;DL-820E超声波清洗机 (上海高创化学科技有限公司) ;MEMMERT真空烘箱 (上海人和科学仪器有限公司) ;Molchem化工行业用超纯水设备 (上海摩勒科学仪器有限公司) ;C3000中温循环浴 (西安夏溪电子科技有限公司) 。氢氧化钠 (沧州市红日化工有限公司) 、醋酸 (成都市活达化工有限责任公司) 、浓盐酸 (成都市活达化工有限责任公司) 、无水乙醇 (沧州市红日化工有限公司) 、四丁基硫酸氢铵 (成都市活达化工有限责任公司) 、磷酸二氢钾 (洛阳久保田工贸有限公司) 、磷酸 (沧州市红日化工有限公司) 、乙腈 (成都市活达化工有限责任公司) 、甲醇 (洛阳久保田工贸有限公司) 。

2 方法与结果

2.1 盐酸莫西沙星的制备。

将中间体 (环丙基-7-{ (S, S) -2, 8-重氮-二环[4, 3, 0]壬烷-8-基}-6-氟-8-甲氧-1, 4一二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3, O4-二乙酸根合硼溶于16升7%氢氧化钠溶液中, 于80℃搅拌反应2.5小时, 放凉至25℃, 过滤, 滤液用稀醋酸调p H至中性, 加入10L乙醇, 继续搅拌65分钟, 用浓盐酸调节p H至1, 在25℃下搅拌70分钟, 置于冰箱内, 析晶8小时, 过滤, 滤饼用25%乙醇洗涤, 减压干燥, 得黄色固体。将黄色固体加入20L双层玻璃反应釜中, 加入12升25%乙醇, 加热回流至完全溶解, 加入3%活性炭, 搅拌30分钟, 过滤, 滤液搅拌至25℃, 再置于冰箱内, 析晶8小时, 过滤, 滤饼用少量冰无水乙醇洗涤, 抽干, 减压干燥, 得固体。再按照上述步骤重结晶一次, 收率50.3%。

2.2 正交试验设计。

选择反应温度 (A) , 反应时间 (B) 、结晶温度 (C) 为考察因素, 采用正交试验法对影响提取效率的其它工艺条件进行优选。采用3个考察水平, 用L9 (34) 正交表进行试验, 因素水平表见表1。

3 含量测定

3.1 色谱条件:

色谱柱为Waters Sun Fire C18液相色谱柱 (规格250×4.6mm, 5um) ;甲醇-四丁基硫酸氢铵磷酸缓冲液 (四丁基硫酸氢铵0.5克, 磷酸二氢钾1.0克, 磷酸3.0毫升, 溶于1升水中) (30:70) 为流动相[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10];检测波长为293nm;流速1.0m L·min-1。

3.2 供试品溶液的制备:

精密称定样品, 加流动相40ml, 超声溶解, 放冷, 滤过, 滤液置100ml量瓶中, 加少量流动相分次洗涤容器和残渣, 洗液滤入同一量瓶中, 加流动相至刻度, 摇匀, 用微孔滤膜 (0.45μm) 滤过, 取续滤液, 即得。

3.3 对照品溶液的制备:

精密称取盐酸莫西沙星对照品, 用流动相溶解稀释, 配制成每1m L溶液中含盐酸莫西沙星40μg的对照品溶液。

3.4 阴性干扰试验:

称取参与合成反应的原料, 用供试品溶液制备的方法, 制成阴性对照溶液, 用以上选定的测定条件进行吸收曲线绘制, 结果表明测定盐酸莫西沙星无干扰。

3.5 标准曲线的制备:

将浓度为20μg/ml、25μg/ml、30μg/ml、35μg/ml、40μg/ml、45μg/ml、50μg/ml的对照品溶液, 分别吸取20μL注入HPLC中, 以进样量 (μg) 为横坐标, 峰面积积分值A为纵坐标, 绘制标准曲线。试验表明, 盐酸莫西沙星对照品在20~50μg/ml范围内线性关系良好。

3.6 回收率试验:

取已知含量的同一批供试品各6份, 分别精密添加一定量的盐酸莫西沙星对照品, 测定含量, 计算回收率。平均回收率为96.88%, RSD为0.62%。

4 验证试验

按照L9 (34) 正交设计表条件进行试验, 得到最佳的工艺为反应温度70-80℃, 反应时间120分钟、结晶温度0-3℃。按照最佳工艺连续进行3次实验室规模的合成试验, 考察各次试验的莫西沙星的最终产率 (%) 。试验结果表明该工艺稳定。

5 实验结果

按照L9 (34) 正交设计表条件进行试验, 得到最佳的工艺为反应温度70-80℃, 反应时间120分钟、结晶温度0-3℃。本方法可靠、简便, 可应用于生产。本实验还对流动相进行了选择。分别考察磷酸二氢钾缓冲液-乙腈 (20∶80, 磷酸调至p H5.0) , 甲醇-四丁基硫酸氢铵磷酸缓冲液 (四丁基硫酸氢铵0.5克, 磷酸二氢钾1.0克, 磷酸3.0毫升, 溶于1升水中) (50:50) , 乙腈-2mol?L-1醋酸铵溶液 (用醋酸调节p H6.0) (30∶70) , 甲醇-0.4%磷酸水溶液 (20∶80) , 甲醇-四丁基硫酸氢铵磷酸缓冲液 (四丁基硫酸氢铵0.5克, 磷酸二氢钾1.0克, 磷酸3.0毫升, 溶于1升水中) (30:70) 不同比例的流动相, 结果以甲醇-四丁基硫酸氢铵磷酸缓冲液 (四丁基硫酸氢铵0.5克, 磷酸二氢钾1.0克, 磷酸3.0毫升, 溶于1升水中) (30:70) 为流动相为流动相, 供试品各峰分离效果最好, 故选用甲醇-四丁基硫酸氢铵磷酸缓冲液 (四丁基硫酸氢铵0.5克, 磷酸二氢钾1.0克, 磷酸3.0毫升, 溶于1升水中) (30:70) 为流动相为流动相。

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盐酸鲁拉西酮的合成工艺研究 篇3

文献[4,5,6]报道的盐酸鲁拉西酮合成工艺较多,由盐酸鲁拉西酮的结构逆分析可知,鲁拉西酮盐酸盐结构片段主要有三部分组成:外-二环[2.2.1]-庚烷-2,3-二酰亚胺部分、环己烷衍生物和3-哌嗪-1,2-苯并噻唑部分。在文献的基础上,通过改变其不适应工业化生产的步骤,在打通路线的基础上对其工艺作适当的优化,期望通过实验室的小试研究,为盐酸鲁拉西酮的工业化生产提供理论依据和可行的工艺参数。合成路线见图1。

1实验

1.1仪器与试剂

X4显微熔点测定仪;Bruker-AV-400型核磁共振仪;Bruker micro TOF-QⅡ高分辨质谱;Thermo Nicolet-5700型傅里叶变换红外光谱仪。

所用试剂为市售工业品或化学纯。

1.2操作步骤

1.2.1 3-氯苯并异噻唑(3)的合成

1 L三颈瓶中加入苯并异噻唑-3(2H)-酮(2,75.6 g,0.5 mol),三氯甲烷(400 m L),搅拌使固体溶解,降温至0~5℃,滴加三氯氧磷(168.7 g,1.1 mol),滴毕,升温至回流反应12 h。冷却至室温,缓慢倾入冰水混合物中,分液,饱和碳酸氢钠洗涤,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂得淡黄色固体78.1 g,收率92.1%。mp:38~39℃(文献[6],mp:35~36℃)。

ESI-MS(m/z):168[M-H]。

1.2.2 3-(哌嗪-1-基)苯并异噻唑(4)的合成

1 L三颈瓶中加入3-氯苯并异噻唑(3,67.9 g,0.4 mol),无水哌嗪(86.1 g,1 mol),叔丁醇(300 m L),氮气保护下回流反应24 h。反应体系中加入冰水(500 m L)和50%的氢氧化钠溶液,调节p H大于10,二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂,石油醚重结晶,得黄色固体62.5 g,收率71.3%。mp:85~87℃(文献[6],mp:83~85℃)。

1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:2.32(br,1H),2.87(m,4H),3.31(m,4H),7.39(m,1H),7.52(m,1H),8.01(m,2H)。ESI-MS(m/z):220[M+H]。

1.2.3反式-3aR,7aR-八氢异吲哚啉-2-螺-1'-[4'-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪]甲磺酸盐(5)的合成

1 L三颈瓶中加入3-(哌嗪-1-基)苯并异噻唑(4,54.8g,0.25 mol)、(1R,2R)-环己-1,2-二甲醇二甲磺酸酯(78.9 g,0.26 mol),乙腈(300 m L),无水碳酸钠(61.2 g,0.58 mol),氮气保护下搅拌回流反应10 h,抽滤,减压蒸除溶剂,加入乙酸乙酯,抽滤,干燥得黄色固体86.1 g,收率81.3%。mp:225~227℃(文献[4],mp:224~227℃)。

1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:1.21(m,4H),1.83(m,4H),1.91(m,2H),2.30(s,3H),3.23(m,2H),3.76(m,8H),3.96(m,2H),7.51(m,1H),7.61(m,1H),8.13(m,1H),8.20(m,1H)。

1.2.4鲁拉西酮(6)的合成

1 L三颈瓶中加入反式-3aR,7aR-八氢异吲哚啉-2-螺-1'-[4'-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪]甲磺酸盐(5,63.5 g,0.15 mol),顺-降冰片烷-外-2,3-二甲酰胺(37.2 g,0.225 mol),无水碳酸钾(41.4 g,0.3 mol),N,N-二甲基甲酰胺(500 m L),氮气保护下回流反应3 h,冷却至室温,倒入纯化水中,加入二氯甲烷,分液,有机相纯化水洗涤,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,减压蒸除溶剂,加入乙腈,搅拌析晶,抽滤,干燥得类白色固体61.2 g,收率82.7%。ESI-MS(m/z):493[M+H]。

1.2.5盐酸鲁拉西酮(1)的合成

500 m L三颈瓶中加入鲁拉西酮50 g,丙酮150 m L,加热溶解,过滤,滴加浓盐酸,逐渐析出大量固体,过滤,干燥,得白色固体47.6 g,收率95.2%。

IR(KBr)cm-1:3065,2935,2914,2872,2850,2310,2284,2257,2224,1761,1686,1562,1503,1446,1429,1182,778,741.1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:12.51(br,1H),7.856~7.825(t,2H),7.52~7.49(t,1H),7.41~7.38(t,1H),4.36-4.18(m,2H),4.10~4.05(m,2H),3.60-3.45(m,5H),3.21~3.19(m,2H),2.89(m,1H),2.68(s,2H),2.65(s,2H),2.33-2.31(d,1H),1.80-1.78(d,1H),1.72-1.66(m,5H),1.50-149(d,1H),1.35~1.34(m,3H),1.30~1.22(m,3H),1.11-1.06(m,2H).13C-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:179.49,161.62,152.93,128.00,127.36,124.48,123.35,120.77,61.68,52.89,49.98,48.65~48.63,46.26,46.17,41.67,39.88~39.74,34.53,33.36,31.36,29.86,27.98,24.39,24.32。ESI-MS(m/z):493[M+H]。

2结果与讨论

2.1 3-氯苯并异噻唑(3)的合成

本步骤大多采用以三氯氧磷为反应物和溶剂,生成的杂质多,且后处理困难。研究过程中发现,采用在卤代溶剂中反应,后处理相对简单,且生成的杂质较少。

2.2 3-(哌嗪-1-基)苯并异噻唑(4)的合成

文献[6]报道了3-(哌嗪-1-基)苯并异噻唑(4)的生成机理:首先是低温下异噻唑的开环,生成一个氰基,同时哌嗪基接到硫原子处,接着高温下第二分子哌嗪在碳氮三键处进行加成,前两步是快速步骤;最后一步为控制步骤:硫上的哌嗪基与氮上的氢原子结合成哌嗪脱去,然后又形成异噻唑环得到产物。

从反应机理来看,哌嗪在反应中发挥着两个方面的作用,一方面作为反应物,另一方面作为缚酸剂与脱下来的氯离子结合,使得反应能继续进行。考虑到应避免生成哌嗪双取代的产物,哌嗪的量应该过量。文献报道了不用溶剂直接将3-氯-苯并异噻唑与无水哌嗪进行反应的方法,但哌嗪会在实验温度下升华并在冷凝管上端冷凝,使得反应物比例发生改变,影响反应的收率,因而反应必须在使用特殊的反应器中进行。由于反应在无溶剂条件下不易操作,考虑采用溶剂的方法改进反应条件,采用加入溶剂叔丁醇的方法,反应能顺利进行。

2.3反式-3aR,7aR-八氢异吲哚啉-2-螺-1'-[4'-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪]甲磺酸盐(5)的合成

本反应的机理是在碱性条件下,(1R,2R)-环己-1,2-二甲醇二甲磺酸酯和3-(哌嗪-1-基)苯并异噻唑发生亲核取代并季铵化。实验中比较了二者的投料比、碱的选择、溶剂等,发现(1R,2R)-环己-1,2-二甲醇二甲磺酸酯、3-(哌嗪-1-基)苯并异噻唑和碳酸钠的摩尔比为1.04∶1.0∶2.23时,反应较好,不同溶剂的反映情况,总体是在乙腈中原料几乎能消耗完全,且产品中杂质较少。

2.4鲁拉西酮(6)的合成

本步骤的反应类似于盖布瑞尔伯胺合成反应,溶剂和反应体系的碱性对其有重要影响,试验中比较了不同的溶剂和不同的碱,发现N,N-二甲基甲酰胺和碳酸钾体系能够得到较好质量的产品。

2.5盐酸鲁拉西酮(1)的合成

盐酸鲁拉西酮为难溶性口服固体制剂,晶型对其生物利用度有很大影响。采用丙酮为结晶溶剂,晶型和文献报道的药用晶型一致,且收率高,产品色泽和质量较好。

3结论

本文的目标化合物的合成以苯并异噻唑-3(2H)-酮为原料,经氯代、缩合、成季铵盐、开环、成盐酸盐制得。工艺操作简便易行,中间体易纯化,三步收率为42%(以苯并异噻唑-3(2H)-酮计),适宜中试放大及工业化生产。

摘要：合成了抗精神分裂药物盐酸鲁拉西酮。以苯并异噻唑-3(2H)-酮为原料,经氯代、与无水哌嗪缩合得3-(哌嗪-1-基)苯并异噻唑,其和(1R,2R)-环己-1,2-二甲醇二甲磺酸酯反应得反式-3aR,7aR-八氢异吲哚啉-2-螺-1'-[4'-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪]甲磺酸盐,再和顺-降冰片烷-外-2,3-二甲酰亚胺反应得鲁拉西酮,最后经成盐得盐酸鲁拉西酮。目标化合物经光谱确证,三步收率为42%(以苯并异噻唑-3(2H)-酮计)。反应条件温和、操作简便,各步原料价格低廉,采用的工艺操作简便易行。

关键词：盐酸鲁拉西酮,合成工艺,抗精神分裂药物

参考文献

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盐酸莫西沙星的合成工艺改进 篇4

本文对螯合法进行了工艺改进,以1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯(5)为起始原料,经螯合、缩合、成盐反应制备1(Scheme1),总收率76.51%,其结构经1H-NMR,l R和元素分析表征。并对合成1的反应条件进行了优化。

1. 实验部分

(1)仪器与试剂

WRS-3型熔点仪(温度已校正);Bruker Avanee 400NIVIR型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TNS为内标);Bruker tensor 27型傅里叶红外光谱仪(KBr压片);DECAXP MALXICQ型质谱仪;PE-2400型CHN元素分析仪。

1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷,工业品,江苏永达药业有限公司;其余所有试剂均为分析纯。

(2)合成

①4的合成

2L的三口瓶中,加入176.8g醋酸酐,加热升温。升温至75℃时,分三批加入30g硼酸,并保持温度在95~100℃。加完后体系升温至140℃回流反应2h。然后降温至50~55℃。加入5100g,升温至95℃,保温搅拌2h,TLC监测至原料点消失。降至室温后用冰盐浴降温至0~5℃,加入1000m L水,保持5~10℃搅拌6h。抽滤,滤饼50ml水洗,50℃干燥得130g,收率99.32%。

②1的合成

2L三口瓶中,加入4100g、500m L乙醇搅拌。再加入60ml三乙胺和340.4g,升温至60~65℃反应约4h,TLC监测至原料点消失。停止加热,冷却至30℃。滴加60ml盐酸调p H≈1.0,搅拌析出固体,保温搅拌2h。过滤,滤饼用50ml乙醇洗涤,抽干,置55℃鼓风干燥箱干燥至恒重,得80g,收率77.30%。m.p.246.5℃~247.3℃。1H-NMRδ:0.9(1H,s),1.1(3H,m),1.6(4H,m),2.6(1H,s),2.8(1H,s),3.2(1H,d),3.6~3.7(7H,m),4.1(2H,m),7.6(1H,d),8.7(1H,s),9.0(1H,s),10.2(1H,s),15.0(1H,s);IR:3530、3465、2918、2852、1712、1522cm-1;Anal.calcd for C21H24FN3O4·HCl:C55.35,N:9.22,H:5.95;foud C55.30,N:9.25,H:5.93。

2. 结果与讨论

(1)4的合成

反应结束后,产物的后处理类似1.2(1),考察了不同温度下加入不同温度的纯化水对产物质量的影响,结果见表1。

由表1可知,4的合成中,反应结束后,加入纯化水析晶时,反应液温度越高,越容易水解,造成水解杂质越大,纯度越低;同一反应液的温度,纯化水的温度越高,越容易水解产生水解杂质,纯度越低;同一纯化水的温度,反应液温度越高,越容易水解产生水解杂质,纯度越低。

(2)1的合成

该步反应分别对反应时间和反应温度物对盐酸莫西沙星收率(Y)及质量的影响,结果分别见表2和表3。

①反应时间

反应时间分别考察了1h,2h,3h,4h,5h,其他条件同1.2.(2),其结果见表2。

由表2可知,随着反应时间的延长,4逐渐反应,产品质量和收率提高,约反应4h达到较好的反应状态。反应时间继续延长至5h,副产物开始增加,导致产品纯度有所下降,故反应时间选择4h为宜。

(2)反应温度

反应时间分别考察了55℃,60℃,65℃,78℃回流反应,其他条件同1.2.(2),TLC监控反应终点,记录时间并检测HPLC,其结果见表3。

反应温度升高,产品质量提升主要是原料逐渐反应完全,达到最佳反应温度60~65℃后,再继续升温则副反应明显增加。

3. 结论

盐酸莫西沙星的合成实质上是母核C(7)位与支链(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(3)发生亲核取代反应,虽然C(7)位处于4位羰基的对位,电子云密度相对较低,已发生亲核取代反应,但C(8)位甲氧基的强推电子效应降低了C-F的离去活性,不易反应亲核取代反应;除此之外,C(7)-F与C(6)-F之间还存在竞争取代,因此进一步降低C(7)位电子云密度在本步反应的作用至关重要。故先把起始原料5螯合成酯4,降低C(7)位电子云密度,增加了亲核取代的选择性,减少副产物的产生,提高盐酸莫西沙星的纯度。

本文通过研究国内外有关莫西沙星的合成报道,对其合成路线进行系统分析,选择了高纯度、高收率、低成本且适合工业化生产的合成路线:螯合反应结束后反应温度降低到0~5℃再加入纯化水析晶搅拌的后处理方式,其产物最大单杂能控制在1.0%以下,缩合反应最佳反应条件为反应时间4h、反应温度60~65℃,且取缔了现有工艺浓缩有机溶剂的过程。采用此工艺制备的盐酸莫西沙星生产工艺简单,适合于工业化生产。

参考文献

[1]宋丽晓.莫西沙星治疗呼吸系统感染的安全性与有效性的病例对照分析[J].中国现代药物应用,2009,3(13):96-97.

[2]刘九雨,郭慧元.广谱高效新喹诺酮类抗菌药莫西沙星[J].国外医药抗生素分册,2002,23(6):274-278.

[3]王福东,李谦和,彭东明.莫西沙星合成方法[J].药学进展,2003,27(4):217-220.

[4]晁阳,包玉胜,叶海,闵涛.盐酸莫西沙星的合成工艺改进[J].海峡药学,2013,25(10):16-18.

[5]翟红,常瑜,相会明等.莫西沙星的合成[J].化工生产与技术,2007,14(6):15-18.

[6]王庆娟,王秀娟,郭彦玲.盐酸莫西沙星的合成研究[J].齐鲁药事,2011,30(12):683-684.

氯氢盐酸合成工艺 篇5

盐酸二氟沙星是二氟沙星的盐酸盐, 化学名称是6-氟-1- (4-氟苯基) -7- (4-甲基-1-哌嗪基) -4-氧-1, 4-二氢喹啉-3-喹啉羧酸盐酸盐, 化学结构式是:

由于在喹诺酮环的1位上引入了对氟苯基, 显著提高了药物活性, 特别是对厌氧菌的活性, 在6位引入氟大大增强了抗菌活性及对促旋酶的活性, 扩大了抗菌谱, 在7位引入甲基哌嗪增加了对革兰氏阳性菌的抗菌活性, 改善了对酶的拮抗作用[1]。由于药效显著, 抗菌性强, 不良反应少, 盐酸二氟沙星已受到国内养殖业的普遍关注。

1 国内外研究合成现状

目前, 国内外对盐酸二氟沙星的制备研究和应用研究较多, 提出了多种工艺路线, 按照工艺路线大体分为两类: (1) 4-羟基喹啉-3-羧酸烷基酯与烷基卤进行烷基化反应制备中间体1-烷基-1, 4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸酯衍生物, 此工艺在1-位引入苯环比较困难, 难以实现工业化生产。 (2) 以2, 4-二氯-5-氟苯乙酮、乙酸二乙酯为主要原料, 制备2, 4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸乙酯;2, 4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸乙酯在催化剂的作用下与原甲酸三乙酯 (或原甲酸三甲酯) 反应, 生成烯醇醚同系物;不含有溶剂的烯醇醚同系物在二氯甲烷溶液中同稍微过量的苯胺生成中间体烯胺酮酯;烯胺酮酯经环化、水解、与哌嗪衍生物缩合、重结晶、成盐等工艺制备出产品[2]。这类工艺优点是, 反应条件比较温和, 易控制, 产品纯度高。缺点是在生产周期长, 一步一分离, 产品收率低。生产设备较复杂, 操作较难控制, 产品提纯较困难, 成盐后抽滤十分困难, 流失大量的产品, 给技术的推广应用造成困难。另外, 还有一些其它改进的生产方法, 应用前景不大。因此研制出一种盐酸二氟沙星合成新工艺, 降低生产成本, 提高产品质量, 将带来重大的社会效益和经济效益。

2 新工艺合成方法及特点

本工艺采用2, 4-二氯-5-氟苯乙酮作为起始原料生产盐酸二氟沙星, 合成工艺路线如图2所示。

在新工艺中, 采用了以下几个新方法: (1) 第一步反应以反应原料碳酸二甲酯为溶剂, 反应过程不引进其它物质, 反应完成后, 蒸出多余的反应物, 即得到产品。减少了处理溶剂的步骤。反应原料回收后, 可以再用于生产。由于碳酸二甲酯价格较低, 以过量的碳酸二甲酯为溶剂, 有利于反应完全, 收率接近100%。得到的产品为2, 4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯, 很容易以结晶物的形式分离出来。 (2) 2, 4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯在酸性催化剂的用下, 与原甲酸三乙酯反应生成烯醇醚。在此步反应中, 采用醋酐为催化剂和溶剂, 一分子原甲酸三乙酯反应有2分子醋酸生成, 醋酐不会引进其它杂质, 有利于产品的纯度。这一步反应完成后, 将溶剂醋酐蒸出。由于醋酐和产品的沸点相差很多, 很容易实现分离。由于2, 4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸乙酯中与C=O相联的CH2上的H是活泼位, 所以产品是唯一的, 可以保证不经提纯就进行下一步反应。 (3) 第二步生成的烯醇醚在乙醇溶剂中同对氟苯胺缩合成中间体烯胺酮酯, 这步工艺的反应条件十分温和, 产率高 (≥98%) 。这一步反应采用乙醇为溶剂, 是因为反应的另一种物质是乙醇, 这样也不引进其它物质, 有利于产品的提纯和溶剂的回收利用。 (4) 最关键的关环反应在两相溶液中进行, 采取相转移催化剂, 脱掉的HCl, 立即被吸收掉, 有利于反应的正向进行。由于第三步的产物不溶解于水, 本工艺自制了相转移催化剂, 使反应收率大大提高。 (5) 水解采用两步法, 在一定条件下进行第一步水解后, 再在另一条件下进行第二步水解, 使反应更加完全。酯的水解反应在水溶液中进行, 减少了其它有机溶剂的使用。

由于原料碳酸二甲酯往往含有少量水或酸, 不提纯将消耗多余的反应助剂, 且影响产品的质量, 所得产品需提纯才能进入下一步反应, 使成本显著提高。本工艺对碳酸二甲酯进行了重新蒸馏后再应用。对氟苯胺与稀醇醚的反应程度是影响总收率的关键, 实验表明, 新蒸馏的对氟苯胺可显著提高其反应活性, 对产品收率有重大影响。而对产物盐酸二氟沙星, 由于其溶解度比较小, 在有机溶剂中也难溶, 所以在成盐前, 要严格去除杂质再提纯[3]。

本工艺合成盐酸二氟沙星过程有以下几个特点: (1) 反应条件温和, 易于操作。 (2) 溶剂选用原料或生成的产物, 产品纯度高, 易提纯。 (3) 能够连续操作, 减少生产步骤, 降低损耗和生产成本。 (4) 原料来源广, 价格低, 最终产物质量好。

3 新工艺合成产物指标

经反复实验测试, 本工艺合成的盐酸二氟沙星产物达到了以下控制指标:

在制备盐酸二氟沙星的过程中由于使用了一些有机物质, 需对有机污染物进行回收处理, 避免对环境造成危害。具体措施有: (1) 有机溶剂回收工艺。该项目在合成中使用了甲醇、乙醇、DMF等有机溶剂, 反应在密闭的容器中进行, 反应完毕后, 采用蒸馏回收甲醇, 这样既可以避免甲醇对水资源的影响, 又可以降低原材料成本。 (2) 回收残渣燃烧处理。由于反应收率较高, 即使是大规模生产产生的废渣也不是太多, 可以采取燃烧的方法对残渣进行处理。 (3) 使用水的处理。新工艺生产过程中, 使用了盐酸水溶液, 也使用了烧碱溶液, 可仪使二者中和排放。反应过程中使用的蒸馏水, 由于溶有少量产品, 可以通过结晶将产品收回, 同时净化水。

总之, 新工艺对废液进行了严格控制, 在降低对环境的危害的同时, 回收废物, 降低生产成本, 使其产生一定的经济效益和社会效益。

摘要：简单介绍了一种盐酸二氟沙星合成的新工艺, 并将其与国内外其他合成工艺作了简单对比, 并突出了本工艺的特点。由于合成过程中成本大大降低, 而产物质量提高, 因此具有较大的社会效益和经济效益。

关键词：盐酸二氟沙星,合成,水解

参考文献

[1]刘明亮.喹诺酮类药物的结构特征及构效关系[J].国外医学抗生素分册, 1999, 20 (3) :116-120.

[2]郭惠元.盐酸二氟沙星合成工艺的研究[J].中国医药工业杂志, 1992, 23 (12) :529-531.