癌因性疲乏病机初探

疲乏是癌症患者最常见的症状之一, 癌症患者对疲乏有多种描述, 如:虚弱、乏力、嗜睡、注意力不能集中等。一般性疲乏仅引起有限的能量消耗, 可以通过一段时间的休息得到缓解, 而癌因性疲乏 (Cancer Related Fatigue, CRF) 不能通过睡眠和休息来缓解。与一般性疲乏相比, 癌因性疲乏的特点是[1]: (1) 发生快 (2) 程度重 (3) 能量消耗大 (4) 持续时间长 (5) 不可预知 (6) 通常不可缓解。疲乏可以是由癌症本身引起, 也可以是癌症治疗的结果, 极大地影响了患者的自理能力和生活质量, 成为治疗和康复的重要影响因素。因此, 探索癌因性疲乏的病理生理机制以制定出行而有效地预防和治疗策略是非常有必要的。

目前, 我们对癌因性疲乏的病因了解有限, 而且对于肿瘤性疾病的相关特点、治疗方式和一些共病态表现的发生还不是很清楚。癌因性疲乏的发病机制尚无确切定论, 它可能是许多机制共同作用的结果[2]。目前几种癌因性疲乏的病因机制假说有: (1) 5-羟色胺 (5-HT) 失调假说 (2) 迷走传入神经激活假说 (3) 下丘脑-垂体-肾上腺轴功能异常假说 (4) ATP代谢异常假说[3], 现分述之。

1 5-羟色胺 (5-HT) 失调假说

疲乏从广义上将分为中枢性疲乏和外周性疲乏。中枢性疲乏多由脑部的各种神经束和物质失调引起, 外周性疲乏多与肌肉组织有关[4~5]。研究表明, 在癌症发生、发展、治疗过程中, 脑内5-HT的浓度升高、5-HT的受体数量增多, 这可能就是产生中枢性疲乏的原因之一[6]。5-HT又名血清素, 作为自体活性物质, 约90%合成和分布于肠嗜铬细胞, 通常与ATP等物质一起储存于细胞颗粒内。在刺激因素作用下, 5-HT从颗粒细胞内释放弥散到血液, 并被血小板摄取和储存, 储存量约占全身总量的8%。5-HT作为神经递质, 主要分布于松果体和下丘脑, 可能参与痛觉、睡眠和体温等生理功能的调节。中枢神经系统5-HT含量、功能异常可能与精神病、偏头痛等多种疾病的发病有关。动物侧脑室注射5-HT后, 可引起镇静、嗜睡和一系列行为反应, 并影响体温调节和运动功能。

2 迷走传入神经激活假说

1973年Schweitzer和Wright[7]提出了肌体肌紧张度的调节依赖于迷走传入神经的激活, 他们认为中枢部迷走神经末梢的电刺激导致了膝腱反射程度的降低。迷走神经的反射性抑制作用已经得到初步验证, 但研究仅限于肺部的迷走传入神经的研究, 腹部迷走传入神经的作用尚未得到证实。动物实验已经证明, 迷走传入神经的C-纤维可被5-HT、P物质、其它细胞因子类物质和前列腺素所激活, 在大鼠注射IL-1β会使脑干、海马和下丘脑的IL-1βmRNA含量增加, 这种含量增加的改变可以通过切断腹部迷走传入神经来减弱或者消除[8]。

3 下丘脑-垂体-肾上腺轴功能异常假说

下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPA或HTPA轴) , 是一个直接作用和反馈互动的复杂集合, HPA轴是神经内分泌系统的重要部分, 参与控制应激的反应, 控制着皮质醇等应激激素的释放, 在一定应激状态下外界或自身信号传达至中枢, 使激素的正常释放发生变化, 从而产生一系列的生理和心理变化。调节许多身体活动, 如消化, 免疫系统, 心情和情绪, 以及能量贮存和消耗。在对慢性疲乏综合征的患者的研究中发现患者体内循环状态的皮质醇浓度较正常人群低[9], 所以有学者提出, 在癌症患者和癌症治疗过程中, 可能存在HPA轴的功能变化导致内分泌紊乱而引起疲乏。Brower[10]等检测了乳腺癌生存妇女中清晨血浆皮质醇水平, 结果是那些有疲乏经历的妇女血浆皮质醇的水平明显低于无疲乏出现的妇女。

4 ATP代谢异常假说

对于大多数细胞而言, ATP是其行使功能的能量源, 大多数细胞的ATP是在线粒体内生成的, 这一过程称为氧化磷酸化, 是由氢原子进入柠檬酸循环而后被氧化生成水。ATP称为三磷酸腺苷, ATP由腺苷和三个磷酸基所组成, 它的大量化学能就储存在高能磷酸键中。它的一条或者两条高能磷酸键断裂形成二磷酸腺苷 (ADP) 或者单磷酸腺苷 (AMP) , 以快速提供细胞活动所需的能量, 当被给予足够的能量时尤其是一葡萄糖的形式提供能量时, ATP能很快的从ADP和AMP复原。

癌症患者尤其是治疗过程中的癌症患者, 食欲有所下降, 导致了能量摄入的减少。在一项针对慢性疲乏综合症患者的研究中发现[11], 如果增加2~5`腺苷合成酶和RNA酶, 将会导致细胞内ATP的匮乏, 被认为是严重疲乏、认知障碍及其它症候的重要原因。由于蛋白质类物质合成减少及某些代谢产物的蓄积, 使肌肉细胞内的ATP代谢发生改变, 这可能就是癌因性疲乏出现的原因之一。

摘要：癌症患者对疲乏有多种描述, 其发病机制尚无确切定论。本文分析探讨目前几种癌因性疲乏的病因机制假说。

关键词：癌症,疲乏,病因

参考文献

[1] Holley S.Cancer related fatigue:Suffering a different fatigue[J].Cancer Practice, 2000, 8 (2) :87～95.

[2] Piper BF, Lindsey AM, Dodd MJ.Fatigue mechanisms in cancer patients:developing nursing theory[J].Oncology Nursing Forum, 1987, 14 (6) :17～23.

[3] Juliel.Ryan, Jennifer k.Carrdl, Elizabeth P.Ryan, et al.Mechanisms of Cancer Related Fatigue[J].Clin Oncol, 2007, 12:22～34.

[4] Chaudhuri A, Behan PO.Fatigue and basal ganglia[J].J Neurol SCI, 2000, 179:34～42.

[5] Okada T, Tanaka M, Kuratsune H et al.Mechanisms underlying fatigue[J].A voxel-based morphometric study of chronic fatigue syndrome.BMC Neurol, 2004, 4:14.

[6] Andrews PLR, Morrow GR, Hickok JT et al.Mechanisms and models of fatigue associated with cancer and its treatment:Evidence of pre-clinical and clinical studies.In:Armes J, Krishnasamy M, Higginson I, Fatigue in Cancer[J].Oxford University Press, 2004:51～87.

[7] Schweitzer A, Wright S.The anti-strychinine action of acetylcholine, prostigmine and related substances, and of central vagus stimulation[J].J Physiol, 1997, 90:310～329.

[8] Hansen MK, T ishi P, Chen Z, Krueguer, J M.Vagotomy blocks the induction of interleukin beta mRNA in the brain of rats in response to systemic IL-1 beta[J].J Neurosci, 1998, 18:2247～2253.

[9] Cleare AJ.The neuroendocrinology of chronic fatigue syndrome[J].End-ocr Rev, 2003, 24:236～252.

[10] Brwer JE, Ganz PA, Aziz N et al.Fatigue and pro-inflammatory cytokine activity in breast cancer survivors[J].Psychosom Med, 2002, 30:92～100.

[11] Forsyth LM, Preuss HG, MacDowell AL et al.Theraputic effects of oral NADH on the symptoms of patients with chronic fatigue syndrome[J].Ann Allergy Asthma Immune, 1999, 82:185～191.