依哌唑胺中间体的合成

2022-10-17

前言:

噁唑烷酮类抗菌药是继磺胺类和喹诺酮类后的一类新型化学全合成抗菌药, 具有抑制多重耐药革兰阳性菌的作用[1,2]。2000年7月利奈唑胺由辉瑞公司研发上市。这是过去30年里出现的唯一一类结构全新的化学全合成抗菌药物。目前, 进入二期临床的依哌唑胺同时对革兰氏阳性菌和阴性菌具有活性, 其被誉为替代利奈唑酮的第二代全合成的噁唑烷酮类抗菌药。论文对全新化合物依哌唑胺的中间体[3]Ⅰ和Ⅱ进行全合成, 化合物Ⅰ和Ⅱ可在室温下进一步催化合成噁唑烷酮母环, 取代了叔丁基锂以及-73℃的苛刻条件。

一、实验部分

1. 合成路线

2. 实验步骤

1.2.1 3-氟-4-哌嗪基硝基苯 (1) 的合成

向150m L四口瓶中投入无水哌嗪12.3g, 乙腈40m L, 磁力搅拌, 升温至哌嗪全部溶解, 开始滴加3, 4-二氟硝基苯9g, 加毕后回流反应, TLC追踪 (体积乙酸乙酯:石油醚=3:7, 下同) , 反应完毕后蒸除溶剂得到黄色固体。加入60m L水溶解, 用70m Lx3萃取, 合并有机层, 用60m L水和60m L的饱和Na Cl溶液各洗一次。无水Na SO4干燥隔夜, 浓缩, 得黄色固体7.8g (92.7%) 。

1.2.2 3-氟-4-哌嗪基苯胺 (2) 的合成

向150m L四口瓶中投入5g化合物 (1) , 丙酮20m L, 室温下磁力搅拌, 固体溶解后加入催化量的Fe Cl31.3g, 室温下缓慢滴加80%水合肼15.1g滴加过程中放热, 滴毕, 升温至80℃。TLC追踪, 9h后反应完毕, 加入活性炭2g继续回流1h, 滤液进行下一步反应。

3. N-苄氧羰基-3-氟-4- (N-苄氧羰基哌嗪基) 苯胺 (Ⅰ) 的合成

向150m L的四口瓶中投入上步的滤液, 加入10%的Na2CO3水溶液72g降温, 0~5℃磁力搅拌下滴加氯甲酸苄酯, 控制温度不超过10℃。恒温搅拌1h后于室温下反应, TLC追踪, 7h反应完毕, 抽滤, 滤饼用25%的丙酮-水洗。得到类白色固体6.1g (59.8%) 。1H NMR (CDCl3, 400MHz) :δ7.36 (m, 11H) , 6.97 (d, J=7.3Hz, 1H) , 6.87 (t, J=8.9Hz, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 5.17 (s, 2H) , 3.68 (t, J=5.0Hz, 4H) , 3.00 (brs, 4H) .

4. (S) -1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐 (3) 的合成

向250m L的四口瓶中一次投入23.6g的苯甲醛, 无水乙醇50m L, 浓氨水21.5g, 室温下磁力搅拌。1h后开始滴加S-环氧氯丙烷20g, 室温反应20h。浓缩至44m L, 加入甲苯30m L及水25m L, 室温下滴加浓盐酸32g。室温反应5h, 分层, 甲苯层用10m L水洗, 合并水层, 向水层加入无水乙醇40m L, 减压浓缩至50m L, 再加入无水乙醇 (40m Lx7) 后每次浓缩至50m L, 最后加入无水乙醇80m L, 冷冻, 有白色固体析出, 抽滤, 得白色固体24.3g (77.1%) 。

5. (S) -N-[2- (乙酰氧基) -3-氯丙基]乙酰胺 (Ⅱ) 的合成

向150m L的四口瓶中投放化合物 (3) 5g, 醋酸酐8.1g, 二氯甲烷15m L。室温下磁力搅拌, 缓慢滴加吡啶3.5g, 恒温反应5h, 室温下反应15h, 加入水5m L, 冷却降温至6℃, 滴加47%碳酸钾溶液, 控温不超过7℃。加入水12m L及二氯甲烷6m L, 分层, 二氯甲烷萃取, 氯化钠溶液洗, 干燥, 浓缩, 石油醚析晶, 得白色固体5.1g (76.5%) 。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ6.20 (brs, 1H) , 5.09 (p, J=4.8Hz, 1H) , 3.70 (dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H) , 3.64--3.47 (m, 3H) , 2.12 (s, 3H) , 2.00 (s, 3H)

二、结果和结论

出当水合肼的用量对两步总收率的影响很大。3-氟-4-哌嗪基硝基苯与水合肼的投料比 (简写r) =1:15时总收率最佳。反应温度对反应影响也很大。随着温度升高, 收率逐步上升, 当达到80℃时, 收率最佳。而随着温度的升高, 收率变化不大, 由于达到了回流温度, 故回流后收率基本不变。

最终以3, 4-二氟硝基苯、S-环氧氯丙烷为原料经过多步反应制备依派唑酮中间体Ⅰ和Ⅱ。这不仅为依派唑酮合成, 而且对于其他的噁唑烷酮类药物也提供了很好的路线, 通过实验进行条件优化, 最终总收率分别为54.8%和59.3%, 具有一定的研究价值和应用前景。

摘要：合成依哌唑胺中间体N-苄氧羰基-3-氟-4- (N-苄氧羰基哌嗪基) 苯胺Ⅰ以及 (S) -N-[2- (乙酰氧基) -3-氯丙基]乙酰胺Ⅱ。以3, 4-二氟硝基苯原料, 经过取代、还原、硝化3步反应制备中间体Ⅰ。以S-环氧氯丙烷为原料经过2步反应制备中间体Ⅱ。通过实验进行条件优化, 最终总收率分别为54.8%和59.3%。该化合物同时也是合成噁唑烷酮类化合物的重要的中间体。

关键词：依哌唑胺,噁唑烷酮,中间体,合成