糖尿病分子药理学研究进展

随着分子生物技术、基因技术和其他生命科学技术的不断发展,糖尿病药理学的研究也从传统的组织层面、细胞层面、细胞器层面转到分子层面。分子药理学的出现,和不断发展壮大,为全面揭开糖尿病的机理提供了可能,也为以后药物的筛选、治疗应用铺平了道路。

1 胰岛素及 β-胰岛细胞研究进展

1.1胰岛素类 似物的出 现和发展

注射胰岛素均为人胰岛素,是利用基因重组技术生产出来的,具有与天然胰岛素有相同的结构和功能。但高浓度的胰岛素分子三级结构,B链末端具有定向作用,在锌离子存在的情况下,会形成由3个二聚体组成的六聚体,而人的毛细血管只能吸收单分子和二聚体,这就造成了胰岛素吸收限速。另外,每日胰岛素用量超过200 U,历时48 h以上,就会产生胰岛素抗药性,目前作用机理如不明确,可能与免疫机制障碍有关[1]。但研究人员在对胰岛素结构和成分的深入研究中发现,对肽链进行修饰均有可能改变胰岛素的理化和生物学特征,从而能研制出克服传统人胰岛素缺陷,更适合人体生理需要的胰岛素类似物。目前科研人员已将胰岛素B链的Pro28Lys29突变为Lys29Pro28, 或将B链的Pro28突变为Aps28,这两种胰岛素突变体 (类似物 ) 都有吸收快速的特点,克服了胰岛素吸收限速;另外,将A链Asn21突变为Gly21,使其成为第一个真正长效胰岛素 , 一定程度上克服了胰岛素抗药性。

1.2β-胰岛细胞研究进展

1.2.1转基因技术的发展为建立新的 β- 胰岛细胞提 供了有效途径 利用携带 有SV40Tag(表达载体)和激活H-ras基因逆转录 病毒体外 转染人胚 胎胰细胞 , 已获得了 人胰岛β 细胞系TRM-6和βlox-5,其中βlox-5在分离早期以可表达低水平的胰岛素。最近Narushima M等[2]利用含有SV40Tag和h TERTc D-n As重组逆转录病毒载体转染人胰岛β细胞 ,也成功地建立 “永生化”人胰岛β细胞。

1.2.2干细胞体外诱导技术目前已经证实可在体外诱导人ES( 胚胎干细胞 ) 细胞分化成胰岛素分泌细胞。Assady S等培养H9细胞系 [3] 得到EBs , 继续培养14 ~19 d, 有60% ~70% EBs自发分化,在分化的EBs中有1 %~3 %的细胞表达胰岛素。这些细胞在2 h内可产生约316μUPm L (约12μg PL) 的胰岛素。

2 胰 岛素受体研究进展

胰岛素受体是一个四聚体,由两个α亚基和两个β 亚基通过二硫键连接。两个α亚基位于细胞质膜的外侧,其上有胰岛素的结合位点;两个β亚基是跨膜蛋白,β亚单位由细胞膜向胞浆延伸,是胰岛素引发细胞膜与细胞内效应的功能单位,起信号转导作用。2型糖尿病,由于遗传缺陷,使病人细胞膜上胰岛素受体数目减少或数目虽不少,但有缺陷,结合力减弱。表现为受体与胰岛素结合只约为常人的40%,以致胰岛素不能充分发挥其正常的生理效应。

近年来研究表明,Ⅱ型糖尿病在发病机理上,不仅存在外周胰岛素受体障碍或缺陷,还存在着受体前缺陷和受体后缺陷。受体前缺陷是指糖尿病患者的胰岛细胞较正常减少50%以上,其胰岛β细胞储备功能减低,或存在胰岛素结构缺陷,或胰岛素抗体形成。而受体后缺陷则指由于遗传因素使靶细胞内酶系统异常,影响胰岛素对细胞内物质代谢的调节,降低胰岛的生物效应。以上环节无论是受体本身或受体前、受体后障碍都可影响胰岛素作用的发挥,进而导致糖尿病的发生,其具体机制详述如下。

胰岛素受体的功能缺陷是糖尿病患者产生胰岛素抵抗的主要原因。 胰岛素受 体基因位 于人体第19号染色体 短臂远端P13.3-P13.2区带 ,长约120Kb,由22个外显子和21个内含子组成。外显子1-11含90Kb,为编码受体α亚单位的基因;外显子12-22含30Kb,为编码受体β亚单位的基因[4]。在胰岛素抵抗的综合症的患者中,科研人员发现胰岛素受体等位基因有一个或两个基因发生了不同形式的突变,影响了受体的生物合成和生化性质。胰岛素受体基因突变可通过多种方式影响受体的功能:1受体生物合成率下 降,数量减少;2受体向细胞 膜插入过程 异常;3受体与胰岛素亲和性下降;4酪氨酸激酶活性降低:这是由于胰岛素受体酪氨酸激酶域的基因exon17为酪氨酸激酶ATP的结合区,因此影响胰岛素受体与ATP结合及下游信号传递,发生胰岛素抵抗,β细胞分泌能力下降,表现胰岛素分泌的异常;5受体降解加速;6受体再利用障碍。

3 结语

糖尿病发病机制非常复杂,从胰岛β-细胞内胰岛素基因的表达、胰岛素的修饰合成、再转运到血液中与靶细胞特异性受体的结合,然后受体的信号传导等等都有很多问题需要解决,近年来分子药理学得到了飞速的发展,揭开了很多糖尿病的发病机理,但还有更多问题需要我们去解决。

摘要：胰岛素与其靶细胞膜上的胰岛素受体特异性的结合,通过受体的信号传导,激活靶细胞对葡萄糖的合成代谢是体内降低血液中葡萄糖的主要途径。胰岛素数量、活性、与受体亲合力及受体的数量、功能是降糖途径的关键因素。解决糖尿病的根本途径,就是提高胰岛素和受体的数量,提高它们之间的亲合力和彼此的活力。本文将重点阐述这方面工作的分子药理学研究进展。

关键词：糖尿病,分子药理学,胰岛素,胰岛素受体