探讨不对称小分子催化合成进展及其在药物合成中的具体运用

2022-09-11

随着医学药物合成研究的不断深入, 手性药物的研究及开发已经成为药物研究领域中非常重要的一个环节, 同时特定手性结构化合物的合成也已经成为有机合成中的一个重要部分[1]。手性结构的主要构建方法包括 :运用不对称催化方法、运用手性辅助试剂、运用拆分方法、运用手性源分子合成等。不对称催化方法的合理应用, 能够从少量手性催化剂中获取大量的手性化合物, 其经济价值非常大, 而催化剂作为不对称合成的重要组成部分, 发挥着越来越重要的作用, 也是当前不对称合成研究中的热点[1]。下面我们就以小分子催化剂和底物的两种结合为方式对其在药物合成中实际应用进行具体分析。

1 通过形成共价和过渡态实现底物的活化

(1) 亲核性活化

就是指反应底物中的给体在催化剂的作用下发生化学反应, 生成反应活化程度高的中间体。由于这些中间体的亲核性增强, 所以能够更容易与受体反应并生成所需的产物。这种催化剂活化给体的原理就被称为亲核性活化原理, 具体的反应类型主要有环催化、「2+2」加成、不对称催化剂和环氧化等4种。

(2) 亲电性活化

这种反应就是指底物中的受体和催化剂发生化学反应, 从而生成亲电性大大增强的中间体, 更容易在反应中与给体反应生成所需的产物, 这种催化剂活化受体的主要原理被称之为亲电性的催化活化原理。仲胺类化合物是这种催化剂的主要成分, 它可以与受体通过活化反应生成亚胺离子, 能够降低受体的电子云的密度, 增强对亲核制剂进攻的接受度。该类型的主要反应类型有4- 加成反应和环加成反应两种。

2 通过形成非共价来实现底物的活化

当催化剂和底物进行反应时, 除了会生成共价键之外, 还会生成一些非共价键。这类非共价主要是利用分子之间的相互作来实现底物活化的, 手性模板和氢键是实现的主要途径。

(1) 手性膦酸催化剂

手性膦酸是一种中等酸度的一种酸性催化剂, 其强度为中度, 能够把一部分利用酸做催化的反应进行不对称化催化, 手性磷酸催化的不对称反应主要包括以下几个方面 :

1Darzens反应。手性氮杂环丙烷是一类重要的有机合成中间体, 可以将其用来做药物, 也可以将其用来做活性胺。相关研究报道[2]中, 通过含硅替代手性磷酸催化剂, 可以对苯甲酰甲醛进行催化处理, 并与对甲氧基苯胺、偶氮乙酸乙酯之间通过Darzens反应, 获取高立体选择性化合物、手性氮杂环丙烷类化合物。

(2) Friedel-Crafts反应。手性膦酸也能够对不同类型的不对称Friedel-Crafts反应进行催化处理, 例如在一种3- 吲哚甘氨酸衍生物的合成中, 已有相关研究报道[3]通过筛选手性磷酸催化剂以及优化反应条件, 发现高位阻的手性磷酸催化剂催化吲哚, 可以获得能够获取ee高达87% 3- 吲哚衍生物。

(2) 手性催化剂 (包含硫脲结构)

1 Pictet-Spengler反应。对于四氢咔啉类衍生物 ( 具备生物活性) 的合成。相关研究报道[4]中, 选用手性催化剂 ( 含有硫脲结构) , 对2- 取代的吲哚乙胺和醛反应的不对称Pictet-Spengler反应进行催化处理, 催化剂硫脲氮中包含大位阻取代基的时候, 会获取比较好的效果, ee值高达95%, 导致这一状况的原因可能是由于反应进行取向受到了大位阻的限制, 以此获取该构型产物, 如图3所示。2 [5+2] 环加成。通过双硫脲催化剂进行不对称的环加成反应, 能够在很大程度上提升产物的ee值与收率。相关研究报道[5]中, 通过硫脲氮上取代基对称与非对称型的硫脲衍生物类不对称催化剂进行[5+2] 环加成反应, 可使ee值达到91% 左右, 如图4所示, cat代表过氧化氢酶。

3 结语

综上所述, 本文对不对称小分子催化合成中比较常用的典型催化剂和药物合成中应用较多的催化反应进行了比较详细的分析和论述, 并引用了一些实例加以印证。通过本文的论述可知, 在催化和药物合成的研究中, 小分子的催化剂具有非常重要的作用。在看到它为药物的研究提供支持的同时, 我们也应该对它的缺点, 比如说使用剂量缺乏规范控制、催化剂的应用范围不够广泛等引起重视, 对该方面进行更深入的研究, 促进不对称小分子催化合成和药物合成应用的扩展。

摘要：随着生物医学科学技术的快速发展, 一种新型的小分子催化剂开始广泛应用, 为不对称的催化合成创造了条件, 也为新药物的合成提供了新的方向。本文对小分子催化剂和底物两种不同的结合方式进行了详细分析, 对当前不对称小分子催化合成的发展现状和在药物合成中的实际应用表达了自己的几点看法, 希望能为下一步研究提供借鉴。

关键词：不对称,小分子,催化合成,药物合成,具体应用