一种沙库比曲酸的制备方法

LCZ696(商品名Entresto)由诺华制药研发并于2015年7月获得FDA批准上市[1],其结合了血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂沙库比曲[2]。对于射血分数减少型心力衰竭(HF-REF)患者有效,与依那普利相比,LCZ696显著降低了心血管疾病死亡率并显著提高患者生活质量,并且耐受性很好,没有显著安全问题[3]。目前血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)是治疗心衰的绝对基石,而LCZ696优于黄金标准。LCZ696不仅“击败”依那普利,甚至优于依那普利加其它药物。LCZ696从治疗早期便表现出了可持续的治疗利益,Ⅲ期疗效和安全性超越临床标准药物ACE抑制剂依那普利,综合衡量心血管死亡或心脏衰竭住院主要终点,风险降低20%[4]。心血管类药物的安全性门槛极高,而LCZ696甚至表现出了超越常规药物的更高安全性。在该产品的研究和技术评价中,需要重点关注原料药的合成以及质量控制,特别是杂质研究,沙库比曲酸是LCZ696成品中一个主要杂质。

沙库比曲酸:(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-(3-羧基丙酰胺基)-2-甲基戊酸(结构见图1),分子量:383.17,分子式:C22H25NO5,CAS:149709-44-4,是LCZ696工业合成中的一种杂质。

为了保证用药的安全与可靠,需对LCZ696成品可能产生的杂质进行充分的研究。沙库比曲酸(制备路线见图2)作为LCZ696成品中的一个重要杂质,原研厂家在成品有关物质检查中将其列为重要的一项。

综上,本文作者开发了一种沙库比曲酸的制备工艺,并对该工艺进行了优化,该工艺操作简便、安全性高、收率高、成本低,绿色环保。

1.合成实验

化合物纯度测定采用Waters e2695液相色谱仪,配2998 PDA检测器;熔点采用天大天发YRT-3熔点仪;质谱采用Waters ACQUITY-Xevo TQ超高效液相色谱-质谱联用仪;实验所用试剂未经说明均为市售分析纯。

向1000mL三颈瓶中加入原料A 30.0g,6mol/L盐酸600mL,搅拌下升温至85℃,反应5小时,降温至25℃,抽滤,滤饼用水洗至中性,干燥,得中间体A25.6g,摩尔收率92.8%。

向250mL三颈瓶中加入中间体A 10.0g、N,N-二甲基甲酰胺100mL,搅拌下降温至-5-0℃,加入丁二酸酐4.7g,控制此温度范围,滴加三乙胺4.8g,加毕维持此温度反应5小时,加入水100mL,抽滤,滤液加入2mol/L盐酸调pH=1,析出大量固体,抽滤,滤饼用水20mL洗涤,干燥,得沙库比曲酸粗品11.4g,摩尔收率95.2%。

向250mL三颈瓶中加入沙库比曲酸粗品5.0g,乙酸乙酯75mL,升温回流打浆3小时,降温至25℃,搅拌析晶1小时,抽滤,滤饼用乙酸乙酯10mL洗涤,干燥,得沙库比曲酸4.6g,摩尔收率92.0%,纯度99.64%,ESI-MS m/z:384.4 [M+H]+,423.4[M1+K]+。

2.结果与讨论

(1)考察了中间体A制备时不同浓度盐酸对其收率及质量影响

(2)考察了沙库比曲酸粗品制备时不同溶剂对其收率及质量影响

(3)考察了沙库比曲酸粗品制备时不同反应温度对其收率及质量影响

(4)考察了沙库比曲酸粗品制备时三乙胺用量对其收率及质量影响

(5)考察了沙库比曲酸制备时不同打浆溶剂对其收率及质量影响

综上所述,本文提供了一种沙库比曲酸的制备工艺,并通过对该工艺部分参数进行优化,使得该工艺操作简便、安全性高、收率高、成本低、绿色环保。

摘要：目的:开发一种LCZ696主要杂质沙库比曲酸的制备方法。方法:本研究以原料A为起始原料,经水解、酰化、精制纯化制得沙库比曲酸。结果与讨论:目标化合物收率81.3%,纯度99.64%,该工艺操作简便、安全性高、成本低、绿色环保。

关键词：LCZ696,沙库比曲酸,杂质

参考文献

[1] 周健华.沙库巴曲/缬沙坦的研究进展[J].中国药师,2019,22(10):1902-1905.

[2] 赵跃华,王占启,石向欣,齐金磊.沙库巴曲缬沙坦(LCZ696)治疗心力衰竭的研究进展[J].临床心血管病杂志,2019,35(06):491-494.

[3] 白煜佳,许顶立.沙库巴曲缬沙坦安全性回顾[J].中国循环杂志,2018,33(02):206-208.

[4] 王玉红,冯牡丹.Entresto治疗心力衰竭的进展[J].中国循证心血管医学杂志,2017,9(07):895-896.